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醫(yī)療器械行業(yè)與藥品行業(yè)都是致力于人類健康的，兩個(gè)行業(yè)一直以來就存在相互融合與重疊的地方?？茖W(xué)技術(shù)的進(jìn)步也不斷促使兩個(gè)行業(yè)的結(jié)合，特別是軟件以及嵌入技術(shù)的應(yīng)用模糊了兩個(gè)行業(yè)的界限。新技術(shù)的發(fā)展在增加產(chǎn)品復(fù)雜性的同時(shí)，也帶來了法規(guī)監(jiān)管的復(fù)雜性。

 

歐盟委員會(huì)及監(jiān)管機(jī)構(gòu)，如EMA，通過制定藥物與器械組合產(chǎn)品的指南文件來協(xié)調(diào)法規(guī)要求，以推動(dòng)新的組合產(chǎn)品的上市。新的醫(yī)療器械法規(guī)MDR【1】和體外診斷醫(yī)療器械法規(guī)IVDR【2】對(duì)不同情況的組合產(chǎn)品的法規(guī)要求也進(jìn)行了規(guī)定。

 

本文將討論不同藥物與器械組合產(chǎn)品在歐盟法規(guī)框架下的合規(guī)路徑。

 

# 備注#

 

歐盟法規(guī)中沒有藥物與器械組合產(chǎn)品的明確定義，本白皮書中的藥械組合產(chǎn)品指的是醫(yī)療器械組合了藥物（包括生物制品）的治療/診斷產(chǎn)品。

 

本文主要內(nèi)容源自BSI醫(yī)療器械白皮書《藥品行業(yè)與器械行業(yè)的融合》中關(guān)于法規(guī)監(jiān)管方面的內(nèi)容，但沒有包含白皮書中關(guān)于藥物與器械組合產(chǎn)品的詳細(xì)舉例介紹以及相關(guān)技術(shù)發(fā)展情況的介紹內(nèi)容。

 

考慮到中國(guó)最近發(fā)布了新的藥械組合產(chǎn)品的注冊(cè)要求，本文在最后以附論的形式對(duì)歐盟與中國(guó)此類產(chǎn)品的評(píng)審注冊(cè)進(jìn)行簡(jiǎn)要的比較。

 

本文概覽

 

1.歐盟藥物與器械組合產(chǎn)品的4種不同情況及相對(duì)應(yīng)的合規(guī)路徑概述

 

2.藥械組合產(chǎn)品（藥物起主要作用）的法規(guī)總結(jié)

 

3.械藥組合產(chǎn)品（器械起主要作用）的法規(guī)總結(jié)

 

4.藥物輸注類器械的法規(guī)總結(jié)

 

5.上市后考量

 

6.結(jié)論

 

7.附論——歐盟與中國(guó)對(duì)藥械組合產(chǎn)品評(píng)審上的比較

 

1、Introduction

 

歐盟藥械組合產(chǎn)品的4種不同情況及相對(duì)應(yīng)的合規(guī)路徑概述

 

在歐盟，藥物與器械組合產(chǎn)品有可能作為藥品，也有可能作為器械進(jìn)行監(jiān)管，具體取決于產(chǎn)品主要的作用原理。如下是歐盟藥物與器械組合產(chǎn)品4種不同情況下合規(guī)路徑的對(duì)應(yīng)表：

 

 

MDR Article 1(8)規(guī)定了對(duì)一體式含藥器械的法規(guī)要求:

 

當(dāng)藥物起輔助作用時(shí)，產(chǎn)品作為醫(yī)療器械進(jìn)行監(jiān)管。當(dāng)藥物作用被認(rèn)為是輔助作用時(shí)，公告機(jī)構(gòu)需要在頒發(fā)此類產(chǎn)品的CE證書前獲得藥品主管機(jī)構(gòu)的科學(xué)意見。

 

當(dāng)藥物起主要作用時(shí)，組合產(chǎn)品按藥品法規(guī)進(jìn)行監(jiān)管。這種情況下，MDR的通用安全與性能的要求(GSPR)需要適用器械部分。

 

MDR Article 1(9)規(guī)定了對(duì)給藥器械的法規(guī)要求：

 

a)如果給藥器械與藥品組合為一體上市，這種組合下的器械部分是專用于其組合的藥品的使用，且不能被重復(fù)使用。這種組合產(chǎn)品按照藥品法規(guī)進(jìn)行監(jiān)管，這種情況下，MDR的通用安全與性能的要求(GSPR)需要盡可能的適用器械部分；

 

b)其它情況下，給藥器械按照醫(yī)療器械法規(guī)進(jìn)行監(jiān)管。當(dāng)醫(yī)療器械沒有和藥品進(jìn)行物理上的組合，那么器械需要符合醫(yī)療器械的法規(guī)要求，加貼CE標(biāo)識(shí)，藥品必須按照藥品指令獲得使用上市許可。

 

根據(jù)MDR Article 117規(guī)定了藥品指令【3】的修訂要求，當(dāng)一體式藥械組合產(chǎn)品（藥物其主要作用）制造商向歐盟藥品評(píng)審機(jī)構(gòu)遞交產(chǎn)品注冊(cè)資料時(shí)，需要包含器械部分滿足MDR GSPR的評(píng)審結(jié)論。

 

為了實(shí)施相應(yīng)的要求，歐盟藥品管理局EMA在其網(wǎng)站發(fā)布了關(guān)于醫(yī)療器械專題網(wǎng)頁(yè)：

https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/medical-devices

 

其中包含了如下值得關(guān)注的EMA發(fā)布的文件：

 

（1）關(guān)于EMA配合實(shí)施MDR與IVDR實(shí)施的Q&A文件

 

https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/questions-answers-implementation-medical-devices-vitro-diagnostic-medical-devices-regulations-eu/745-eu-2017/746_en.pdf

 

（2）與器械一起使用情況下的藥品質(zhì)量文件指南

 

https://www.ema.europa.eu/en/quality-documentation-medicinal-products-when-used-medical-device

 

（3）咨詢程序-含輔助藥物成份的醫(yī)療器械

 

https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/medical-devices/consultation-procedure-ancillary-medicinal-substances-medical-devices

 

2、Summary

 

藥械組合產(chǎn)品（藥物起主要作用）的法規(guī)總結(jié)

 

藥械組合產(chǎn)品（藥物起主要作用）的典型例子包括：預(yù)充注射器，加壓定量吸入器(pMDI), 自助注射器，無針胰島素注射器等。

 

注：英文白皮書中對(duì)藥械組合產(chǎn)品有較詳細(xì)的舉例和說明，詳見英文白皮書

 

如上文所講，一次性且一體專用的藥械組合產(chǎn)品（DDCs）是按照藥品指令進(jìn)行監(jiān)管的。MDR Article 117提出對(duì)藥品指令(2001/83/EC)附錄I 3.2章節(jié)第12點(diǎn)的修訂：

 

根據(jù)MDR Article 1（8）或MDR Article 1（9）第二小段，歸屬藥品指令監(jiān)管的藥械組合產(chǎn)品，其上市許可申請(qǐng)文檔，應(yīng)包括根據(jù)MDR附錄I GSPR的要求對(duì)器械部分進(jìn)行符合性評(píng)估的評(píng)估結(jié)果，可行時(shí)，評(píng)估結(jié)果應(yīng)包含在使制造商可以在器械上加貼CE標(biāo)識(shí)的制造商EU符合性聲明或公告機(jī)構(gòu)頒發(fā)的相關(guān)證書中。

 

歐盟藥品管理局（EMA）與各成員國(guó)主管機(jī)構(gòu)要求制造商遞交的上市許可申請(qǐng)資料中包括器械的CE證書或符合性聲明（I類不需要公告機(jī)構(gòu)介入時(shí)），特定情況下（沒有公告機(jī)構(gòu)頒發(fā)的CE證書，當(dāng)假設(shè)器械部分可以單獨(dú)使用，又屬于需要公告機(jī)構(gòu)介入的情況），需要有公告機(jī)構(gòu)對(duì)器械的符合性評(píng)估意見。MDR下，公告機(jī)構(gòu)可以提供一份報(bào)告給制造商，詳細(xì)的包含關(guān)于器械符合性的評(píng)估意見。獲得MDR授權(quán)的公告機(jī)構(gòu)清單在歐盟的NANDO數(shù)據(jù)庫(kù)中可以查詢。

 

3、Summary

 

械藥組合產(chǎn)品（器械起主要作用）的法規(guī)總結(jié)

 

械藥組合產(chǎn)品（器械起主要作用）的典型例子包括：藥物洗脫支架，含抗菌劑的敷料等

 

注：英文白皮書中對(duì)藥械組合產(chǎn)品有較詳細(xì)的舉例和說明，詳見英文白皮書

 

MDR 附錄 VIII規(guī)則 14

 

所有含有某種物質(zhì)的器械，當(dāng)這種物質(zhì)根據(jù)第 2001/83/EC 號(hào)指令第 1 條第 2 點(diǎn)的規(guī)定，在單獨(dú)使用時(shí)，可被視為一種藥品時(shí)（也包括該指令第 1 條第 10 點(diǎn)所定義的源自人體血液或血漿的藥品），且該物質(zhì)在該器械起輔助性作用，此類器械均歸類為 III 類。

 

因此在歐盟，械/藥組合產(chǎn)品（器械起主要作用）是作為醫(yī)療器械進(jìn)行監(jiān)管的，上市前需要符合MDR的要求，根據(jù)MDR 附錄IX Article 5.2（b）的要求，對(duì)輔助藥物按照藥品指令進(jìn)行模擬評(píng)審，不管輔助藥物是否易作用于人體。因此除了滿足MDR的要求，還需要有描述藥物信息、在器械中如何被組合/放入、在器械中進(jìn)行怎樣的測(cè)試，以及臨床與非臨床安全信息的藥品技術(shù)文檔。為了符合藥物指令，文檔應(yīng)符合通用技術(shù)文檔的格式。同時(shí)還需要提供給公告機(jī)構(gòu)一份描述器械中增加這種藥物的風(fēng)險(xiǎn)/受益的分析報(bào)告。只有當(dāng)輔助性藥物的風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)價(jià)結(jié)果是正面結(jié)論（受益大于風(fēng)險(xiǎn)）時(shí)才能獲得MDR證書。MDR中的藥品咨詢過程需要按照2001/83/EC藥物指令的藥物評(píng)審過程進(jìn)行，咨詢過程的期限要求為210天。

 

輔助性藥物的任何變化，比如：生產(chǎn)、測(cè)試、與器械的結(jié)合方式的變化，以及任何會(huì)影響械藥組合產(chǎn)品穩(wěn)定性或適應(yīng)癥上的變化，都需要向最初咨詢的藥品主管機(jī)構(gòu)進(jìn)行補(bǔ)充咨詢。這些變化都要按照變更程序進(jìn)行，對(duì)變更的補(bǔ)充咨詢的期限是60天。

 

藥物咨詢程序需要的藥品技術(shù)文檔提交要求參見：

 

EMA技術(shù)文檔要求：

https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/ema-recommendation-procedural-aspects-dossier-requirements-consultation-ema-notified-body-ancillary_en.pdf

 

人用藥品申請(qǐng)者通知：

https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/files/eudralex/vol-2/b/update_200805/ctd_05-2008_en.pdf

 

MEDDEV 2.1/3 rev 3：

http://www.meddev.info/_documents/2_1_3_rev_3-12_2009_en.pdf

 

4、Summary

 

藥物輸注類器械的法規(guī)總結(jié)

 

藥品輸注類器械（非一體/非專用）需要按照MDR進(jìn)行合規(guī)評(píng)估；當(dāng)屬于有源器械（有使用儲(chǔ)存的能量）時(shí)，其分類適用Annex VIII rule 12。此類器械的預(yù)期用途需要結(jié)合藥品才能實(shí)現(xiàn)，由于器械與藥物是分開的，在器械的認(rèn)證過程中，預(yù)期用途的考量是非常重要的，以確保其IFU和宣傳材料中所提到的所有適用的藥品都是有使用許可的。器械不能用于未經(jīng)批準(zhǔn)的藥物的使用。

 

GSPR 10.3規(guī)定：如果器械的預(yù)期用途是給藥，這些器械應(yīng)按照相關(guān)藥品的管理規(guī)定以及符合藥品適應(yīng)證和器械預(yù)期用途的性能保持要求，以與相關(guān)藥品相兼容的方式進(jìn)行設(shè)計(jì)和制造。

 

當(dāng)器械制造商改變藥物輸注方式時(shí)，需要注意其預(yù)期輸注藥物的監(jiān)管狀態(tài)。如果器械影響藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性能，許可使用傳統(tǒng)輸注方式的藥品不是必然的許可使用新的輸注器械。進(jìn)一步信息見GSPR 10.3。

 

5、Post-Market

 

上市后考量

 

藥物與器械組合產(chǎn)品的制造商都需要面臨來自EMA關(guān)于主動(dòng)的上市后監(jiān)督的要求。當(dāng)遞交上市許可申請(qǐng)時(shí)，需要認(rèn)真考慮如何符合上市后安全報(bào)告方面的要求，因?yàn)閮H僅依賴被動(dòng)的投訴和不良事件報(bào)告的上市后監(jiān)督方式是不能被接受的，制造商需要準(zhǔn)備上市后監(jiān)督計(jì)劃。MDR附錄XIV也強(qiáng)化了上市后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的法規(guī)要求。醫(yī)療器械法規(guī)中的上市后監(jiān)督要求同樣適用于按照藥品指令進(jìn)行監(jiān)管的藥械組合產(chǎn)品。

 

根據(jù)MDR，上市后監(jiān)督計(jì)劃必須包含主動(dòng)收集，記錄和調(diào)查來自醫(yī)護(hù)專業(yè)人員，病人以及使用者的與器械相關(guān)的投訴以及不良事件信息的要求，以確認(rèn)器械全生命周期的安全與有效性，保證已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)以及基于事實(shí)證據(jù)的新識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)的持續(xù)可接受性。這就需要有體系來保證及早發(fā)現(xiàn)器械可能的故障、并發(fā)癥以及使用數(shù)年甚至數(shù)十年后才可能發(fā)生的這兩方面的情況，并保證適宜的風(fēng)險(xiǎn)降低措施的實(shí)施。這意味著產(chǎn)品開發(fā)人員需要從多角度來考慮產(chǎn)品全生命周期的風(fēng)險(xiǎn)，比如：材料、人因工程等。

 

對(duì)介于器械與藥物的產(chǎn)品而言，上市后監(jiān)督同樣重要。所有報(bào)告的分析都需要各部門的通力合作來確保合適的專家參與以及合適的數(shù)據(jù)輸入。2018年Kastanos K提出一個(gè)關(guān)于使用含紫杉醇用于治療股腘動(dòng)脈閉塞性疾病的器械的潛在長(zhǎng)期安全關(guān)注【4】。此關(guān)注就是通過Meta分析提出的，分析提示含紫杉醇的球囊和支架相比不含藥的此類產(chǎn)品存在潛在安全方面的關(guān)切，此關(guān)切的提出需要跨部門團(tuán)隊(duì)來理解這些數(shù)據(jù)對(duì)器械的影響，這些效應(yīng)是否與藥物成份、使用的支架、特定的病患群體有關(guān)，抑或與這些器械使用的臨床實(shí)踐過程有關(guān)，這些都需要藥物與器械專家從產(chǎn)品的開發(fā)到制造，一直到上市后數(shù)據(jù)的分析通過互動(dòng)交流的方式才能確認(rèn)。

 

備注：Meta分析：對(duì)具備特定條件的、同課題的諸多研究結(jié)果進(jìn)行綜合的一類統(tǒng)計(jì)方法

 

6、Conclusion

結(jié)論

 

隨著科技的發(fā)展，藥品與器械的交叉融合越加突出。對(duì)于制造商以及立法者而言，法規(guī)監(jiān)管變得更具挑戰(zhàn)性，最新的法規(guī)有助于管理這種交叉狀況，也可能有助于應(yīng)對(duì)state-of-the-art的變化。新技術(shù)給行業(yè)及其監(jiān)管方也帶來新的監(jiān)管領(lǐng)域和挑戰(zhàn)。監(jiān)管方與行業(yè)正在一起努力找到一條既能避免阻礙創(chuàng)新，又能保證公眾安全的監(jiān)管道路。隨著法規(guī)的協(xié)調(diào)，新技術(shù)的進(jìn)步以及藥物與器械交叉領(lǐng)域的繁榮發(fā)展，可以預(yù)見病人健康保證水平可以因此獲得提高。

 

7、Comparison

 

歐盟與中國(guó)對(duì)藥械組合產(chǎn)品評(píng)審上的比較

 

中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局于2021.7.23發(fā)布了新的《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告》（2021年第52號(hào)）【5】，對(duì)藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個(gè)單一實(shí)體生產(chǎn)的醫(yī)療產(chǎn)品的注冊(cè)事宜進(jìn)行了規(guī)定。如下是歐盟與中國(guó)在相關(guān)事宜上的簡(jiǎn)單比較：

 

1. 通告中規(guī)定了藥械組合產(chǎn)品管理屬性判定準(zhǔn)則：藥物起主要作用歸屬藥品法規(guī)管理，器械起主要作用歸屬器械法規(guī)管理；這與歐盟的判定準(zhǔn)則相一致。

 

2. 通告中規(guī)定了當(dāng)管理屬性難以判定時(shí)的界定程序：對(duì)于藥械組合產(chǎn)品不能確定管理屬性的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在申報(bào)注冊(cè)前向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理中心申請(qǐng)藥械組合產(chǎn)品屬性界定。相比較而言，歐盟的界定過程比較復(fù)雜，根據(jù)歐盟醫(yī)療器械法規(guī)MDR前言部分第8點(diǎn)：在遇到法規(guī)適用問題時(shí)，成員國(guó)主管機(jī)構(gòu)有責(zé)任逐例確定具體產(chǎn)品的法規(guī)適用性，當(dāng)成員國(guó)找不出明確依據(jù)/給不出確定結(jié)論時(shí)，歐盟委員會(huì)應(yīng)進(jìn)行裁定，裁定時(shí)應(yīng)適當(dāng)向歐盟其它監(jiān)管機(jī)構(gòu)，如應(yīng)歐盟藥品管理局、歐盟化學(xué)品管理局和歐洲食品安全局，進(jìn)行咨詢。

 

歐盟臨界產(chǎn)品界定機(jī)構(gòu)列表：

https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/md_topics-interest/docs/md_mdeg-borderline-classification_en.pdf

 

盡管歐盟的法規(guī)適用界定比較復(fù)雜，不過難以界定的情況很少，另外，歐盟有發(fā)布臨界產(chǎn)品手冊(cè)，對(duì)其收到的臨界產(chǎn)品的法規(guī)適用進(jìn)行逐例說明。其中已經(jīng)列出了23個(gè)與藥品法規(guī)相界定的案例。

 

臨界產(chǎn)品判定手冊(cè)：

https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/md_topics-interest/docs/md_borderline_manual_05_2019_en.pdf

 

3. 通告中規(guī)定了藥品審評(píng)中心與醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心建立協(xié)調(diào)機(jī)制的要求，需要根據(jù)實(shí)際情況確定是否需要聯(lián)合評(píng)審，而歐盟則明確規(guī)定了公告機(jī)構(gòu)提供評(píng)估意見（對(duì)藥物起主要作用的藥械組合產(chǎn)品），以及公告機(jī)構(gòu)咨詢藥品主管機(jī)構(gòu)的要求（對(duì)器械起主要作用的械藥組合產(chǎn)品）。