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分析方法轉(zhuǎn)移就是記錄一個實驗室（接收方）能夠使用由另一個實驗室（轉(zhuǎn)移方）所開發(fā)檢驗方法的過程，確保接收實驗室熟悉檢驗程序并有能力進行檢驗。其實質(zhì)是通過分析方法轉(zhuǎn)移方案，確認接收實驗室有能力形成方法并獲得與轉(zhuǎn)移實驗室相同的準確度和精密度。然而在分析方法轉(zhuǎn)移過程中會遇到各種問題，在此分享幾個案例。

一、HPLC儀器問題

在工廠QC實驗室進行分析方法轉(zhuǎn)移時，使用的第一臺液相色譜儀，序列運行過程中發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)適用性溶液的色譜圖基線呈波浪狀，且雜質(zhì)1及雜質(zhì)2幾乎無分離度（明顯色譜柱柱效降低導致）（詳見圖1）；導致色譜圖基線呈現(xiàn)波浪狀的原因可能有：檢測器問題（流通池污染，這種情況需要停泵檢查基線是否呈波浪狀，若無，則排除檢測器問題；若還是呈波浪狀，則需要沖洗檢測器）；管路里存在氣泡（可通過排氣將氣泡清除）；管路有鹽析出（需要用熱水沖洗）。無論采取哪種措施，都需要耗費大量時間，因此更換儀器及色譜柱（該色譜柱經(jīng)轉(zhuǎn)移方確認系統(tǒng)適用性符合要求）重新試驗，發(fā)現(xiàn)在該儀器系統(tǒng)下，雜質(zhì)3及雜質(zhì)4完全重疊（詳見圖2），懷疑比例閥問題。再次更換儀器，對管路進行簡單沖洗（四個管路同時用10%甲醇沖洗15分鐘），進行系統(tǒng)適用性試驗，檢測結果符合要求，故進行儀器精密度試驗，運行6針發(fā)現(xiàn)每一針樣品系統(tǒng)壓力波動均無規(guī)律（詳見圖3），儀器精密度RSD%為9.0，因此不在進行試驗。主要原因是各個管路里存在不同的緩沖鹽及有機溶劑混合物，短時間無法完全置換，而使用的流動相中緩沖鹽高達0.3M，導致有鹽析出，系統(tǒng)壓力波動大，進而影響儀器精密度。對每個管路用熱水進行沖洗，然后用10%異丙醇清洗，再用純化水清洗，然后平衡好儀器系統(tǒng)后，進行系統(tǒng)適用性及儀器精密度，序列正常運行。

在上述案例中，主要是儀器設備（儀器本身及色譜柱）原因?qū)е罗D(zhuǎn)移不順利。因此，在試驗前首先確認儀器經(jīng)過IQ、PQ確認且在效期內(nèi)，儀器系統(tǒng)經(jīng)過充分清洗，系統(tǒng)壓力穩(wěn)定，色譜柱（盡可能的備用一根色譜柱）能夠滿足樣品檢測需要（通過系統(tǒng)適用性溶液判斷）。

圖1 第一臺儀器系統(tǒng)適用性色譜圖（標紅-雜質(zhì)1、2）

圖2 第二臺儀器系統(tǒng)適用性色譜圖（標紅-雜質(zhì)3、4）

圖3 第三臺儀器系統(tǒng)壓力線

二、轉(zhuǎn)移用緩沖鹽不同導致色譜峰分離度差異大、出峰順序改變

在接收方實驗室使用的緩沖鹽是二水合磷酸二氫鈉，配制的流動相走出的系統(tǒng)適用性溶液的色譜圖與轉(zhuǎn)移方（使用無水磷酸二氫鈉）走出的統(tǒng)適用性溶液的色譜圖差異明顯，主要在于雜質(zhì)峰之間的分離度及出峰順序（詳見圖4、圖5）。

從這個案例中可以看出，引起差異的主要原因是使用的緩沖鹽類型不同，兩者晶型不同導致配制的流動相走出的系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中各雜質(zhì)分離度及出峰順序改變。因此，在方法開發(fā)中盡可能的考察不同品牌、含水及不含水緩沖鹽之間的差異，并在轉(zhuǎn)移過程中指定試劑的品牌及類型。

圖4 系統(tǒng)適用性溶液色譜圖（使用二水合磷酸二氫鈉）

圖5 系統(tǒng)適用性溶液色譜圖（使用無水磷酸二氫鈉）

三、樣品制備過程中引入異常色譜峰

供試品溶液的制備是樣品檢測的關鍵，在轉(zhuǎn)移過程中會遇到樣品污染問題。轉(zhuǎn)移用的樣品為注射液，主成分含量低且容易污染（在轉(zhuǎn)移方實驗室已證明一次性塑料滴管會引入異常色譜峰；直接倒入進樣小瓶也可能引起污染—接觸瓶外壁導致；玻璃滴管及玻璃注射器可用；進樣小瓶及瓶蓋必須新開封）。然而，在接收方實驗室使用玻璃滴管取樣檢測時，發(fā)現(xiàn)異常色譜峰（詳見圖6），故進行偏差調(diào)查。分別原樣復測、原玻璃滴管取樣檢測，發(fā)現(xiàn)仍存在異常色譜峰；用一次性注射器取樣檢測，發(fā)現(xiàn)其他異常峰（詳見圖7）；用清洗干凈的玻璃注射器取樣檢測，未發(fā)現(xiàn)異常色譜峰（詳見圖8），結果正常。

此案例告訴我們，對于有效成分含量極低的藥物，有必要考察取樣方式對檢測結果的影響，取樣器具需要清洗干凈，操作過程也需要認真仔細。

圖6 標紅為引入異常峰（玻璃滴管污染導致）

圖7 標紅為引入異常峰（一次性注射器污染導致）

圖8 正常色譜圖（玻璃注射器）

通過上述案例可知，在方法開發(fā)過程中需要考察不同品牌、含水及不含水緩沖鹽之間的差異及其他耐用性試驗，考察供試品溶液的制備方式，在分析方法轉(zhuǎn)移前，還應進行風險評估，確定可能影響的因素，并對風險進行評級，確定消除風險的方法。以HPLC為例：

方法轉(zhuǎn)移中難免遇到許多問題，需要明確檢驗方法、關鍵風險因素，進行可行性研究（預實驗）及現(xiàn)場培訓，雙方及時溝通，解決問題，順利完成方法轉(zhuǎn)移。