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溶出度：溶出度作為口服固體制劑質(zhì)量控制的一個重要指標，在評價藥品的質(zhì)量一致性以及變更研究中具有重要意義，尤其對某些品種而言，建立有區(qū)分力的溶出曲線是研究中的重點以及難點。在仿制藥一致性評價中，通常所說的有區(qū)分力的溶出曲線，即該溶出度檢查方法能夠評估仿制藥的處方工藝、獲得原研藥品的關鍵特征，比較出仿制藥與原研藥品體外溶出行為差異、甚至可以作為預測體內(nèi)行為的重要手段[1]。

固體制劑在胃腸道中的行為特征：雖然不同劑型在胃腸道中具有不同的行為特征（圖1是一些常見固體制劑在胃腸道中的行為特征），但固體制劑的主要給藥方式是口服，口服后需先溶解，然后才能透過胃腸道黏膜吸收入血液循環(huán)。按照生物藥劑學分類系統(tǒng)（biopharmaceuticsclassification system，簡稱BCS分類），藥物的理化性質(zhì)有易溶解和難溶解的區(qū)分，生物性質(zhì)也有易吸收和難吸收的區(qū)別，盡管藥物的性質(zhì)千差萬別，但在一般情況下，藥物在體內(nèi)的溶出速度是影響藥物的起效時間、作用強度和實際療效的限速因素。

圖1 常見固體制劑在胃腸道中的行為特征

片劑和膠囊劑需要先崩解成細顆粒，在崩解的過程中將藥物分子溶出，再通過胃腸道黏膜吸收入血液循環(huán)系統(tǒng)中。顆粒劑和散劑已經(jīng)是分散顆粒單元，直接溶解后被吸收。除固體制劑外還有液體制劑如混懸劑，藥物在助懸劑的作用下分散，顆粒較小，經(jīng)過溶解后吸收。溶液劑則不需要溶解，可直接吸收，這也是劑型影響藥物起效時間快慢的原因。從藥物在體內(nèi)的行為特征來看，溶出度試驗在評價口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)中有著舉足輕重的作用，國家藥品審評中心曾提出“仿產(chǎn)品不是仿標準”的指導思想，可見溶出試驗不能奉行“照本宣科”，應該根據(jù)產(chǎn)品自身的特性，建立有區(qū)分力的溶出曲線，下面將從以下類別分別闡述思路，希望起到拋磚引玉的作用。

（1）普通口服固體制劑：對于普通的口服制劑，參照《普通口服固體制劑溶出度試驗指導原則》[2]作為基礎，常規(guī)的溶出試驗條件不需要與胃腸道環(huán)境嚴格保持一致，但應根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和口服后可能暴露的條件確定適當?shù)慕橘|(zhì)。

①溶出介質(zhì)的體積：溶出介質(zhì)的體積一般為500、900或1000ml，溶出介質(zhì)的體積滿足漏槽條件。

②溶出介質(zhì)及PH條件：一般采用PH值1.2-6.8的水性介質(zhì)。介質(zhì)的PH根據(jù)人體胃腸道環(huán)境進行設計（見圖2），可采用不含酶的PH1.2、6.8的溶出介質(zhì)作為人工胃液和人工腸液。特殊條件下，可采用高PH的溶出介質(zhì)，但一般不應超過PH8.0。

圖2：一般情況下胃腸道內(nèi)PH值

盡量不要采用純水作為溶出介質(zhì)，因為水的PH值和表面張力可能根據(jù)來源不同而變化，且在試驗過程中可能由于藥物、輔料的影響而有所改變。另外，對于不溶于水的藥物，可以考慮加入一定濃度的表面活性劑，但加入的必要性和合理性需要充分論證，不建議在溶出介質(zhì)中使用有機溶劑。

③溫度和轉(zhuǎn)速：所有普通口服制劑的溶出試驗均應在37±0.5℃的條件下進行。溶出度試驗過程中應采用較緩和的轉(zhuǎn)速，使溶出方法具有更好的區(qū)分力。一般情況下籃法的轉(zhuǎn)速為50-100轉(zhuǎn)/分鐘；漿法的轉(zhuǎn)速為50-75轉(zhuǎn)/分鐘。

一般仿制藥溶出曲線建立思路：可參照參比制劑各標準（如國家進口注冊標準、USP及FDA溶出數(shù)據(jù)庫）根據(jù)原料的解離常數(shù)及藥代學參數(shù)選擇可能的體內(nèi)吸收部位及可能經(jīng)過的胃腸道pH值。并參照各國藥典、美國溶出方法學數(shù)據(jù)庫、日本橙皮書等擬定選擇不同pH值的溶出介質(zhì)進行溶出曲線考察?；趨⒈戎苿w內(nèi)藥代動力學信息（Tmax）設計溶出曲線截止時間點，選擇不同pH溶出介質(zhì)考察參比制劑在各溶出試驗條件下的溶出曲線（轉(zhuǎn)速由低到高、若加表面活性劑，則濃度由低到高），從而獲得區(qū)分力適宜、具備一定體內(nèi)外預測力的溶出曲線，進而指導處方工藝研發(fā)。

（2）PH依賴性藥物制劑：對于PH依賴性藥物，通過繪制至少8個點的“PH值-溶解度”曲線，從溶解度趨勢圖便可判斷。若為PH依賴性藥物制劑，在一般條件50rpm下，出現(xiàn)如下情形：溶解度高的介質(zhì)中15min達85%的快速釋放和在溶解度低的介質(zhì)中120min都達不到85%的慢速釋放。這兩種情形均不能反映藥品真實的內(nèi)在品質(zhì)，因為過于快速和過于慢速均不具備區(qū)分力。此時，可對溶解度急劇變化的pH值段予以細分(±0.5)，找到45~60min達85%的pH值介質(zhì)和90~120min達85%的pH值介質(zhì)，且溶出曲線應無拐點和突釋，這樣的兩條曲線被認為是既不慢、又不快，最具區(qū)分力[3]。

對于PH依賴的藥物制劑，可能會存在120min溶出量仍然不到50%的現(xiàn)象，針對釋放慢的介質(zhì)，無需放寬試驗參數(shù)，最終溶出量未達85%仍可進行仿制制劑與原研制劑的曲線比較，因已有三條曲線達85%、且其中還含有區(qū)分力介質(zhì)，故該介質(zhì)無需再深入研究。

（3）緩控釋制劑：緩控釋制劑的設計特點就是服藥次數(shù)少，藥物呈現(xiàn)緩慢釋放的特點，除需要反映產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)外，還需要方便檢測。一般設定50rpm、并以每天服用次數(shù)設定取樣時間點，如某藥物每天服藥1次，則應測定至24h，并在該時間內(nèi)曲線應呈緩慢上升狀，且無突釋和拐點。為更全面地進行仿制制劑的開發(fā)與品質(zhì)評價，還應分別比較不同轉(zhuǎn)速下與原研制劑溶出曲線的一致性，如50rpm(呈現(xiàn)24h釋放情形)、100rpm(呈現(xiàn)12h釋放情形)、200rpm(呈現(xiàn)8h釋放情形)；且有時在制訂質(zhì)量標準時，為提高溶出檢測效率，擬定200rpm、8h釋放控制的質(zhì)量標準也是合理的。如某緩釋片，用法用量為一天一片，但質(zhì)量標準卻擬定槳板法/200rpm、7h的取樣測定就是基于提高檢測效率的考慮[3]。

討論與總結(jié)：有區(qū)分力的溶出條件是值得研發(fā)人員深思的一點，有時按照質(zhì)量標準試驗條件進行溶出試驗，結(jié)果得到的往往為快速釋放情形，試驗條件并不具有區(qū)分力。但是也不可否認，體外溶出相似了，并不等于體內(nèi)生物等效性（BE）等效，而如果體內(nèi)BE等效了，體外溶出的相似性就顯得不那么重要了?；诖耍瑥脑兄苿┤胧诌M行深度剖析，獲取具有區(qū)分力的溶出度試驗條件和溶出行為或許更具意義。

參考文獻：

[1] 關玉晶, 姜建華. 具有區(qū)分力的羅紅霉素片體外溶出度方法研究[J]. 藥物評價研究, 2017, 40(12):4.

[2] 普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則

[3] 藥物一致性評價中什么樣的溶出曲線具有區(qū)分力