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企業(yè)應(yīng)著眼于關(guān)注“CIP清潔性設(shè)計(jì)的價(jià)值”——提升無(wú)菌工藝部件的清潔效能。本文將為各位首席財(cái)務(wù)官和既要做出資本支出決定，同時(shí)關(guān)心企業(yè)設(shè)施利用率、運(yùn)營(yíng)成本和碳排放的人，提供一個(gè)全新的視角。

 

有一個(gè)不爭(zhēng)的事實(shí)：即使是在一些新型生物制品的生產(chǎn)設(shè)備中，管道和容器（閥門和其他部件）的清潔過(guò)程仍然保留了許多手動(dòng)或半自動(dòng)的清潔過(guò)程——可能是因?yàn)檫@些過(guò)程還未被設(shè)計(jì)成易于進(jìn)行CIP清洗的工作流程。由于在這些手動(dòng)或半自動(dòng)清洗的過(guò)程中，不同程度上還是過(guò)多依賴于人的操作，既不可靠，又額外延長(zhǎng)了數(shù)小時(shí)甚至數(shù)天的有效生產(chǎn)工期，無(wú)形中對(duì)產(chǎn)能、生產(chǎn)效率乃至利潤(rùn)率造成了負(fù)面影響。

 

以韓國(guó)的一家大型生物制品公司為例。這家CDMO公司目前已經(jīng)安裝了96?000?gal（1?gal=3.785?l）的生物反應(yīng)器，并計(jì)劃在未來(lái)兩年內(nèi)再安裝68?000?gal的生物反應(yīng)器。該公司在更換產(chǎn)品時(shí)，會(huì)對(duì)上一生產(chǎn)批次中使用過(guò)的所有密封件和隔膜進(jìn)行更換，并手動(dòng)清潔所有閥門和其他部件，每次的更換時(shí)間大約為一周。換言之，如果需要經(jīng)常更換產(chǎn)品，則會(huì)損失20%以上的有效產(chǎn)能。雖然在調(diào)試期間，其他設(shè)備已設(shè)法驗(yàn)證了CIP清洗工藝（通常是匆忙完成的，并沒(méi)有有效地對(duì)其改進(jìn)，依然存有眾多會(huì)導(dǎo)致 “可清潔性”問(wèn)題的設(shè)計(jì)缺陷），但如果系統(tǒng)、容器（罐、反應(yīng)器、發(fā)酵罐）、閥門和其他部件的設(shè)計(jì)不符合“CIP友好”的要求，就只能額外補(bǔ)充2～3個(gè)滿足TACT要素的條件，才能完成清潔驗(yàn)證。

 

 TACT即：

 

Time（時(shí)間）；

Action（作用），包括工藝管線中CIP流體的湍流，沿容器壁向下流動(dòng)等參數(shù)；

Chemistry（化學(xué)或濃度）；

Temperature（溫度）。

 

清潔設(shè)計(jì)亟待規(guī)劃

 

如果沒(méi)有對(duì)CIP可清潔性進(jìn)行事先設(shè)計(jì)，僅憑TACT方法不足以產(chǎn)生真正強(qiáng)大的清潔過(guò)程。眾所周知，補(bǔ)充改進(jìn)參數(shù)與重新驗(yàn)證的過(guò)程費(fèi)時(shí)耗力，即便完成了此過(guò)程的清潔驗(yàn)證，避開(kāi)極為漫長(zhǎng)的清洗周期（單次運(yùn)行數(shù)天）不談，大量使用高溫和腐蝕性化學(xué)添加劑也會(huì)對(duì)整個(gè)系統(tǒng)的密封件和閥隔膜造成嚴(yán)重破壞。雖然過(guò)程中水、能耗以及化學(xué)品的額外成本巨幅增加，但與失去的產(chǎn)能相比，這一成本便顯得微不足道。密封件和隔膜的損壞不僅會(huì)導(dǎo)致潛在的污染或交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)（如圖1所示），還會(huì)增加預(yù)防性維護(hù)成本。

 

 

圖1 左：堰式雙膜片中破裂的PTFE/EPDM隔膜層層間液體累積；右：與CIP添加劑發(fā)生相容性問(wèn)題的柱塞式隔膜

 

清潔設(shè)計(jì)的6大挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)方法

 

從相關(guān)領(lǐng)域權(quán)威人士基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)方法而寫的多篇文章中可以得知：可靠的流程可以顯著降低風(fēng)險(xiǎn)，提高產(chǎn)品質(zhì)量，減少驗(yàn)證壓力并簡(jiǎn)化驗(yàn)證過(guò)程。

 

以下6大痛點(diǎn)，是目前阻礙行業(yè)實(shí)現(xiàn)快速、可靠的CIP工藝過(guò)程的關(guān)鍵問(wèn)題。　　

 

清潔死角

 

ASME BPE（2019）標(biāo)準(zhǔn)要求L/d<2，實(shí)現(xiàn)這一要求的前提條件為，在垂直管路上使用堰式閥（如圖2所示）。閥座和水平主管路之間有一段盲端，長(zhǎng)度為L(zhǎng)（堰式閥不建議使用“T”型）；如果使用的是柱塞式閥門，就可以使隔膜與容器內(nèi)壁齊平，并與管道內(nèi)壁齊平，使L=0。因此使用了柱塞式閥門后（即實(shí)現(xiàn)L/d=0）可確保垂直方向上的支路更易于清洗，避免流量較低的區(qū)域形成生物膜等。

 

 

與O型圈、堰型閥隔膜、爆破片等相關(guān)的漸近區(qū)　

 

CIP清洗時(shí)產(chǎn)生的湍流無(wú)法到達(dá)與O型圈、堰型閥隔膜、爆破片等相關(guān)漸近區(qū)，并且它們從不排水。由于毛細(xì)管的作用，會(huì)導(dǎo)致它們之間、它們與金屬間的夾層充滿液體，直到系統(tǒng)加熱時(shí)液體才會(huì)被蒸發(fā)——留下典型的殘留物“環(huán)”（如圖3所示），在手動(dòng)清潔或維護(hù)過(guò)程中會(huì)發(fā)現(xiàn)它們的存在。

 

 

部件排水不良

 

由于設(shè)計(jì)原因，許多閥門不易排水。這些閥門往往被建議安裝在一定的角度上，以“改善”排水能力。如果不更換排水設(shè)計(jì)更好的閥門，運(yùn)營(yíng)者應(yīng)遵循這個(gè)建議。傳統(tǒng)的組合閥或塊閥（通常為堰式閥）有著更為復(fù)雜的排水情況，應(yīng)避免使用。而柱塞式閥門則與之不同，它們有著更為簡(jiǎn)潔的排水管路，可輕松實(shí)現(xiàn)排水。

 

線路排水不良

 

線路排水不良時(shí)，可對(duì)管路施加適當(dāng)?shù)膬A斜角度。ASME BPE（2019）標(biāo)準(zhǔn)中有可用于重力排水的工藝管線。

 

過(guò)大的總管道體積　　

 

使用3D和P&ID設(shè)計(jì)軟件可對(duì)具有多種不同端口選項(xiàng)的閥門進(jìn)行無(wú)死區(qū)設(shè)計(jì)，通過(guò)對(duì)特定功能區(qū)進(jìn)行封閉焊接，可使其成為優(yōu)秀的排水方案。經(jīng)設(shè)計(jì)的閥門，其水平管道滯留體積可減少30%～40%。

 

罐底閥的最大設(shè)計(jì)流量小于最大CIP流量　　

 

如果遇到罐底閥的最大設(shè)計(jì)流量小于最大CIP流量的情況，通常有3種選擇：一是選擇具有更高Cv的閥門；二是在CIP過(guò)程中對(duì)容器加壓；三是在CIP過(guò)程中對(duì)閥門出口施加真空。其中，第三種方式特別適用于已使用真空進(jìn)行過(guò)完整性測(cè)試的容器或加速SIP過(guò)程（真空/蒸汽脈沖在加熱階段吹掃空氣和SIP冷凝液，冷卻階段冷卻/干燥）。

 

另特附Shirokizawa矩陣供參考［1］（如圖4所示），縱軸表示清洗過(guò)程的能力或可靠性（數(shù)字越小代表的能力越強(qiáng)），橫軸表示毒性或風(fēng)險(xiǎn)水平。

 

 

小結(jié)　　

 

制藥行業(yè)，尤其是生物制藥行業(yè)，正以驚人的速度發(fā)展。行業(yè)的關(guān)注點(diǎn)往往是在生產(chǎn)過(guò)程（如灌注）上，而一些NNVA（必要的非增值）過(guò)程（如清洗或消毒），在過(guò)去的三四十年里似乎并沒(méi)有取得進(jìn)步。但是，優(yōu)化這些NNVA流程卻可以顯著提高企業(yè)的利潤(rùn)和產(chǎn)能——特別是對(duì)于那些勇于接受變革的公司而言。  

 

【參考文獻(xiàn)】

 

［1］ Andrew Walsh, Osamu Shirokizawa.The Shirokizawa Matrix: Determining The Level Of Effort, Formality, & Documentation In Cleaning Validation. Bioprocess Online, 2019.

 

作者簡(jiǎn)介

 

本文作者系Rattiinox公司BD總監(jiān)；本文由Richard Hall Hall林紅波翻譯。