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臨床定位和療效評(píng)價(jià)均是新藥研發(fā)的關(guān)鍵點(diǎn)，兩者緊密相連，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)及方法應(yīng)與臨床定位相適應(yīng)。中藥新藥研發(fā)中往往存在臨床定位不清、臨床定位與中醫(yī)藥理論或臨床實(shí)際應(yīng)用情況不符等問題，這些問題也導(dǎo)致療效評(píng)價(jià)沒有針對(duì)性或與藥物的作用特點(diǎn)不符。同時(shí)，由于中醫(yī)藥的臨床研究起步較晚，業(yè)內(nèi)對(duì)現(xiàn)有的中醫(yī)藥療效評(píng)價(jià)體系多有詬病，認(rèn)為采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的療效評(píng)價(jià)體系有時(shí)不能充分體現(xiàn)中醫(yī)藥的治療特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，對(duì)構(gòu)建符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的療效評(píng)價(jià)體系和標(biāo)準(zhǔn)的呼聲較高。

為體現(xiàn)中醫(yī)藥特色，遵循中醫(yī)藥研究規(guī)律，進(jìn)一步提高中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)水平和質(zhì)量，推動(dòng)中藥的研發(fā)，2015年11月3日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《中藥新藥臨床研究一般原則》（以下簡稱《一般原則》），對(duì)中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施和評(píng)價(jià)提供了一般性指導(dǎo)并在一定程度上起到了促進(jìn)作用，但隨著藥品審評(píng)審批改革的持續(xù)推進(jìn)及新的中藥注冊(cè)分類的實(shí)施，《一般原則》2015年版在實(shí)踐中逐漸暴露出一些問題和不足。多年來，黨和國家領(lǐng)導(dǎo)人對(duì)中醫(yī)藥的發(fā)展也非常重視，2019年10月中共中央國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》（簡稱“促創(chuàng)意見”）中提出“建立健全符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的中藥安全、療效評(píng)價(jià)方法和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)”。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心為回應(yīng)業(yè)界關(guān)切、適應(yīng)審評(píng)審批改革的要求，積極響應(yīng)“促創(chuàng)意見”，擬對(duì)《中藥新藥臨床研究一般原則》進(jìn)行修訂。

在修訂之前首先開展了問卷調(diào)查，對(duì)《一般原則》存在的問題及修訂意見進(jìn)行了廣泛調(diào)研。調(diào)查問卷分為新藥研發(fā)計(jì)劃、Ⅰ期臨床試驗(yàn)、Ⅱ期～Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施、質(zhì)量控制、新技術(shù)的應(yīng)用、特殊人群以及其他共7個(gè)模塊，每個(gè)模塊又包含了若干個(gè)問題，專家對(duì)每個(gè)問題均給予了詳細(xì)認(rèn)真的回復(fù)。其中第3個(gè)模塊是較為核心的內(nèi)容，尤其是關(guān)于中藥臨床定位及療效評(píng)價(jià)部分，專家提出了非常有建設(shè)性的意見。本文對(duì)第3個(gè)模塊中涉及中藥臨床定位及療效評(píng)價(jià)體系和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)研結(jié)果進(jìn)行總結(jié)分析，并淺談對(duì)中藥臨床定位和療效評(píng)價(jià)體系的思考。

1、對(duì)如何確定適合中藥特點(diǎn)的臨床定位的調(diào)研情況

關(guān)于如何確定適合中藥特點(diǎn)的臨床定位，專家主要提出了以下意見和認(rèn)識(shí)。

1.1重視人用經(jīng)驗(yàn)

中藥臨床定位應(yīng)重視既往人用經(jīng)驗(yàn)的挖掘，科學(xué)客觀評(píng)價(jià)前期人用經(jīng)驗(yàn)的特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)。實(shí)踐中常遇到某些處方發(fā)明人認(rèn)為處方效果很好，但說不清楚具體作用于疾病的哪方面，導(dǎo)致后期的療效評(píng)價(jià)缺乏針對(duì)性。另外，中藥的臨床定位應(yīng)考慮同病異治、異病同治的特點(diǎn)。

1.2重視中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)病種及未被滿足的臨床需求

選擇具有中藥特點(diǎn)的臨床定位應(yīng)著眼于未被滿足的臨床需求，注意選擇中醫(yī)的優(yōu)勢(shì)病種，考慮解決現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段不能解決的臨床問題或聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)解決復(fù)雜的臨床問題。例如對(duì)于功能性胃腸病，西醫(yī)治療手段和方法有限而中醫(yī)具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)；對(duì)于抗生素耐藥引起的慢性反復(fù)性尿路感染中醫(yī)治療也有一定優(yōu)勢(shì)；重癥胰腺炎的治療中，中西醫(yī)結(jié)合療法已成為提高患者生存、促進(jìn)功能恢復(fù)的重要手段。應(yīng)重視中醫(yī)對(duì)癥狀改善和綜合治療的作用，如中藥用于更年期綜合征改善癥狀具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。中藥臨床定位的選擇也應(yīng)注意所選疾病的臨床治療價(jià)值，不要過度治療。例如乳腺增生癥是臨床上最常見的良性乳腺疾病，但對(duì)于無臨床癥狀或者癥狀不影響工作生活者，只需要做好解釋工作、生活方式干預(yù)，不需要藥物或者手術(shù)干預(yù)，因此針對(duì)乳腺增生的中成藥在目標(biāo)人群的定位時(shí)要充分考慮治療的臨床價(jià)值。

1.3重視中藥適合介入的病程階段

中藥臨床定位應(yīng)注意中藥適合介入的病程階段。大部分中藥的作用機(jī)制都基于對(duì)人體機(jī)能的整體調(diào)理，從而改善疾病狀態(tài)，特別是在慢病領(lǐng)域，在疾病的早、中、晚期中醫(yī)藥有不同的作用特點(diǎn)，如早期延緩疾病進(jìn)展、中期控制或改善癥狀、晚期輔助治療等。但是，某一種特定的中藥，其針對(duì)環(huán)節(jié)可能是疾病的某一階段或解決疾病過程中的某個(gè)問題。因此，應(yīng)根據(jù)藥物作用特點(diǎn)考慮定位于疾病的何種階段或解決哪些問題。

2、對(duì)構(gòu)建具有中醫(yī)特點(diǎn)的療效評(píng)價(jià)體系及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)研情況

在構(gòu)建具有中醫(yī)特點(diǎn)的療效評(píng)價(jià)體系及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的問題上，專家在提出意見和建議的基礎(chǔ)上，尚存在一些爭議。

有些專家認(rèn)為中醫(yī)和西醫(yī)是2個(gè)不同的醫(yī)學(xué)體系，西醫(yī)的評(píng)價(jià)方法并不能完全體現(xiàn)中醫(yī)藥的特色和優(yōu)勢(shì)，并不完全符合中醫(yī)對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)規(guī)律，目前的評(píng)價(jià)體系尚不完善，仍需構(gòu)建反映中藥特色的研究方法及評(píng)價(jià)體系。在一些沒有客觀指標(biāo)評(píng)價(jià)或者客觀指標(biāo)評(píng)價(jià)中醫(yī)療效敏感度低的疾病上，應(yīng)重視中醫(yī)特色的評(píng)價(jià)體系的價(jià)值。但制定中醫(yī)特色的評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)開展探索性研究，提供基本的效度和信度的數(shù)據(jù)，應(yīng)能夠獲得公認(rèn)。如果是量表，則需要按照量表研制的方法規(guī)范地研制，對(duì)于中醫(yī)證候評(píng)價(jià)量表還應(yīng)注意區(qū)分證候?qū)傩灾笜?biāo)與證候療效指標(biāo)。另外，建立中醫(yī)特點(diǎn)的療效評(píng)價(jià)體系并不排斥參考化藥已有的成熟評(píng)價(jià)體系，可考慮引入患者報(bào)告結(jié)局（patient-reported outcome，PRO）等方法。

有些專家認(rèn)為應(yīng)該根據(jù)不同的情況分類看待：對(duì)結(jié)局明確的疾病，如死亡、致殘等有中西醫(yī)都公認(rèn)的結(jié)局指標(biāo)的疾病沒必要再建立中醫(yī)療效評(píng)價(jià)體系；對(duì)某些療效指標(biāo)有爭議的疾病，也就是說西醫(yī)對(duì)這些疾病的療效指標(biāo)也存在較大爭議者，應(yīng)該加快建立中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)體系。

也有一部分專家認(rèn)為所謂“特色療效評(píng)價(jià)指標(biāo)”是不存在的，療效無中醫(yī)和西醫(yī)之分。既然中藥也是藥物，那么治療相同疾病的藥物，其療效評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)就應(yīng)當(dāng)是相同的。按照公認(rèn)的療效指標(biāo)去評(píng)價(jià)中藥，可以與西醫(yī)、與國外接軌，讓更多的人認(rèn)可中藥。因此，不建議建立中醫(yī)自成一體的“體現(xiàn)中醫(yī)特色”的療效評(píng)價(jià)體系和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，支持采用國際公認(rèn)的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)。

綜合上述觀點(diǎn)，實(shí)際上專家的不同意見可能針對(duì)的是不同的疾病或臨床定位。對(duì)于同一種疾病、同一種臨床定位，無論是中醫(yī)還是西醫(yī)，其評(píng)價(jià)指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是相同的。但對(duì)于中醫(yī)特有的治療如證候藥物，或特有的疾病如中醫(yī)的病，或中醫(yī)特有的臨床定位如對(duì)疾病的綜合治療、患者的綜合受益等，或其他一些評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)尚不明確但中醫(yī)有治療優(yōu)勢(shì)的疾病，應(yīng)加快建立符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的療效評(píng)價(jià)體系及標(biāo)準(zhǔn)，但建立的評(píng)價(jià)體系及方法應(yīng)科學(xué)、可行、公認(rèn)。

3、對(duì)選擇具有中藥特點(diǎn)的臨床定位及構(gòu)建具有中藥特點(diǎn)的療效評(píng)價(jià)體系和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的思考

3.1選擇有中藥特點(diǎn)的臨床定位

確定藥物的臨床定位需考慮多種因素，如藥物的處方特點(diǎn)、既往人用經(jīng)驗(yàn)、適應(yīng)證疾病發(fā)生發(fā)展演變規(guī)律、適應(yīng)證疾病現(xiàn)階段醫(yī)學(xué)所能達(dá)到的治療水平，中醫(yī)藥目前在適應(yīng)證疾病治療中的作用及潛在的臨床價(jià)值，進(jìn)而明確中醫(yī)藥用于該疾病是治療用藥還是預(yù)防用藥，是影響疾病進(jìn)程還是改善癥狀，是聯(lián)合現(xiàn)有治療方法還是單獨(dú)使用等。因此，對(duì)于有人用經(jīng)驗(yàn)的處方首先應(yīng)系統(tǒng)梳理人用經(jīng)驗(yàn)，不僅要梳理既往用于何種疾病或證候，還要梳理藥物對(duì)于疾病或證候的具體作用。其次，應(yīng)對(duì)適應(yīng)證目前的治療情況進(jìn)行深入研究，該適應(yīng)證目前的主要治療手段有哪些，療效如何，還有哪些未被滿足的臨床需求，中醫(yī)藥對(duì)于這些需求能起到什么作用等。

以治療慢性胃炎藥物為例，傳統(tǒng)中醫(yī)沒有胃炎的概念，將其歸于“胃脘痛”范疇，采用傳統(tǒng)中醫(yī)辨證論治。但在當(dāng)前的診療環(huán)境下，我們對(duì)慢性胃炎的病因有了更深入的了解，認(rèn)為幽門螺桿菌（H．Pylori，Hp）感染是慢性胃炎最主要的病因，對(duì)于Hp陽性的慢性胃炎均應(yīng)行Hp根治治療。中藥如用于慢性胃炎，應(yīng)考慮是否入選Hp陽性的患者，如用于這部分人群，是聯(lián)合抗Hp治療還是用于Hp耐藥的患者，如聯(lián)合抗Hp治療，中藥所解決的問題是什么，這都是新藥研發(fā)立題之前需要深入考慮的問題。只有基于對(duì)人用經(jīng)驗(yàn)的系統(tǒng)梳理和疾病診療現(xiàn)狀的深入研究，才能根據(jù)擬解決的臨床問題確定藥物的具體定位，是預(yù)防用藥還是治療用藥，是聯(lián)合現(xiàn)有治療還是單獨(dú)使用等，進(jìn)而明確適用的疾病階段和人群。

3.2構(gòu)建有中藥特色的療效評(píng)價(jià)體系和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

無論中醫(yī)還是西醫(yī)都是根據(jù)臨床定位的不同而選擇相應(yīng)的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)和體系，在同一臨床定位下，評(píng)價(jià)指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)是相同的。療效評(píng)價(jià)體系應(yīng)當(dāng)是一個(gè)跨學(xué)科的“公平秤”，即橫跨在各種醫(yī)學(xué)體系之上的一個(gè)跨學(xué)科的、統(tǒng)一的度量衡系統(tǒng)，這個(gè)系統(tǒng)對(duì)任何醫(yī)學(xué)體系都應(yīng)該是同等的、公平的，用此“公平秤”可以稱量出不同治療方法的優(yōu)劣和特點(diǎn)。例如對(duì)于抗腫瘤藥物，生存期是迄今為止評(píng)價(jià)抗腫瘤藥物最可靠的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，如果定位于延長患者的生存期，無論中藥、西藥通常都將總生存期作為首選療效終點(diǎn)。

但這并不意味著構(gòu)建具有中醫(yī)特點(diǎn)的療效評(píng)價(jià)體系及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是沒有必要或沒有意義的。中醫(yī)藥對(duì)于很多現(xiàn)代醫(yī)學(xué)難以解決的臨床問題有其獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)，尋找符合中藥作用特點(diǎn)的、能夠給患者帶來明顯臨床價(jià)值和受益的臨床定位，并針對(duì)這類研究項(xiàng)目和臨床定位尋找、研究、建立和制定科學(xué)的、具有共識(shí)的臨床療效評(píng)價(jià)工具和評(píng)價(jià)方法，將成為中藥新藥臨床試驗(yàn)發(fā)展的主要方向。構(gòu)建有中醫(yī)特點(diǎn)的療效評(píng)價(jià)體系和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也并非要自立門戶，另建一套系統(tǒng)，很多公認(rèn)的方法我們都可以借鑒。如對(duì)于癥狀改善的評(píng)價(jià)可借鑒PRO量表等相關(guān)方法。可喜的是，國際上已有一些關(guān)于評(píng)價(jià)指標(biāo)、療效結(jié)局的指導(dǎo)原則，如美國FDA頒布的將PRO作為藥物說明書聲明的臨床指導(dǎo)原則等。這些可為構(gòu)建符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的療效評(píng)價(jià)體系和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)提供方法學(xué)指導(dǎo)。

同時(shí)，也要重視反映臨床價(jià)值的共性指標(biāo)和反映中藥特色的個(gè)性指標(biāo)相結(jié)合。如對(duì)于證候療效的評(píng)價(jià)，應(yīng)探索建立科學(xué)公認(rèn)的證候療效評(píng)價(jià)工具和標(biāo)準(zhǔn)。證候療效評(píng)價(jià)工具的建立應(yīng)注意區(qū)分證候?qū)傩灾笜?biāo)與證候療效指標(biāo)，不能將證候?qū)傩灾笜?biāo)的變化與療效相混淆，如風(fēng)寒入里，表證演變?yōu)槔镒C，此時(shí)風(fēng)寒證的指標(biāo)消失，并不是治療有效。同時(shí)，對(duì)于證候的變化應(yīng)注意區(qū)分是疾病的演變還是療效。

4、小結(jié)

臨床定位和療效評(píng)價(jià)是藥物研發(fā)的2個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，臨床定位決定了從哪個(gè)角度證明藥物的價(jià)值，俗話說“尺有所短，寸有所長”，中西醫(yī)各有其治療優(yōu)勢(shì)，應(yīng)注意選擇中醫(yī)治療有優(yōu)勢(shì)的疾病或定位。評(píng)價(jià)體系和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)決定了采用什么樣的方法和標(biāo)準(zhǔn)證明藥物價(jià)值。對(duì)于與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相同的臨床定位仍建議采用國際公認(rèn)的評(píng)價(jià)體系和標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)價(jià)，這源于我們對(duì)中醫(yī)藥的自信，我們相信中醫(yī)藥的療效是客觀存在的，因此敢于用同一把尺子去衡量。對(duì)于具有中醫(yī)特色的臨床定位，如針對(duì)中醫(yī)證候、中醫(yī)的病的藥物或其他中醫(yī)特有的臨床定位，應(yīng)考慮建立適合中藥特點(diǎn)的評(píng)價(jià)體系和標(biāo)準(zhǔn)，鼓勵(lì)業(yè)界對(duì)此開展探索和研究。