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摘  要

 

最近幾年CED發(fā)補(bǔ)最多的一條“有關(guān)物質(zhì)：請(qǐng)參照國(guó)內(nèi)外藥典及工藝合成路線，對(duì)本品的有機(jī)雜質(zhì)譜進(jìn)一步分析和研究，并根據(jù)方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果，選擇合適的有機(jī)雜質(zhì)定量方式”制劑有機(jī)雜質(zhì)譜（有關(guān)物質(zhì)）該如何分析與控制是一個(gè)值得討論的話題。

 

1名詞解釋

 

有機(jī)雜質(zhì)：包括工藝中引入的有機(jī)雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的。

 

有關(guān)物質(zhì)：化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性成分類似或具有淵源關(guān)系的有機(jī)有機(jī)雜質(zhì)。

 

特定雜質(zhì)：在新原料藥規(guī)范（標(biāo)準(zhǔn)）中規(guī)定要檢測(cè)并有特定的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的有機(jī)雜質(zhì)。它可以是已鑒定或未鑒定的有機(jī)雜質(zhì)。—ICHQ3A

 

特定雜質(zhì)：新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的有機(jī)雜質(zhì)檢查項(xiàng)目應(yīng)包括經(jīng)研究和穩(wěn)定性考察檢出的，并在批量生產(chǎn)中出現(xiàn)的有機(jī)雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，并包括相應(yīng)的限度。結(jié)構(gòu)已知或未知的這類有機(jī)雜質(zhì)屬于特定有機(jī)雜質(zhì)。—2015版《中國(guó)藥典》通則9102

 

非特定雜質(zhì)：在新原料藥規(guī)范（標(biāo)準(zhǔn)）中，其限度在總認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)中控制而不單獨(dú)控制的有機(jī)雜質(zhì)。

 

降解產(chǎn)物：由于放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，和(或)光照、溫度、 pH 或水的作用，和(或)賦形劑和(或)直接接觸容器密封系統(tǒng)互相反應(yīng)而導(dǎo)致的藥物分子發(fā)生化學(xué)變化而產(chǎn)生的新的分子(亦稱分解產(chǎn)物)。

 

關(guān)于特定雜質(zhì)與非特定雜質(zhì)舉例：以FLUPHENAZINE DIHYDROCHLORIDE為例，藥典中收載了A-F六個(gè)有機(jī)雜質(zhì)，impuritiesA、B、C、D為特定有機(jī)雜質(zhì)，unspecifiedimpurities為非特定有機(jī)雜質(zhì)，包含E、F。由此可知，該有關(guān)物質(zhì)方法檢測(cè)方法研究了A-F六個(gè)有機(jī)雜質(zhì)，制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，E、F作為非特定有機(jī)雜質(zhì)（即未知有機(jī)雜質(zhì)的控制方式）進(jìn)行控制。

 

 

2有機(jī)雜質(zhì)的產(chǎn)生及控制

 

1 原料引入的有機(jī)雜質(zhì)

 

原料采購(gòu)過(guò)程需索要工藝路線，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及全檢COA，檢索各國(guó)藥典的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，需研究有機(jī)雜質(zhì)列表如下。

 

表1原料需研究有機(jī)雜質(zhì)列表

 

 

備注：*為各國(guó)藥典收載或工藝推斷出的有機(jī)雜質(zhì)。

 

基于各國(guó)藥典及合成工藝路線所推斷的有機(jī)雜質(zhì)，進(jìn)行原料有關(guān)物質(zhì)方法開發(fā)，結(jié)合原料的實(shí)際檢測(cè)情況及制劑的相關(guān)要求，制定原料藥有關(guān)物質(zhì)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

 

2 輔料引入有機(jī)雜質(zhì)

 

輔料引入可分為三類

 

1類：輔料本身有吸收

 

如某些香精等，是可以被扣除的，不被認(rèn)為是有機(jī)雜質(zhì)峰。相關(guān)依據(jù)見下圖：

 

 

在制劑分析方法開發(fā)過(guò)程中如何避免輔料峰的干擾，可從以下幾個(gè)方面考慮：

 

（1）避開輔料存在的吸收波長(zhǎng)，使輔料無(wú)吸收或有較低吸收，以消除或降低輔料峰的干擾。

 

（2）根據(jù)輔料與主成分溶解性的差異，優(yōu)化稀釋劑使輔料不出峰。

 

（3）在不影響已知有機(jī)雜質(zhì)分離的情況下，按未知有機(jī)雜質(zhì)控制，此處理方法并非完全正確，僅供參考。

 

2類：輔料引入的有機(jī)雜質(zhì)

 

該類有機(jī)雜質(zhì)建議與輔料供應(yīng)商聯(lián)系，弄清該有機(jī)雜質(zhì)產(chǎn)生的原因，若為生產(chǎn)過(guò)程引入的不明有機(jī)雜質(zhì)，需更換輔料；若該有機(jī)雜質(zhì)輔料廠家已做研究且有相關(guān)資料證明其使用范圍內(nèi)的安全性，無(wú)需更換輔料，將輔料廠家相關(guān)研究資料做為申報(bào)資料的附件即可。

 

3類：原輔料相容性引入的有機(jī)雜質(zhì)

 

通常仿制藥與原研處方是一致的，輔料本身與原料產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)的概率較?。ㄆ鸫a工藝過(guò)程反應(yīng)的概率較?。?，但輔料加工過(guò)程的殘留物質(zhì)可能會(huì)與主成分相互作用產(chǎn)生有機(jī)雜質(zhì)。舉例如下，參照“原輔料相容性實(shí)驗(yàn)：還有很多你不知道的秘密—藥事縱橫”

 

（1）如微晶纖維素含有蔗糖（還原糖）與伯胺和仲胺類藥物會(huì)發(fā)生美拉德反應(yīng)

 

 

（2）羥丙基纖維素含有過(guò)氧化物與含叔胺基團(tuán)的原料藥反應(yīng)

 

 

（3）某些API與硬脂酸鎂中的鎂離子產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)。

 

（4）具有醇基或羧基的藥物與某些輔料發(fā)生酯化反應(yīng)

 

（5） 羧甲基淀粉鈉生產(chǎn)過(guò)程中殘留羥乙酸鈉，會(huì)加速度羅西汀等的降解。

 

在進(jìn)行原輔料相容性實(shí)驗(yàn)中，若有機(jī)雜質(zhì)增長(zhǎng)程度明顯高于原研的影響因素測(cè)定結(jié)果，說(shuō)明輔料不合格，建議更換輔料。

 

3 制劑工藝過(guò)程中引入的有機(jī)雜質(zhì)

 

制劑工藝過(guò)程如片劑的濕法制粒、注射劑的酸堿調(diào)節(jié)等，使原料與輔料短時(shí)間處于某種特殊環(huán)境中，可能導(dǎo)致有機(jī)雜質(zhì)的產(chǎn)生，該類有機(jī)雜質(zhì)通?？赏ㄟ^(guò)以下兩種方式進(jìn)行研究。

 

（1）配合制劑日常檢測(cè)，即可發(fā)現(xiàn)。

 

（2）通過(guò)適度的破壞實(shí)驗(yàn)，破壞強(qiáng)度大于工藝過(guò)程所接觸的環(huán)境，但不可過(guò)度，具體的破壞實(shí)驗(yàn)應(yīng)根據(jù)不同的劑型，不同的工藝而定，參照下表進(jìn)行。

 

表2 破壞實(shí)驗(yàn)列表

 

 

備注：“√”表示建議進(jìn)行。

 

根據(jù)日常的樣品檢測(cè)結(jié)合適度的破壞實(shí)驗(yàn)，即可大致推斷出可能產(chǎn)生的有機(jī)雜質(zhì)，作為重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象。

 

4 制劑穩(wěn)定性放置過(guò)程中產(chǎn)生的有機(jī)雜質(zhì)

 

通過(guò)影響因素、加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性等實(shí)驗(yàn)確定降解有機(jī)雜質(zhì)，如下表所示

 

 

備注*表示降解出的有機(jī)雜質(zhì)

 

3制劑有關(guān)物質(zhì)研究及對(duì)方法的要求

 

參照2015版《中國(guó)藥典》通則9102 藥物有機(jī)雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則，除降解產(chǎn)物和毒性有機(jī)雜質(zhì)外，在原料中已控制的有機(jī)雜質(zhì)，在制劑中一般不再控制。截圖如下：

 

 

通過(guò)上述內(nèi)容，個(gè)人認(rèn)為制劑有關(guān)物質(zhì)應(yīng)基于降解有機(jī)雜質(zhì)和原料藥的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)開展分析方法研究。關(guān)于原料引入的工藝有機(jī)雜質(zhì)（明確的毒性有機(jī)雜質(zhì)除外），制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以不定入，但是分析方法是否需具備工藝有機(jī)雜質(zhì)的檢出能力呢？

 

不同的人可能有不同的看法，我的個(gè)人看法：

 

（1）原料藥的內(nèi)控特定有機(jī)雜質(zhì)，分析方法必須具備檢測(cè)能力，理由為不同批原料，特定工藝有機(jī)雜質(zhì)的檢測(cè)量可能會(huì)存在差異，按未知有機(jī)雜質(zhì)控制，制劑可能存在放行的風(fēng)險(xiǎn)。

 

（2）對(duì)于原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中的非特定有機(jī)雜質(zhì)，通常原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中按未知有機(jī)雜質(zhì)控制，無(wú)需研究。

 

表3  制劑需研究有機(jī)雜質(zhì)列表

 

 

備注：*表示產(chǎn)生的有機(jī)雜質(zhì)。#原料藥內(nèi)控特定有機(jī)雜質(zhì)指標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定要檢測(cè)并有特定的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的有機(jī)雜質(zhì)；原料藥內(nèi)控非特定有機(jī)雜質(zhì)指標(biāo)準(zhǔn)中其限度在總認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)中控制而不單獨(dú)控制的有機(jī)雜質(zhì)（即通過(guò)工藝路線推斷及各國(guó)藥典收載，但未按特定有機(jī)雜質(zhì)收載至質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一類有機(jī)雜質(zhì)）。

 

4關(guān)于限度法控制有機(jī)雜質(zhì)的一些思考

 

1用范圍

 

適用于可不報(bào)告數(shù)據(jù)的有機(jī)雜質(zhì)控制，如殘留溶劑、基因毒性有機(jī)雜質(zhì)等，通常在原料的起始物料、中間體有機(jī)雜質(zhì)控制中常用，個(gè)人認(rèn)為外購(gòu)原料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)也可以適當(dāng)采用。

 

2 分離度該如何做？

 

建議主峰與臨近峰分離度不得低于1.5，有機(jī)雜質(zhì)間的分離度不得低于1.2。

若難度很大，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可適當(dāng)放寬要求1、是否為降解有機(jī)雜質(zhì)，若否，可適當(dāng)放寬。理由為該類有機(jī)雜質(zhì)不會(huì)增長(zhǎng)且在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中通常按未知有機(jī)雜質(zhì)控制，分離度差，可按一個(gè)未知有機(jī)雜質(zhì)的限度進(jìn)行控制，即不影響產(chǎn)品的放行，也可確保產(chǎn)品的安全。2、若為降解有機(jī)雜質(zhì)，則不建議放寬，因?yàn)榇嬖诜€(wěn)定性樣品檢測(cè)無(wú)法放行的風(fēng)險(xiǎn)。

 

1 檢測(cè)限該如何做

 

建議參照下述步驟進(jìn)行[3]

 

（1）配制一個(gè)在限度濃度的有機(jī)雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品溶液

 

（2）配制一個(gè)添加了在限度濃度的有機(jī)雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的樣品標(biāo)準(zhǔn)品溶液

 

（3）配制了一個(gè)添加了（限度100%-RSD%*濃度）的有機(jī)雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的樣品標(biāo)準(zhǔn)品溶液

 

*舉例，若該類有機(jī)雜質(zhì)的限度為0.05%，其RSD%通常為20%

如果1≤2且3＜2，則差異可被檢測(cè)出，該方法可以勝任有機(jī)雜質(zhì)檢測(cè)。

 

（4）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中系統(tǒng)適用性增加各有機(jī)雜質(zhì)靈敏度測(cè)試，參照如下程序進(jìn)針：

 

空白溶液一針、檢測(cè)限濃度(10%限度濃度)溶液一針、30%限度濃度溶液一針、限度濃度溶液一針，樣品溶液一針。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)，可報(bào)告**有機(jī)雜質(zhì)小于限度的10%或小于限度的30%等。

 

致  謝

 

該篇文獻(xiàn)感謝占小兵老師的指導(dǎo)，糾正了我一些錯(cuò)誤的認(rèn)識(shí)，也歡迎各位同仁批評(píng)指正，共同學(xué)習(xí)、提高。

 

參考文獻(xiàn)

 

[1] 化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求（試行）

[2] 化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂）

[3] PF39（6）1200

[4] 藥典委