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GB 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)是我國(guó)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)與檢驗(yàn)的重要依據(jù)，如何正確的理解本標(biāo)準(zhǔn)是我們醫(yī)械人一直以來(lái)比較關(guān)注的問(wèn)題，尤其中新版本也進(jìn)行倒計(jì)時(shí)實(shí)施階段，筆者本著學(xué)習(xí)的態(tài)度與大家分享一下我對(duì)GB16886標(biāo)準(zhǔn)的一點(diǎn)想法。本文主從三個(gè)部分來(lái)談，醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)及毒性試驗(yàn)簡(jiǎn)介、全身毒性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)介紹及法規(guī)要求、試驗(yàn)樣品的選擇與制備等方面進(jìn)行介紹。

 

首先我們對(duì)醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)來(lái)進(jìn)行一個(gè)簡(jiǎn)單的了解，醫(yī)療器械產(chǎn)品的快速發(fā)展對(duì)醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全性評(píng)價(jià)有了更高的要求，生物學(xué)評(píng)價(jià)的目的在于預(yù)測(cè)醫(yī)療器械與人體接觸中的潛在危害性，依據(jù)現(xiàn)有的科學(xué)能力和水平，盡可能多的人提供醫(yī)療器械在人體應(yīng)用時(shí)的安全性考慮，將不安全的風(fēng)險(xiǎn)減少到最低的程度。

 

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)過(guò)程中需要作出一系列的判斷，首先是對(duì)相關(guān)的文獻(xiàn)和資料的回顧與分析，如果已經(jīng)上市的有同類(lèi)的產(chǎn)品，那么在使用的材料的性能生產(chǎn)工藝過(guò)程、加工工藝、滅菌過(guò)程、與人體接觸的方式上有相同的特征，那么可以直接出具生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告，如果現(xiàn)有的文獻(xiàn)或者資料分析無(wú)法獲得有效的結(jié)論那么就需要進(jìn)行相關(guān)的生物學(xué)試驗(yàn)和研究。    

 

醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)是醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)中重要的內(nèi)容，對(duì)于待評(píng)價(jià)器械來(lái)說(shuō)，如果現(xiàn)有的文獻(xiàn)或資料不能提供充足的信息時(shí)就需要考慮進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。而對(duì)于一種全新的產(chǎn)品來(lái)講，上市前通常都是需要進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的，通過(guò)生物學(xué)試驗(yàn)的方式可獲得一系列相關(guān)的數(shù)據(jù)，以判定受檢的產(chǎn)品是否存在潛在的危害。

 

那目前呢我們進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的時(shí)候呢也是參照GB/T16886.11在風(fēng)險(xiǎn)管理的框架內(nèi)開(kāi)展醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)。因此我們?cè)谶M(jìn)行全身毒性試驗(yàn)之前也應(yīng)該考慮GB/T16886.11中基于對(duì)全身毒性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)其進(jìn)行試驗(yàn)的決定進(jìn)行確認(rèn)。

 

那什么是全身毒性試驗(yàn)?zāi)兀?/span>

 

全身毒性是指醫(yī)療器械使用中的一種潛在的不良作用?？捎捎谄餍祷虿牧峡蔀r物的吸收、分布和代謝到達(dá)不與之接觸的人體部位而產(chǎn)生的一般毒性作用以及器官和器官全身作用。

 

那目前醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)中常用的毒性試驗(yàn)是包括熱原、急性全身毒性、亞急性毒性試驗(yàn)、亞慢性毒性試驗(yàn)和慢性毒性試驗(yàn)。其中熱原試驗(yàn)中我們?nèi)矶拘詷?biāo)準(zhǔn)附錄里的內(nèi)容，使用兔子所進(jìn)行的熱原試驗(yàn)是依據(jù)中藥藥典的規(guī)定進(jìn)行的，在本文中我們不做過(guò)多的介紹。

 

在這些毒性試驗(yàn)當(dāng)中亞急性全身毒性試驗(yàn)、亞慢性全身毒性試驗(yàn)以及慢性全身毒性試驗(yàn)又被稱(chēng)之為重復(fù)接觸毒性試驗(yàn)。

 

急性全身毒性：是在24小時(shí)內(nèi)一次、多次或持續(xù)接觸樣品后在任何時(shí)間發(fā)生的不良反應(yīng)。

 

亞急性全身毒性：是在24-48小時(shí)內(nèi)多次或持續(xù)接觸樣品后發(fā)生的產(chǎn)良作用。

 

亞慢性全身毒性：反復(fù)或持續(xù)接觸樣品后在動(dòng)物壽命的某一階段發(fā)生的不良反應(yīng)。

 

慢性全身毒性: 在動(dòng)物的主要壽命周期內(nèi)反復(fù)或持續(xù)接觸樣品后發(fā)生的不良作用。

 

以這個(gè)我們最常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大鼠為例，亞急性毒性試驗(yàn)周期為24小時(shí)-28天（靜脈途徑大于24小時(shí)但小于14天），亞慢性毒性試驗(yàn)的周期一般為90天，（靜脈途徑一般為14-28天）。慢性毒性試驗(yàn)的周期一般為6-12個(gè)月。

 

第二全身毒性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)介紹

 

目前在進(jìn)行醫(yī)療器械全身毒性試驗(yàn)中最常參考的標(biāo)準(zhǔn)是我們的國(guó)標(biāo)GB/T16886.11-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第11部分：全身毒性試驗(yàn)》但更新一版的由ISO10993.11-2019轉(zhuǎn)化來(lái)的新國(guó)標(biāo)也快要發(fā)布了。就是GB/T16886.11-20XX。

 

除了我們的國(guó)標(biāo)之外，還在以下標(biāo)準(zhǔn)可以供參考：

 

GB/T14233.2-2005《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第二部分：生物學(xué)試驗(yàn)方法》

 

GB/T16175-2008《醫(yī)用有機(jī)硅材料生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法》

 

YY/T0127.15-2008《口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)：第十五部分：亞急性和亞慢性全身毒性試驗(yàn)：經(jīng)品途徑》

 

YY/T0127.14-2009《口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第二單元：試驗(yàn)方法 急性經(jīng)口或全身毒性試驗(yàn)》

 

YY/T0127.5-2014《口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第5部分：吸入毒性試驗(yàn)》

 

上述標(biāo)準(zhǔn)我們也可以做為參考。

 

試驗(yàn)

 

那這個(gè)新版的國(guó)標(biāo)即將發(fā)布的新版的GB/T16886.11-20XX與GB/T16886.11-2011相比較有三處比較大的改變，分別是修改了慢性毒性試驗(yàn)劑量組的大小，慢性毒性試驗(yàn)采用嚙齒類(lèi)動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，劑量組大小由每組40只（每種性別各20只）修改為每組30只（每種性別各15只）。

 

第二增加了“大鼠亞慢性全身毒性試驗(yàn)-胃腸外雙途徑接觸”方法。臨床上當(dāng)醫(yī)療器械植入或外部接入人體，其極性與非極性可瀝物會(huì)同時(shí)接觸人體。將其極性及非極性浸提液注射至同一動(dòng)物體內(nèi)，是評(píng)價(jià)其毒性的一種方法。這種接觸方法能更好的模擬臨床狀態(tài)下的所有可浸提物的接解情況。

 

該方法推薦的劑量參數(shù)，推薦的動(dòng)物數(shù)量是每組6只，接入途徑是靜脈和腹腔注射，劑量體積分別是10、5ml/kg，給藥頻率是靜脈注射是每天一次持續(xù)14天，腹腔注射是第1、4、7、10、13進(jìn)行腹腔注射，第三是增加了“醫(yī)療器械全身毒性試驗(yàn)限定的組織病理性學(xué)器官清單”。

 

很多醫(yī)療器械所常用的材料只是在化學(xué)添加劑用量或者是類(lèi)型上有所不同，如果器械可瀝濾物的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定心須對(duì)其潛在的全身毒性進(jìn)行安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。收集并保存附錄E 中所規(guī)定的所有組織，在表F.1中所列的病理學(xué)組織清單。

 

圖源GB/T 16886.11 附錄E

 

第三樣品的選擇和制備，我們進(jìn)行全身毒性試驗(yàn)樣品的制備原則應(yīng)選擇醫(yī)療器械終產(chǎn)品或代表性的樣品。選擇代表性樣品時(shí)應(yīng)選擇能使器械已知有潛在生物學(xué)反應(yīng)的組件最大限度的與試驗(yàn)系統(tǒng)接觸，選擇可充分代表臨床試驗(yàn)或上市后人擬用選取最終產(chǎn)品質(zhì)量和安全性的樣品，樣品中各組件材料中有代表性的部分按比例組合成試驗(yàn)樣品。實(shí)際上樣品在使用的時(shí)候制備方法主要有這幾種，首先是摸擬臨床使用途徑來(lái)使用，然后一些透明質(zhì)酸類(lèi)的產(chǎn)品可以直接用于試驗(yàn)，用樣品原液進(jìn)行試驗(yàn)就行，還有就是還可以制備一些樣品浸提液。如果進(jìn)行樣品侵提液我們還是參照我們GB/T16886.12 樣品制備與參照樣品里的一個(gè)表格，按照標(biāo)準(zhǔn)的面積和體積要求進(jìn)行制備。

 

圖源 GB/T 16886.12

 

另外對(duì)于溶液和可溶性材料來(lái)說(shuō)，它用于不溶性材料的標(biāo)準(zhǔn)浸提方法可能不適合，除了上述表一的方法外，還宜考慮在最終的試驗(yàn)液制備時(shí)宜考慮試驗(yàn)系統(tǒng)的相容性，給入途徑以及溶解降解的程度，如可能使用適宜的介質(zhì)和浸提條件模擬更加嚴(yán)格的接觸情況。如果材料完全溶解于與該材料和試驗(yàn)相容的某一介質(zhì)或稀釋液中，則可直接評(píng)價(jià)該溶液。

 

如果材料是一水溶液并且在這種狀態(tài)下使用，則不需要浸提而直接進(jìn)行試驗(yàn)，前提是溶解后溶液的特性，如pH值、滲透壓、濃度。