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［摘要］容器密封完整性( container-closure integrity，CCI) 是無菌制劑研究和評(píng)價(jià)的一項(xiàng)重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容，是其在整個(gè)生命周期內(nèi)保證產(chǎn)品質(zhì)量并保持無菌的關(guān)鍵因素。本文介紹了無菌制劑容器密封完整性檢測的法規(guī)背景及相關(guān)研究進(jìn)展，分析了目前無菌制劑常見包裝密封完整性檢測技術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)及選擇依據(jù)，根據(jù)目前密封完整性檢測技術(shù)存在的問題歸納了研究要點(diǎn)，最后對(duì)容器密封完整性的發(fā)展提出了展望，以期為無菌制劑在整個(gè)生命周期中的密封完整性保證以及國內(nèi)制藥行業(yè)在密封完整性檢測技術(shù)方面的選擇提供參考。

 

容器密封完整性也稱包裝系統(tǒng)密封性，被定義 包裝防止產(chǎn)品損失、阻止微生物侵入以及限制有害氣體或其他物質(zhì)進(jìn)入，確保產(chǎn)品符合所有必須的安全和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)［1］。沒有絕對(duì)密封的包裝容器，所有包裝都存在某種程度的泄漏，但并不是所有的泄漏都會(huì)影響產(chǎn)品的質(zhì)量。只要在產(chǎn)品生命周期( prod- uct life cycle，PLC) 內(nèi)包裝泄漏不超過產(chǎn)品包裝最大允許泄漏限度值( maximum allowable leakage limit，MALL) ，能保證產(chǎn)品的質(zhì)量要求，則認(rèn)為該包裝系統(tǒng)是處于密封完整的狀態(tài)。容器密封完整性性能是容器密封系統(tǒng)( container-closure system，CCS) 的基本特征［2］。對(duì)于無菌制劑，在整個(gè)生命周期階段保持其密封完整性至關(guān)重要，如果密封性指標(biāo)沒有達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的要求，輕則會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品的潮解霉變，降低藥效或口感，重則導(dǎo)致安全事故的發(fā)生。鑒于無菌制劑容器密封完整性測試( container-closure integrity test，CCIT) 的重要性，需要對(duì)無菌藥品進(jìn)行密封完整性檢測，從而使其密封性得到有效的保障。本文對(duì)無菌制劑包裝系統(tǒng)密封性檢測的法規(guī)背景及相關(guān)研究進(jìn)展，檢測技術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)比較及選擇依據(jù)，目前密封完整性研究存在的問題及研究要點(diǎn)等方面做簡要綜述。

 

一、法規(guī)要求及研究進(jìn)展

 

1.1 法規(guī)要求

 

1998 年，美國注射劑協(xié)會(huì)( PDA) TR27 關(guān)于藥物包裝完整性的技術(shù)報(bào)告中介紹了在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)評(píng)價(jià)包裝完整性的關(guān)鍵因素信息，指出了包裝密封性測試的不同方法［3］。2008 年，美國 FDA頒布了正式的包裝系統(tǒng)密封完整性測試工業(yè)指南，明確指出在無菌藥品穩(wěn)定性考察階段可以使用密封性測試方法代替無菌檢測方法［4］。同年歐盟《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》GMP 附錄 1 的第 117 條和 118條也對(duì)無菌產(chǎn)品密封性檢測提出了要求，明確在最終處理階段應(yīng)采用經(jīng)驗(yàn)證的方法對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行密封［5］。2013 年，《美國藥典》( USP) 〈1207〉章節(jié)第一次以藥典法規(guī)形式明確要求 CCI 的檢測，時(shí)至今日，該章節(jié)已發(fā)展為目前比較完善的密封性測試指導(dǎo)文件。2020 年，歐盟 GMP 附錄征求意見稿中，在附錄1 的無菌藥品生產(chǎn)章節(jié)以及附錄 15 的確認(rèn)與驗(yàn)證章節(jié)對(duì)密封完整性提出了補(bǔ)充。我國對(duì)包裝系統(tǒng)密封性測試方面的重視程度也在日益加強(qiáng)。2010 年，我國 GMP 指南無菌藥品附錄第 77 條指出無菌藥品包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，其中熔封的產(chǎn)品( 如玻璃安瓿或塑料安瓿) 應(yīng)當(dāng)做 100% 的檢漏實(shí)驗(yàn)［6］。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心( CDE) 在 2020 年發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》中提到注射劑在穩(wěn)定性考察初期和末期進(jìn)行無菌檢查，其他時(shí)間點(diǎn)可采用容器密封性替代［7］。2020 年 7 月，CDE 起草了國內(nèi)首部《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南( 試行) 》［1］，其中對(duì)注射劑密封性檢查方法的選擇和驗(yàn)證進(jìn)行闡述，旨在規(guī)范包裝系統(tǒng)密封性研究。

 

1.2 研究進(jìn)展

 

從 1994 年美國 FDA 發(fā)布第一份提及包裝系統(tǒng)密封性測試的指導(dǎo)文件開始［8］，藥品監(jiān)管部門已逐漸開始重視無菌制劑的密封性檢測，至今多個(gè)國家和組織都已在無菌制劑密封完整性測試方面制訂了相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及法規(guī)。我國相對(duì)于歐美國家/地區(qū)來講雖然起步較晚，但是 2020 年發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南》無疑表明了我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于密封性檢測的重視。但是國內(nèi)外現(xiàn)有的法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)很大程度上僅是提出了需要進(jìn)行密封性測試的理念或者大體闡述密封性測試的策略，關(guān)于包裝系統(tǒng)密封性檢測方面，相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)和監(jiān)管部門還需要有更深入的研究。

 

二、容器密封完整性檢測技術(shù)比較

 

國內(nèi)外目前現(xiàn)有的密封完整性檢測技術(shù)的比較見表 1。

 

 

根據(jù) USP〈1207． 2〉容器密封完整性測試，包裝密封完整性檢測方法依據(jù)測試技術(shù)主要可分為確定性泄漏檢測技術(shù)以及傳統(tǒng)的概率性泄漏檢測技術(shù)。當(dāng)下行業(yè)內(nèi)大多數(shù)所用的傳統(tǒng)包裝密封性檢測方法是色水法( 亞甲基藍(lán)染色法) 和微生物挑戰(zhàn)法，這 2種方法被 USP〈1207〉定義為概率性的測試方法。確定性泄漏檢測技術(shù)主要是物理性的容器密封完整性測試方法( physical container-closure integrity test， pCCIT) ，包括真空衰減法、壓力衰減法、高壓放電法、質(zhì)量提取法、氦質(zhì)譜法、激光氣體頂空分析法等。物理泄漏檢測方法并不直接測量微生物侵入，而是測量可歸因于微生物失效的泄漏的某些物理性質(zhì)。鑒于不同的方法有不同的適用范圍和靈敏度，在無菌制劑的整個(gè)生命周期中需要用 1 種以上的方法來評(píng)估 CCI。USP 以及 FDA 都建議在選擇泄漏測試方法時(shí)，優(yōu)先選擇 pCCIT，該法可用于滿足 PLC 所有階段的測試要求。

不同檢測技術(shù)之間的比較見表 2。

 

 

不同的密封完整性檢測技術(shù)各有優(yōu)缺點(diǎn)，在無菌制劑的整個(gè)生命周期中，并不存在容器完整性測試的一個(gè)黃金標(biāo)準(zhǔn)。需要對(duì) CCI 進(jìn)行全面的方法論證，以確保封閉系統(tǒng)的完整性，直至過期［9］。

 

三、容器密封完整性檢測技術(shù)選擇依據(jù)

 

泄漏測試是包裝完整性保證過程的一部分，從產(chǎn)品包裝設(shè)計(jì)開始，一直到產(chǎn)品的使用，在產(chǎn)品的整個(gè)生命周期里可以選擇不同的測試方法［10］。無菌產(chǎn)品包裝所關(guān)注的泄漏表現(xiàn)形式主要有 3 類: ① 微生物的侵入。② 包裝容器內(nèi)產(chǎn)品的流出，或者外部液體/固體物質(zhì)進(jìn)入包裝內(nèi)。③ 包裝容器內(nèi)氣體頂空含量的變化［11］。對(duì)于包裝的泄漏，容器密封性檢測技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)泄漏位點(diǎn)的檢測、泄漏途徑判斷以及測量泄漏率等。所有的泄漏測試技術(shù)首先都是為了檢測泄漏途徑是否存在，當(dāng)然，測試技術(shù)不同，通常會(huì)得到更多的檢測信息。

無菌制劑密封完整性檢測技術(shù)有許多種，在面臨一個(gè)品種的密封性測試時(shí)，如何去選擇合適的方法也是一個(gè)難點(diǎn)。每種技術(shù)的特點(diǎn)不同導(dǎo)致其適用的檢測對(duì)象存在差異，不能僅通過單一的泄漏測試方法來確保包裝的完整性。目前還沒有公認(rèn)的檢測技術(shù)來檢測和評(píng)價(jià)無菌制劑的 CCI，各種測試技術(shù)各有優(yōu)缺點(diǎn)。在選擇不同的測試技術(shù)時(shí)，靈敏度是一個(gè)重要的考慮因素。一般來說，最小的泄漏只允許氣體流動(dòng)，而較大的泄漏也允許液體流動(dòng)，甚至更大的泄漏也可能允許微生物進(jìn)入，這也說明了不同的儀器因其測試原理不同所達(dá)到的檢測精度不同。研究表明，在方法靈敏度上被認(rèn)為是 pCCIT“金標(biāo)準(zhǔn)”的真空氦檢法確實(shí)具有最高的檢漏靈敏度，可檢測到小于 0． 1 um 的漏孔; 激光頂空分析和真空衰減法也表現(xiàn)出較好的檢測靈敏度; 而傳統(tǒng)的檢測技術(shù)很難對(duì)包裝密封性做精密的判斷。此外，更要考慮到測試產(chǎn)品本身的特性，比如真空衰減法在測定具有較低黏度的產(chǎn)品包裝時(shí)，檢測是有效、可靠和可重復(fù)的，但它不適用于蛋白質(zhì)等生物制品的包裝容器檢測，高壓放電法可與之形成互補(bǔ)。通常企業(yè)在選擇測試方法時(shí)要結(jié)合產(chǎn)品本身的特性，結(jié)合既有的經(jīng)驗(yàn)綜合分析。

 

四、無菌制劑容器密封完整性檢測存在問題及研究要點(diǎn)

 

目前，在無菌制劑容器密封完整性測試領(lǐng)域，存在的問題主要可歸因于對(duì)于容器密封性測試方法的不了解，研究不深入?，F(xiàn)在，單是傳統(tǒng)的色水法和微生物挑戰(zhàn)法已不能滿足我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于包裝系統(tǒng)密封性測試的要求，通過在 pCCIT 和微生物挑戰(zhàn)法之間建立關(guān)聯(lián)性，并且使用陽性樣品來驗(yàn)證靈敏度，方可更好地達(dá)到包裝容器的密封性檢測要求。

 

4.1 無菌制劑容器密封完整性檢測存在問題

 

4.1.1 微生物挑戰(zhàn)法和色水法占多數(shù)，物理方法不普及

 

對(duì)于無菌制劑的密封完整性測試，美 國Lighthouse、歐洲 Pharmaceutical Technology 協(xié)會(huì)曾對(duì)103 家藥企進(jìn)行調(diào)查，他們發(fā)現(xiàn)密封完整性測試技術(shù)使用率最高的是色水法和微生物挑戰(zhàn)法。而我國密封完整性研究起步相對(duì)較晚，在檢測技術(shù)方面還有所欠缺。目前國內(nèi)企業(yè)在注冊階段多數(shù)采用的也是這 2 種傳統(tǒng)的檢測技術(shù)，有些產(chǎn)品發(fā)補(bǔ)階段被要求增加物理測試方法，但物理方法在國內(nèi)尚不普及。

 

4.1.2 陽性樣品在容器密封完整性檢測中的應(yīng)用

 

所有的包裝密封性技術(shù)以及所有的包裝密封性研究均離不開陽性樣品的支持，而目前有些企業(yè)在商業(yè)化生產(chǎn)中完整性檢查時(shí)并沒有用到陽性樣品來進(jìn)行驗(yàn)證。無論是傳統(tǒng)的色水法和微生物挑戰(zhàn)法還是pCCIT，測試過程中都需要用到陽性樣品來確認(rèn)方法的可行性，并且 pCCIT 與微生物挑戰(zhàn)法建立關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵也在于陽性樣品的使用。陽性樣品的選擇方式也不盡相同，不同的陽性樣品對(duì)不同包裝具有不同的適用性，不同陽性樣品所能達(dá)到的靈敏度是不同的。

 

4.1.3 物理 CCIT 方法和概率性測試方法的關(guān)聯(lián)

 

企業(yè)在進(jìn)行密封完整性測試時(shí)，通常會(huì)選擇一種方法，可能是物理測試方法，可能是概率性的色水法或者微生物挑戰(zhàn)法。無論選擇哪一種，通常都是不完整的，在提交資料時(shí)面臨發(fā)補(bǔ)的概率比較大。在關(guān)于產(chǎn)品密封性測試眾多的發(fā)補(bǔ)案例中，提到較多的就是要求申請(qǐng)人在提供密封性驗(yàn)證資料時(shí)，需要比較概率性的測試方法和物理 CCIT 方法的靈敏度。

 

4.2 無菌制劑容器密封完整性檢測技術(shù)研究要點(diǎn)

 

4.2.1 關(guān)注各種檢測技術(shù)的靈敏度

 

目前沒有單一的方法可以被認(rèn)為是在無菌制劑生命周期的特定階段評(píng)估藥品的 CCS 完整性的最佳方法。沒有一種“黃金標(biāo)準(zhǔn)”方法總是優(yōu)于其他方法，任何實(shí)驗(yàn)方法都應(yīng)適合其預(yù)期用途。在選擇測試方法時(shí)，尤其需要關(guān)注該方法能達(dá)到的靈敏度( 或檢測限) ，并采用陽性樣品來驗(yàn)證，不能僅是使用儀器自帶的標(biāo)準(zhǔn)漏孔和微型流量計(jì)進(jìn)行驗(yàn)證。Peláez 等［12］采用不同的測試方法對(duì)不同人工泄漏類型的樣品進(jìn)行測試分析，其中對(duì)于微孔型的陽性樣品，氦泄漏測試能夠100% 檢出具有 2 μm 缺陷的樣品，真空衰減法和激光氣體頂空分析法能夠 100% 檢出具有 5 μm 缺陷的樣品，而色水法的最小檢出限為 10 μm。可見使用不同的檢測技術(shù)，表現(xiàn)出來的靈敏度是有一定差別的。Patel 等［13］采用真空衰減法對(duì)注射用小瓶包裝系統(tǒng)中凍干產(chǎn)品的密封完整性進(jìn)行了驗(yàn)證，研究結(jié)果證明了真空衰減泄漏測試能夠檢測出激光打孔直徑≥5 μm 公稱直徑的包裝，即方法靈敏度可以達(dá)到 5 μm。

 

4.2.2 微生物挑戰(zhàn)法與物理 CCIT 方法相關(guān)聯(lián)

 

目前，概率性測試方法與物理 CCIT 方法相關(guān)聯(lián)是密封性研究的難點(diǎn)，當(dāng)然也是研究的熱點(diǎn)。過 去，說無菌產(chǎn)品包裝具有容器密封完整性通常意味著包裝已通過或能夠通過微生物挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn)，但 USP 〈1207〉更廣泛地定義了容器密封完整性的概念，包括不存在危及產(chǎn)品質(zhì)量的所有包裝泄漏，這就意味著密封完整性測試不能僅通過概率性的微生物挑戰(zhàn)法或者色水法進(jìn)行，還須與物理 CCIT 方法相關(guān)聯(lián)。Kirsch 等［14］建立了玻璃注射小瓶的微生物檢測與氦質(zhì)譜檢測方法，并得到玻璃小瓶中微生物侵入概率和氦氣泄漏率之間的相關(guān)性。Nastaran 等［15］通過比較含有不同大小泄漏樣品的質(zhì)量提取測試和微生物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，建立了間接相關(guān)性，該系統(tǒng)能夠可靠地檢測直徑 ＜ 15 μm 的缺陷尺寸。

 

五、展望

 

盡管我國包裝系統(tǒng)密封性研究起步晚，但是近年來相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)越發(fā)重視此方面的研究， 《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南( 試行) 》填補(bǔ)了國內(nèi) CCIT 指導(dǎo)方向的空白，但該指南尚未提供關(guān)于如何進(jìn)行 CCIT 的細(xì)節(jié)。通常情況下，在無菌制劑生命周期中進(jìn)行 CCI 檢測一般是參照行業(yè)經(jīng)驗(yàn)、類似產(chǎn)品或包裝的經(jīng)驗(yàn)以及已發(fā)表的文獻(xiàn)等，目前各國也都尚未發(fā)布技術(shù)指南對(duì)測試方法的選擇、方法驗(yàn)證項(xiàng)目及可接受標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行指導(dǎo)，這是制藥行業(yè)面臨的一大挑戰(zhàn)［16］。未來將在包裝密封完整性領(lǐng)域推進(jìn)物理性檢測技術(shù)的應(yīng)用，通過更深層次的研究，解決不同類型藥品包材密封性檢測技術(shù)以及不同陽性樣品的選擇方式問題，尤其要關(guān)注微生物挑戰(zhàn)法與物理 CCIT 方法之間的關(guān)聯(lián)性，并且在制藥行業(yè)內(nèi)形成針對(duì)不同類型包裝的檢測標(biāo)準(zhǔn)或技術(shù)指南，從而更好地指導(dǎo)容器密封完整性測試。