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摘要

 

本文介紹了工藝驗(yàn)證生命周期3A階段的評估方法和相關(guān)統(tǒng)計(jì)方法。該評估方法可應(yīng)用于收集了大量工藝和產(chǎn)品數(shù)據(jù)小分子藥物以及生物制品開發(fā)。3A階段可能包括以下要素：3A批次數(shù)量的確定；評估關(guān)鍵材料屬性（CMA）、關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）；體內(nèi)體外相關(guān)性（IVIVC）；固有工藝可變性(IPV)和PaCS指數(shù)的評估；工藝性能和質(zhì)量面板（PCQd）；加強(qiáng)控制策略。美國FDA關(guān)于工藝驗(yàn)證的指南：鼓勵將以前可靠經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用到適當(dāng)?shù)念愃飘a(chǎn)品和工藝中。對于類似產(chǎn)品和工藝的開發(fā)和降低風(fēng)險，完整的3A階段評估至關(guān)重要，因此需要制定和開發(fā)3A評估要素以解決行業(yè)和監(jiān)管指導(dǎo)要求，從而對產(chǎn)品的穩(wěn)健性做出科學(xué)和基于風(fēng)險的決策。

 

背景

 

3A階段是新產(chǎn)品上市后的初步評估，它利用大量數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)評估，以獲得更深入的產(chǎn)品理解。3A階段評估利用來自產(chǎn)品所有工藝驗(yàn)證生命周期階段的數(shù)據(jù)（第1階段：工藝設(shè)計(jì)；第2階段：工藝性能確認(rèn)(PPQ)；和第3階段：持續(xù)工藝驗(yàn)證）。2015年7月FDA指南草案：質(zhì)量指南要求規(guī)定：制造控制要素是根據(jù)產(chǎn)品上市時對工藝性能的早期估計(jì)或使用批準(zhǔn)時認(rèn)為適當(dāng)?shù)目刂撇呗蚤_發(fā)的。在放大和商業(yè)制造工藝中獲得的知識可用于進(jìn)一步開發(fā)控制策略。3A階段評估對于理解和管理產(chǎn)品可變性至關(guān)重要。

通過評估并密切關(guān)注多個確定的批次，以更好地了解可能影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)的產(chǎn)品和工藝可變性和相互作用（如果有），并通過從基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)的產(chǎn)品開發(fā)活動、技術(shù)轉(zhuǎn)移、放大/縮小工藝、設(shè)備認(rèn)證和第3A階段批次中獲得初始工藝資料。本文介紹了Apotex Inc.自2013年4月以來為工藝驗(yàn)證生命周期第3A階段構(gòu)思和采用的評估方法和相關(guān)統(tǒng)計(jì)方法，可以采用表1所示方案和報(bào)告。在工藝驗(yàn)證生命周期第2階段評估完成后，可以啟動具有確定要求的第3A階段方案。完成第3A階段評估表明企業(yè)在建立增強(qiáng)的產(chǎn)品控制策略和獲得高水平的產(chǎn)品理解和質(zhì)量方面的合規(guī)性。

 

 

 

確定3A階段評估所需批次數(shù)量

 

2011年FDA工藝驗(yàn)證指南建議樣品數(shù)量應(yīng)足以在批次內(nèi)和批次之間提供足夠的質(zhì)量統(tǒng)計(jì)可信度。Pazhayattil引入了一種新方法來確定工藝性能確定（第2階段）批次的數(shù)量。該方法使用以前收集的產(chǎn)品特定信息和跨多個CQAs的歷史批次工藝信息。產(chǎn)品特定信息包括為臨床試驗(yàn)、提交或注冊、穩(wěn)定性、工藝放大/縮小和模擬目的而生產(chǎn)的第1階段批次生成的數(shù)據(jù)。通過這種方法建立了產(chǎn)品質(zhì)量屬性測量值的置信區(qū)間，它是工藝均值的置信區(qū)間和工藝標(biāo)準(zhǔn)偏差的置信區(qū)間的組合。確定PPQ批次的預(yù)計(jì)數(shù)量，以便整個模擬置信區(qū)間位于規(guī)格限內(nèi)。

相同的方法用于確定第3A階段批次的數(shù)量，除了使用第2階段PPQ批次的結(jié)果代替第1階段的批次內(nèi)變異性(S0)外。例如，USP<905>劑量均勻性表示接受值(AV)的計(jì)算必須小于15才能滿足L1標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)有的批次數(shù)據(jù)用于確定批次間可變性(SB-B)，階段2數(shù)據(jù)用于確定批次內(nèi)可變性(S0)。評估3A階段批次數(shù)量的置信上限為：

 

 

由于每個特定質(zhì)量屬性的測量方式不同，且要求也不同，因此用于確定置信區(qū)間的方程是按質(zhì)量屬性制定的。如果根據(jù)每個質(zhì)量屬性確定的批次數(shù)量不同，建議采用保守的方法選擇最高的估計(jì)數(shù)量。另一種方法可以在樣本量計(jì)算中使用容差區(qū)間，前提是確定所需的批次數(shù)，例如，95%的數(shù)據(jù)將被限制在指定的范圍內(nèi)，置信度為95%。

 

估計(jì)固有工藝變異性(IPV)和PACS指數(shù)

 

FDA指出統(tǒng)計(jì)工藝控制在理解和管理可變性方面的重要性。控制可變性的主要步驟是了解可變性的主要來源?？勺冃允怯膳c“6M”相關(guān)的各種因素引起的：機(jī)器（machine）、人力（manpower）、材料（materials）、檢測（measurements）、制造方法（manufacturing methods）和環(huán)境因素(mother nature)。在藥品制造中，它涉及工藝設(shè)備（processing equipment）、人員（personnel）、原材料（raw materials）、分析方法（analytical method）、制造工藝（manufacturing process,）和設(shè)施/環(huán)境控制（facility/environmental controls）。整體產(chǎn)品（overall product）可變性可以基于估計(jì)單個組件可變性來計(jì)算，如下面的等式所示：

 

 

評估工藝可變性（process variability）的第一步是確保諸如加工設(shè)備、人員、原材料和環(huán)境控制等可變性影響因素是恒定的。所有3A階段批次均由經(jīng)過培訓(xùn)的操作員按照標(biāo)準(zhǔn)操作程序在相同型號的合格設(shè)備上進(jìn)行生產(chǎn)；原材料批次來自同一供應(yīng)商并符合規(guī)格；設(shè)施/環(huán)境控制和監(jiān)控系統(tǒng)確保在相同條件下運(yùn)行。假設(shè)這三個因素造成的可變性很小，可以很好的評估來自制造工藝和分析方法的可變性（variability from the manufacturing process and analytical method）。固有工藝可變性(IPV)是批次間可變性的量度，而分析（方法）可變性是批次內(nèi)可變性的量度。在下面的評估中，抽樣可變性和批次工藝中的可變性被假定為最小，并包含在其他兩個可變性來源下。如果使用QbD原則開發(fā)，則在3A階段制造的批次預(yù)計(jì)在批次工藝中具有最小的可變性。

 

 

方差分量分析可以通過單向隨機(jī)效應(yīng)ANOV 模型進(jìn)行分析。這種模型通過以下模型方程擬合數(shù)據(jù)：

 

 

其中yij是第i個批次中的第j個用量均勻性（DU）測量值，m是總體平均值，ai是第i個批次對用量均勻性的影響，eij是殘差；i=1,…,r和j=1,…,n表示r個批次和每批次n個DU測量值。應(yīng)該注意的是，在這個模型中，ai被認(rèn)為是一個隨機(jī)變量，其中隨機(jī)條件包括不同的操作人員、設(shè)備、批次和天數(shù)。

在下面的示例中，整體可變性和方差分量是根據(jù)成品用量均勻性(DU)結(jié)果估計(jì)的。每個3A批次都有劑量均勻性數(shù)據(jù)，每批次10次測量。每個批次都按照USP進(jìn)行用量均勻性測試，其中每個單位按照方法進(jìn)行測試（n=10或n=30）。多批次的DU結(jié)果用于計(jì)算批次之間(IPV)和批次內(nèi)（分析）可變性分量。從這個模型中，整體方差可以劃分進(jìn)方差分量，使得：

 

 

其中Sy2是整體可變性，Sa2是隨機(jī)變量ai的可變性，Se2是殘差項(xiàng)eij的可變性。這里采用ANOVA方差分析估計(jì)方法。

假設(shè)ai服從均值為0且方差為Sa2的正態(tài)分布，并且eij服從均值為0且方差為Se2的正態(tài)分布，則Sa2和Se2（并且因此Sy2）的估計(jì)值可以推導(dǎo)出如下。

每個批次的平均值表示為yi，總平均值表示為y，r是批次數(shù)，n是每批次的結(jié)果數(shù)?，F(xiàn)在讓

 

 

那么，Se2的估計(jì)是：

 

 

同樣，Sa2(IPV)的估計(jì)值由下式給出：

 

 

然后將整體可變性作為這兩個估計(jì)值的總和給出：

 

 

每個組件的95%置信區(qū)間(CI)以及整體可變性如下（表3），使用修改后的大樣本置信區(qū)間。由于工藝引起的方差百分比，即ρBa=Sa2/(Sa2+Se2)，分析變異引起的方差百分比，即ρe=Se2/(Sa2+Se2)。因此，此處也包括此類置信區(qū)間：

其中F=MSA/MSE；X2c,L和X2c,U是某個水平α的自由度為c的卡方分布的上限和下限，其中Pr{X2c,L≤X2c≤X2c,U}=1-α;FL和FU是某個水平α的{r-1,r(n-1)}自由度F分布的邊界，其中；

 

 

 

 

 

推導(dǎo)上述置信區(qū)間的主要假設(shè)是模型中的誤差項(xiàng)均獨(dú)立和分布，且均按正態(tài)分布。

為了證明這種方法，將單向隨機(jī)效應(yīng)模型擬合到產(chǎn)品數(shù)據(jù)集，以生成方差分量分析。結(jié)果在表4中?？傮w差異為1.84，其中0.97歸因于工藝差異，0.87歸因于分析差異。因此，就標(biāo)準(zhǔn)偏差而言，可以看到0:971/2=1.00工藝可變性。大約一半的總體方差(53%)歸因于工藝變異性(IPV)，另一半(47%)歸因于分析變異性，如表3中分別在ρa和ρe下所述。表中在估值正下方的括號中提供了95%置信區(qū)間。

 

 

因此，對于上述示例，固有工藝可變性估計(jì)為 0.97。

計(jì)算出特定產(chǎn)品的IPV，就可以使用它來推導(dǎo)出PaCS指數(shù)。PaCS指數(shù)是根據(jù)基準(zhǔn)衡量的產(chǎn)品性能的計(jì)算值。它使用以下公式計(jì)算：

 

 

其中IPVB是基準(zhǔn)測試固有工藝可變性，IPVp是產(chǎn)品固有工藝可變性。對這些產(chǎn)品中的每一批分別進(jìn)行方差分量估計(jì)。IPVB是與當(dāng)前產(chǎn)品具有相似工藝的所選產(chǎn)品的中間工藝可變性。與基準(zhǔn)相比，PaCS指數(shù)>1表示工藝可變性高，PaCS<1表示工藝可變性低。因此，PaCS<1是首選。在PaCS>1的情況下，可能需要進(jìn)一步評估。例如，如果IPVp大于基準(zhǔn)產(chǎn)品的最大IPV，則表明有機(jī)會通過持續(xù)改進(jìn)來減少當(dāng)前產(chǎn)品的工藝可變性。

單向隨機(jī)效應(yīng)模型（One-way random effects models）對選定的產(chǎn)品進(jìn)行擬合，生成一系列方差分量分析，結(jié)果見表5?？梢钥闯?，工藝方差的范圍為0.07（產(chǎn)品9）到1.61（產(chǎn)品1)。正態(tài)性和獨(dú)立性假設(shè)通過對每個模型擬合的殘差圖的適當(dāng)分析進(jìn)行測試，并且沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的違規(guī)行為。IPVB，即Sa2的中值，為0.39（如產(chǎn)品7所示）

 

 

鑒于上述IPVB為0.39，IPVP為0.97，PaCS指數(shù)計(jì)算為0.97/0.39=2.5。很明顯，該產(chǎn)品的PaCS指數(shù)>1，表明工藝可變性高于基準(zhǔn)。但是，IPVp小于從所選產(chǎn)品中觀察到的最大IPV值(1.61)。如果IPVp大于最大值，則可能需要持續(xù)改進(jìn)策略。

 

體內(nèi)體外相關(guān)性 (IVIVC)

 

體內(nèi)生物臨床結(jié)果與3A階段體外溶出曲線的相關(guān)性進(jìn)一步證實(shí)了產(chǎn)品一致的溶出性能。初始IVIVC是使用中試規(guī)模的批次確定的。因此，在第3A階段相似性評估或IVIVC是有益的，因?yàn)樗峁┍ＷC并進(jìn)一步支持商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的藥物產(chǎn)品性能，相對于小規(guī)模批次。IVIVC源自血漿濃度-時間結(jié)果和3A階段溶出曲線。根據(jù)用于建立關(guān)系的數(shù)據(jù)類型，F(xiàn)DA行業(yè)指南定義了IVIVC的三個主要級別：緩釋口服劑型：體外/體內(nèi)相關(guān)性的開發(fā)、評估和應(yīng)用（Development, Evaluation and Application）。對于信息量最大和最常見的A級IVIVC，相關(guān)性是線性和點(diǎn)對點(diǎn)的。體外溶出釋放曲線可以直接或通過比例因子與體內(nèi)吸收血漿濃度-時間曲線疊加。臨床結(jié)果和3A階段溶出曲線之間的A級IVIVC是通過確定系數(shù)(r2)建立的（圖1）。

 

 

工藝性能和質(zhì)量面板(PCQd)

 

產(chǎn)品特定的PCQd是階段3A評估中預(yù)測產(chǎn)品穩(wěn)健性的關(guān)鍵組成部分。其解決了FDA指南中的要素：質(zhì)量矩陣請求，其中FDA建議可選指標(biāo)作為制造穩(wěn)健性和質(zhì)量保證的證據(jù)。報(bào)告的數(shù)據(jù)表明風(fēng)險低，可能有助于減少現(xiàn)場檢查頻率。

每個工藝階段都可以根據(jù)預(yù)定的工藝能力目標(biāo)進(jìn)行評估，以提供如表6所示的整體產(chǎn)品性能概要。通常專業(yè)人員負(fù)責(zé)選擇用于該評估的統(tǒng)計(jì)工具，即評估工藝穩(wěn)定性和能力。PCQd工藝性能目標(biāo)可以在第3A階段啟動之前根據(jù)可接受的工藝性能指標(biāo)（例如Pp、Ppk）和嚴(yán)格的控制限制設(shè)定。

 

 

在上面的例子中，Pp公式考慮了標(biāo)準(zhǔn)偏差給出的變異程度和指定限制允許的可接受范圍，因此適用于工藝中的CQA，例如篩分分析。對于此IP CQA，樣本旨在在整個制造工藝中以預(yù)定義的時間間隔滿足規(guī)范要求。除了工藝變化之外，Ppk評估還能夠判斷除過程變化外的分散問題。因此，它適用于以滿足目標(biāo)規(guī)范為目的的硬度和重量變化。驗(yàn)收概率(Probability of Acceptance，Pa)適用于具有階段驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)（例如溶解）的CQA，在這些條件下，傳統(tǒng)的工藝能力措施是不夠的。

實(shí)施PCQd的好處包括：支持主動降低風(fēng)險的活動，允許通過產(chǎn)品性能監(jiān)督進(jìn)行管理層，提高供應(yīng)鏈的可預(yù)測性和制造可靠性，鼓勵實(shí)施新興技術(shù)以減少可變性，并使監(jiān)管機(jī)構(gòu)（例如FDA）能夠開發(fā)基于風(fēng)險的現(xiàn)場檢查計(jì)劃。PCQd也可以被組織用作產(chǎn)品開發(fā)和負(fù)責(zé)產(chǎn)品商業(yè)生命周期管理的商業(yè)運(yùn)營之間的轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)。

 

加強(qiáng)控制策略

 

ICHQ10藥品質(zhì)量體系指南指出，在控制策略中，工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)應(yīng)提供測量和分析明確關(guān)鍵材料屬性(CMA)、關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)的工具。基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)的產(chǎn)品開發(fā)數(shù)據(jù)、鑒定結(jié)果和額外的第3A階段商業(yè)批次的結(jié)果，最終確定了完善的產(chǎn)品控制策略。ICHQ8(R2)藥物開發(fā)需要所有關(guān)鍵屬性的控制策略?？刂撇呗灾荚诖_保始終如一地生產(chǎn)具有所要求質(zhì)量的產(chǎn)品。FDA認(rèn)識到利用可用于增強(qiáng)產(chǎn)品控制策略的上市后研究的重要性。

應(yīng)該評估用于第3A階段批次的生產(chǎn)制造的不同批次原材料的CMAs。即使原材料批次符合供應(yīng)商和內(nèi)部規(guī)格限制，確保在任何已確定的CMAs中產(chǎn)生的變化不會對成品質(zhì)量屬性（如溶解度、含量均勻性和含量）產(chǎn)生不利影響也很重要。藥品和/或原料藥生產(chǎn)可能需要額外的工藝或規(guī)范控制。

在第3A階段評估的CPPs可以反映任何工藝變化。統(tǒng)計(jì)工藝控制圖可用于每個CPP來評估工藝參數(shù)的可變性。任何生產(chǎn)中發(fā)生的變化都可能需要采取適當(dāng)?shù)男袆?。CPP是在基于QbD的產(chǎn)品開發(fā)的第1階段定義的。如果觀察到CQAs的高可變性，則分析CPPs對CQAs的影響程度，例如，溶解時的預(yù)壓縮力和主壓縮力等參數(shù)?？梢越⒔y(tǒng)計(jì)模型來理解在進(jìn)一步評估中可能出現(xiàn)的任何新關(guān)系，并作為開發(fā)工藝?yán)斫夂涂刂撇呗缘年P(guān)鍵組成部分。

應(yīng)該評估每個制造階段的工藝中質(zhì)量屬性，如壓實(shí)、壓縮和包衣，以及成品質(zhì)量屬性，如分析、溶解和劑量均勻性。盡管CQA存在一定量的可變性，但當(dāng)它生產(chǎn)的產(chǎn)品隨著時間的推移穩(wěn)定且可預(yù)測時，該工藝被確定為處于統(tǒng)計(jì)控制狀態(tài)。統(tǒng)計(jì)工藝控制圖是工藝監(jiān)控中最常用的工具。工藝性能分析(Ppk)和驗(yàn)收概率分析(Pa)也用于提供產(chǎn)品性能的量化評估和預(yù)測。然后可以使用階段3A批次的結(jié)果分析來證明未來批次滿足CQA規(guī)范的可能性。

基于風(fēng)險的科學(xué)評估以及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(DoE)研究允許在第1階段建立控制策略，隨后在第2階段驗(yàn)證并在第3A階段進(jìn)一步加強(qiáng)（表7）。定義3B階段監(jiān)控計(jì)劃是產(chǎn)品生命周期管理中增強(qiáng)3A控制策略的一部分。進(jìn)一步了解變異的來源及其對下游工藝、中間體材料和藥品質(zhì)量的影響，為將控制轉(zhuǎn)移到上游并最大限度地減少對最終產(chǎn)品測試的需求提供機(jī)會。滿足質(zhì)量保證的替代方法（例如，用分層劑量均勻性或工藝分析技術(shù)，如NIR，代替混合均勻性）在附加數(shù)據(jù)的可用性下是合理的。

 

 

結(jié)論

 

本文提供了完成第3A階段評估所需的方法。已經(jīng)提到的評估工具可應(yīng)用于已經(jīng)收集大量工藝和產(chǎn)品資料的新開發(fā)產(chǎn)品和上市小分子以及生物制品。完整的3A階段評估對具有類似產(chǎn)品和工藝的產(chǎn)品開發(fā)和風(fēng)險減小具有重要作用。3A評估方法的開發(fā)是為了滿足行業(yè)指導(dǎo)要求。該方法系統(tǒng)地評估材料屬性、工藝參數(shù)、質(zhì)量特性、固有工藝可變性、藥物釋放曲線、控制策略和3B階段的監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)。項(xiàng)目產(chǎn)品穩(wěn)健性(如PCQd)和產(chǎn)品可變性(PaCS指數(shù))可用作關(guān)鍵信息，以最大限度地降低供應(yīng)鏈風(fēng)險和確認(rèn)產(chǎn)品合規(guī)性。