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摘要 目的：系統(tǒng)了解美國孤兒藥批準情況，分析資格認定和審批趨勢。方法：以美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）數(shù)據(jù)庫Drugs@ FDA和孤兒藥資格認定和批準在線數(shù)據(jù)庫為主要數(shù)據(jù)來源，系統(tǒng)收集美國FDA自1983至2020年認定和批準的孤兒藥信息，從審批數(shù)量、審批時間、治療領域等方面進行統(tǒng)計分析。結(jié)果：1983-2020年FDA共認定孤兒藥資格5757個，批準孤兒藥適應癥943個。從孤兒藥認定身份到獲批上市平均所需的時間為5.14年。批準的孤兒藥適應癥中抗腫瘤和免疫機能調(diào)節(jié)相關適應癥最多，為408個，占比為43.27%。結(jié)論：自1983年《孤兒藥法案》實施以來，F(xiàn)DA授予的孤兒藥資格數(shù)量和批準的孤兒藥適應癥數(shù)量呈現(xiàn)明顯的增長趨勢。

孤兒藥，又名罕見病藥，是指用于治療、預防、診斷罕見病的藥品。世界各國對罕見病的認定標準存在一定的差異。美國將罕見病定義為每年患病人數(shù)少于20萬人的疾病 [1-2] ；日本界定罕見病為患病人數(shù)少于5萬（或發(fā)病人口比例為1/2500）的疾病 [3] ；歐盟則將其定義為患病率低于1/2000的疾病 [4] 。美國于1983 年頒布世界上首個《孤兒藥法案》（The Orphan Drug Act，ODA），極大地激勵了美國孤兒藥的研發(fā)和生產(chǎn) [5] 。本研究根據(jù)FDA孤兒藥認定和批準在線數(shù)據(jù)庫和Drugs@FDA數(shù)據(jù)庫，對美國自1983年至2020年認定和批準的孤兒藥進行統(tǒng)計分析，為醫(yī)藥企業(yè)、醫(yī)藥管理和新藥研發(fā)部門提供實證參考。

1 數(shù)據(jù)來源和方法

本研究以美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）數(shù)據(jù)庫Drugs@ FDA [6] 和FDA孤兒藥認定和批準在線數(shù)據(jù)庫 [7] 為主要數(shù)據(jù)來源，收集整理美國FDA在1983-2020年間通過孤兒藥資格認定和批準上市的孤兒藥。提取通用名/活性成分（GenericName）、商品名（Trade Name）、資格認定日期（Date Designated）、孤兒藥認定狀態(tài)（Orphan Designation Status）、批準上市日期（Marketing Approval Date）、獲批適應癥（Approved Labele dIndication）、市場獨占期結(jié)束日期（Exclusivity End Date）、研發(fā)企業(yè)（Sponsor）等信息。收集整理美國FDA的藥品審評和研究中心（Centerfor Drug Evaluation and Research，CDER）在1985至2020年間批準的新分子實體（New Molecular Entities, NME）信息，包括經(jīng)新藥申請（New Drug Application，NDA）批準的化學新藥與經(jīng)生物制品許可申請（Biologics License Application，BLA）批準的生物新藥 [8] 。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的解剖-治療-化學的藥物分類體系（The Anatomical Therapeutic Chemical Classification System，ATC分類體系）對藥物的治療領域進行分類；若一種藥物具有多個ATC分類編碼，則根據(jù)FDA批準的新藥適應癥確定最接近的ATC編碼；對于未列入ATC分類的藥物，將通過查閱DrugBank、Wikipedia百科或共識，參考FDA批準適應癥確定其ATC分類編碼。

使用Excel 2019對數(shù)據(jù)進行描述性統(tǒng)計，分析1983-2020年美國FDA通過孤兒藥資格認定及批準上市的孤兒藥的特點。

2 研究結(jié)果

2.1 FDA資格認定及批準上市的孤兒藥數(shù)量與趨勢

自1983年《孤兒藥法案》正式頒布實施以來，獲得FDA授予孤兒藥資格認定的項目數(shù)量和批準的孤兒藥適應癥數(shù)量逐年遞增（見圖1），截至2020年12月，F(xiàn)DA共授予5757個孤兒藥資格，平均每年約為151.5個。1983-2000年，這18年間孤兒藥認定數(shù)目相對穩(wěn)定，平均每年約為59.2個，但2001-2020年，這20年間認定數(shù)目逐年遞增，達到平均每年234.6個。在2017年孤兒藥資格認定的數(shù)量達到1983年以來的最高值486個，是1984年的約12.5倍。

1983年以前，美國上市的孤兒藥數(shù)量只有10個左右，1983-2020年，F(xiàn)DA共批準上市943個孤兒藥適應癥（涵蓋559種藥物，其中有180個藥物獲批≥2個孤兒藥適應癥），平均每年約為24.8個。每年批準孤兒藥適應癥數(shù)量整體也呈上升趨勢，在2018年達到最高值95個。

整體來看，1985-2020年FDA批準孤兒藥新藥數(shù)量占其批準新藥總數(shù)的比例呈增長趨勢（見圖2），1985年FDA共批準上市31個NME，其中，孤兒藥為3個，占9.7%，而2020年，F(xiàn)DA共批準上市53個NME，其中，孤兒藥為31個，占58.5%， 占比較1985年明顯增大。

2.2 FDA從孤兒藥資格認定到獲批上市所需的時間

1983-2020年，從孤兒藥資格認定到獲批上市平均所需的時間約為5.14年。1983-1990年間間隔時間最短，平均約為1.86年，但在之后的3個10年間，間隔時間增加至平均約4.25年到5.94年（見圖3）。61.5%的孤兒藥適應癥從資格認定到獲批上市所需時間間隔少于5年，86.5%的適應癥所需時間間隔少于10年（見圖4）。

2.3 獲批上市孤兒藥的適應癥情況

1983-2020年，F(xiàn)DA批準上市的943個孤兒藥適應癥覆蓋多個治療領域，分布情況具體見表1和圖5，其中抗腫瘤藥和免疫機能調(diào)節(jié)藥（ATC編碼首位L）相關適應癥有408個，占比最高，約為43.27%，且呈逐年遞增的趨勢，由1983-1990年平均占比16.07%，增長至2011-2020年平均占比52.01%（見圖6）。

3 討論

3.1 美國的孤兒藥資格與孤兒藥批準數(shù)量顯著增長

在過去的30多年中，F(xiàn)DA授予的孤兒藥資格和獲批總數(shù)大幅增加。近5年FDA批準上市的新分子實體中，孤兒藥占了很大的比例。這是多方面因素綜合促成的結(jié)果：（1）美國的激勵政策。1983年1月頒布了《孤兒藥法案》，并于1984、1985、1988、2017年進行過4次修訂。法案規(guī)定，通過孤兒藥資格認定后可以享受一系列激勵政策：臨床研究費用享受50%稅收抵免、免除NDA/BLA申請費、可獲得專項研發(fā)基金資助、特殊的批準通道、免除部分臨床數(shù)據(jù)的申報，以及藥物獲批后享有7年市場獨占期等 [1] 。1992年頒布、2003年修訂的《孤兒藥條例》（Orphan Drug Regulation）為《孤兒藥法案》進一步明確了實施規(guī)則。2002年的《罕見病法案》（Rare Diseases Act of 2002）為罕見病研究提供了研究基金支持和法律保障 [9] 。2017年6月，F(xiàn)DA發(fā)布“孤兒藥現(xiàn)代化計劃”（FDA's Orphan Drug Modernization Plan），提出在90天內(nèi)處理所有提交時間超過120天的孤兒藥資格申請，且此后所有新申請須在90天內(nèi)給予回復，計劃刺激了業(yè)界申請孤兒藥資格的熱情 [10] 。（2）技術因素。80%的罕見病都是遺傳性疾病，基因組學和基因測序技術的進步，遺傳學、生物科學技術等領域的發(fā)展，讓罕見病藥物的識別變得更加精準，制藥企業(yè)的研發(fā)能力顯著提高。在批準的孤兒藥中有越來越多的生物制劑、罕見癌癥治療藥物以及靶向治療藥物。（3）市場因素。高定價及市場獨占權等商業(yè)驅(qū)動因素給研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)帶來了高額利潤，也刺激了孤兒藥開發(fā)和生產(chǎn)積極性 [11] 。Hughes研究 [12] 表明，擁有孤兒藥上市許可證的公司投資回報率比其他公司高9.6%。Evaluate Pharma發(fā)布的《2019年孤兒藥報告》（Evaluate Pharma Orphan Drug Report 2019）顯示，在美國，孤兒藥產(chǎn)品能夠獲得利潤豐厚的定價溢價，孤兒藥治療成本是非孤兒藥的4.5倍 [13] 。美國的法案取得了積極的效果，但孤兒藥的高定價問題和妨礙市場競爭造成的壟斷問題也引起了廣泛討論和爭議。

3.2 從孤兒藥資格認定到獲批上市平均所需的時間呈增長趨勢

美國對于孤兒藥的注冊采取“先資格認定，再上市審批”的方式（簡稱兩步式），相比普通藥品，多一步資格認定的前置過程。獲得資格認定意味著該藥品對于治療某種罕見病的潛力得到了FDA的認可，可享受研發(fā)資助、稅收減免、市場壟斷等傾斜性政策。從孤兒藥資格認定到上市的時間間隔變長，受各種因素影響，其中可能與資格申請的時間以及臨床研究的時間有關。盡早獲得孤兒藥資格認定可以獲得更多的融資機會以及在申報審批時可享受美國《孤兒藥法案》中的一系列政策優(yōu)惠。例如，稅收優(yōu)惠是孤兒藥法案中重要的優(yōu)待政策之一，但只對獲得孤兒藥認定和批準這段時間內(nèi)的臨床試驗花費有效，所以在臨床研究越早階段獲得資格認定對企業(yè)越有利。企業(yè)可以在遞交NDA/BLA之前的任何時間提交孤兒藥資格認定（Orphan Drug Designation，ODD）申請。FDA對孤兒藥資格認定的評審重點，一是科學基礎，一是影響人口。在涉及ODD申請的科學基礎上，由于申請不需要臨床數(shù)據(jù)，所以可使用大量的支持性數(shù)據(jù)。對2009年獲批的160個孤兒藥資格認定研究表明，31.88%的申請僅引用了動物試驗數(shù)據(jù)，無臨床數(shù)據(jù) [14] 。另有數(shù)據(jù)顯示，新藥開發(fā)正在變得越來越困難和昂貴，臨床研究的時間顯著增長 [15-16] 。

4 結(jié)語

自1983年《孤兒藥法案》實施以來，F(xiàn)DA授權的孤兒藥資格認定數(shù)量和批準的孤兒藥適應癥數(shù)量逐年遞增。美國近年來孤兒藥快速發(fā)展是有多種原因的，其中很重要的一點就是法律和政策的激勵。在“健康中國”戰(zhàn)略的指導下，我國罕見病防治工作越來越受到重視。2016年2月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關于解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評審批的意見》，對包括罕見病治療藥品在內(nèi)的18種情形的藥品注冊申請實施優(yōu)先審評審批。2020年，新修訂的《藥品注冊管理辦法》中加快上市注冊程序也將具有明顯臨床價值的防治罕見病的創(chuàng)新藥和改良型新藥納入到優(yōu)先審評審批程序。2018年5月，國家5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，收錄121個病種。2019年2月，4部門聯(lián)合發(fā)布《關于罕見病藥品增值稅政策的通知》，對罕見病藥品實施稅收優(yōu)惠，對首批21個品種的罕見病藥品按照簡易辦法依照3%征收率計算繳納增值稅。罕見病藥物保障政策涉及從藥物研發(fā)到上市使用的各個環(huán)節(jié)，需要多部門全方位共同協(xié)作的政策保障 [17] 。因此提出如下建議：第一，圍繞罕見病的基礎研究、藥品研發(fā)、生產(chǎn)和醫(yī)療保障多方面進行頂層設計，借鑒其他國家和地區(qū)的激勵措施及相關政策，結(jié)合我國國情制定“罕見病國家行動計劃”。第二，在國家已經(jīng)出臺加速審評審批、提供稅收優(yōu)惠等一系列政策的基礎上，加快罕見病立法，從法律層面激勵罕見病治療藥物研發(fā)，保障罕見病患者權益。第三，健全罕見病藥品注冊審評機制。借鑒美國經(jīng)驗，罕見病藥品注冊環(huán)節(jié)采取資格認定與注冊相結(jié)合的形式，由國家藥品監(jiān)管機構成立專門的罕見病藥品認定部門，組建專門的審評隊伍，提高審評效率。第四，加大政府科技投入，盡快設立罕見病領域的重點攻關項目，推動罕見病發(fā)病機制和治療藥物的研究，將符合條件、臨床急需的罕見病用藥列入鼓勵藥品清單，通過國家科技計劃予以扶持和引導。第五，加快建立罕見病治療藥品數(shù)據(jù)保護制度，形成與專利保護制度相互補充的雙重知識產(chǎn)權保護體系。第六，通過嚴格的專家評審，逐步將療效確切、醫(yī)?；鹉軌虺袚暮币姴≈委熕幬锛{入醫(yī)保支付范圍。在此基礎上，通過建立罕見病專項基金、政策性商業(yè)保險、醫(yī)療救助等方式實現(xiàn)對罕見病高值藥物的醫(yī)療保障。通過談判和集采，將成本降到合理的價位。