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FDA批準(zhǔn)RLD 新藥上市，各國(guó)藥典無(wú)收載，無(wú)進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。沒(méi)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參考，怎么辦。

 

思路：（1）根據(jù)原料藥合成工藝，參考EMEA審評(píng)報(bào)告和FDA Rew等，確定各檢測(cè)指標(biāo)；（2）參考ICH Q3系列、RLD數(shù)據(jù)等建立限度；（3）分析方法開(kāi)發(fā)。

 

建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)

 

一、EMEA審評(píng)報(bào)告

 

Itappears as a white, amorphous, hygroscopic powder. It is very soluble in waterand over the pH range 1-7. It is also very soluble in methanol and sparinglysoluble in ethanol. Two pKa values have been found and calculated to be 2.0 and7.3. Its logPoct/wat calculated by software is 1.31.

 

原料藥物理性質(zhì)：白色粉末，易潮解。易溶于水，易溶于甲醇和乙醇。

 

The active substance specification includesappropriate tests and limits for: appearance (visual inspection), appearance ofsolution (Ph. Eur.), pH (Ph. Eur.), identity (IR, HPLC), enantiomer (HPLC),assay (HPLC), related substances (HPLC), genotoxic impurities (HPLC/MS, HPLC),sulfate anion (ion chromatography), residual solvents (GC), water content (Ph.Eur.), sulphated ash (Ph. Eur.), bacterial endotoxins (Ph. Eur.) andmicrobiological quality (Ph. Eur.)

 

原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：性狀、溶液的澄清度與顏色、pH、鑒別（IR、HPLC）、對(duì)映體、含量、有關(guān)物質(zhì)、遺傳毒性雜質(zhì)（GTI-1，GTI-2）、硫酸根陰離子、殘留溶劑、水分、硫酸灰分、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度。

 

二、FDA Rew

 

Rew提供了COA，見(jiàn)下圖（部分截圖），F(xiàn)DA版的檢測(cè)指標(biāo)與EMEA一致。其中FDA Rew提供了其它信息：pH值和溶液的澄清度與顏色項(xiàng)下試品溶液濃度；有關(guān)物質(zhì)有2個(gè)代號(hào)的雜質(zhì)（代號(hào)可檢索結(jié)構(gòu)）；2個(gè)遺傳毒性雜質(zhì)，一個(gè)有代號(hào)，另一個(gè)是提供了英文名稱（可檢索）。

 

 

三、合成工藝

 

化試包括甲醇、乙醇、硫酸等。甲醇/乙醇與硫酸可產(chǎn)生硫酸二甲酯/硫酸二乙酯（遺傳毒性雜質(zhì)）?；趯?duì)API的理解增加氟檢查；參考法規(guī)增加重金屬。

 

四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)小結(jié)

 

性狀、溶解度、熔點(diǎn)、鑒別、pH、溶液的澄清度與顏色、氟檢查、有關(guān)物質(zhì)、對(duì)映體異構(gòu)體、遺傳毒性雜質(zhì)（GTI-1，GTI-2）、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸根離子、殘留溶劑、水分、熾灼殘?jiān)?、重金屬、?xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度、含量。

 

五、各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)的制訂

 

1、性狀：白色粉末，易潮解。參考EMEA報(bào)告

 

2、溶解度：易溶于水，易溶于甲醇和乙醇。參考EMEA報(bào)告

 

3、熔點(diǎn)：根據(jù)數(shù)據(jù)制訂。

 

4、鑒別：IR、HPLC。參考EMEA報(bào)告

 

5、pH：4-7。根據(jù)數(shù)據(jù)制定，在文獻(xiàn)1-7的范圍內(nèi)。

 

6、溶液的澄清度與顏色：澄清無(wú)色。原料藥供注射用，RLD復(fù)溶為澄清無(wú)色。

 

7、氟檢查：20%。根據(jù)分子式計(jì)算，API為陽(yáng)離子-硫酸根為1:1(也存在1:2），用于判斷鹽型。

 

8、有關(guān)物質(zhì)：未知雜質(zhì)小于0.08%(ICH Q3A)，已知雜質(zhì)、總雜的限度使用RLD穩(wěn)定性數(shù)據(jù)外推（JMP軟件或阿倫尼烏斯公式）。

 

9、對(duì)映體異構(gòu)體：小于0.5%。參考CDE《關(guān)于手性藥物藥學(xué)研究的幾點(diǎn)看法》。

 

10、非對(duì)映異構(gòu)體：小于0.5%。同9。

 

11、遺傳毒性雜質(zhì)(GTI-1):30ppm。EMEA報(bào)告為37ug/d，GTI-1在血液中半衰期小于2min，風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì)。

 

12、遺傳毒性雜質(zhì)(GTI-2)：3.7ppm。TD50為4.2，為CPDB數(shù)據(jù)，按M7公式計(jì)算。

 

13、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯：1.3ppm。按1.5ug/d計(jì)算。

 

14、殘留溶劑：參考ICH Q3C。

 

15、硫酸根離子：不得過(guò)15%。參考RLD數(shù)據(jù)，工藝采用硫酸轉(zhuǎn)鹽，存在結(jié)合硫酸和游離硫酸。

 

16、水分：0.5%。根據(jù)數(shù)據(jù)制訂，其中API對(duì)水分不穩(wěn)定。

 

17、熾灼殘?jiān)盒∮?.0%。殘?jiān)鼮殁c離子，離子交換步驟引入氫氧化鈉，根據(jù)數(shù)據(jù)制定。

 

18、重金屬：小于10ppm。ICP-MS結(jié)果表明無(wú)重金屬，重金屬以鉛計(jì)，本品每日攝入量<0.5g，治療時(shí)間>30天，根據(jù)EMA指南制定。

 

19、細(xì)菌內(nèi)毒素：0.26EU/mg。內(nèi)毒素=K/M。K=5；M中體重按60kg計(jì)，注射不足1小時(shí)按1小時(shí)計(jì)(相當(dāng)取最大值)，單次最大劑量參考用法用量。

 

20、微生物限度：略。供注射劑用。

 

21、含量：按無(wú)水物無(wú)溶劑計(jì)算，不得少98.0%。為了獲得準(zhǔn)確含量，按干品計(jì)。

 

建立理化分析方法

 

1、性狀、溶解度、熔點(diǎn)、鑒別、氟檢查、水分、熾灼殘?jiān)?、重金屬、?xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度：按藥典通則方法。

 

2、pH值

 

a.溶劑為水

 

EMA指南:溶劑首選水。本品易溶于水，溶劑選擇水，與COA信息一致。

 

b. 濃度為10mg/ml

 

EMA指南關(guān)于pH值的供試品濃度：一般的供試品溶液濃度為20~50g/L，但也可能較低濃度（比如10g/l）或較高濃度（100g/l或更高濃度的其他特殊情況）的供試品溶液。本品為前藥，在水中的濃度超過(guò)20mg/ml可析出活性成分，考慮析出的影響，選擇10mg/ml，該濃度與COA信息一致。

 

3、溶液的澄清度與顏色

 

 a.溶劑為0.1%HCI水溶液

 

EMA指南：溶劑首選水。本品在水中降解產(chǎn)生 活性成分，活性成分微溶于水但溶于鹽酸，0.1%鹽酸的濃度可滿足活性成分的溶解要求。溶劑選擇0.1%HCI水溶液，與COA信息一致。

 

 b.濃度為40mg/ml

 

EMA指南：供試品溶液通常在10mg/ml-50mg/ml之間。為了橋接原料藥與成品（注射劑），由RLD說(shuō)明書(shū)可知，每支約含API 400mg(過(guò)量灌裝6%）,稀釋體積按5的整數(shù)倍選擇10ml，供試品濃度為40mg/ml，在EMA指南的范圍內(nèi)。

 

4、小結(jié)

 

關(guān)于“pH值“和“溶液的澄清度與顏色”的供試品濃度，通常選擇最大的濃度。