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摘要：參數(shù)放行是在對(duì)最終滅菌產(chǎn)品的滅菌工藝進(jìn)行科學(xué)驗(yàn)證的基礎(chǔ)之上，通過監(jiān)測(cè)和控制實(shí)際滅菌時(shí)的相關(guān)參數(shù)，生產(chǎn)出合格產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量保證系統(tǒng)。本文回顧并參考了參數(shù)放行在美國(guó)、日本和歐盟的實(shí)施情況，比較我國(guó)目前的行業(yè)及法規(guī)現(xiàn)狀，對(duì)我國(guó)試行參數(shù)放行提出了建議。

眾所周知，藥品作為特殊的商品，它的銷售上市必須符合法定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)且在產(chǎn)品的有效期之內(nèi)。目前，藥典無菌檢查方法被廣泛作為無菌產(chǎn)品放行的主要評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，但因?yàn)樵摲椒ǖ臋z測(cè)靈敏度具有局限性，且沒有從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度考慮采樣，最終導(dǎo)致無菌檢查試驗(yàn)檢測(cè)污染物的能力受到限制，藥典中的無菌檢查試驗(yàn)效率低，因此無菌檢查無法正確評(píng)價(jià)終端滅菌產(chǎn)品的無菌性。尤其對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)無菌注射劑，任何微生物的入侵都有可能導(dǎo)致患者機(jī)體感染，甚至引發(fā)敗血癥風(fēng)險(xiǎn)。確保無菌藥品在產(chǎn)品放行和有效期內(nèi)的無菌狀態(tài)，對(duì)于患者用藥安全至關(guān)重要。那么如何確定高風(fēng)險(xiǎn)滅菌產(chǎn)品的無菌保證，進(jìn)而確保患者的用藥安全？伴隨制藥行業(yè)質(zhì)量管理體系的不斷提升和完善，大家逐漸認(rèn)識(shí)到終產(chǎn)品的無菌保證應(yīng)主要依靠嚴(yán)格系統(tǒng)的生產(chǎn)過程控制。而參數(shù)放行 (parametric release) 就是一種改進(jìn)的無菌放行質(zhì)量控制方法。本文將回顧參數(shù)放行的發(fā)展歷程，并結(jié)合多國(guó)藥典及法規(guī)比較，對(duì)濕熱滅菌產(chǎn)品參數(shù)放行在《中華人民共和國(guó)藥典》(ChP)中的收載提出建議。

1參數(shù)放行的定義和提出背景

1.1 參數(shù)放行的定義

根據(jù)美國(guó)FDA《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)21CFR§211.167(a) 條款中的定義，參數(shù)放行系以對(duì)經(jīng)驗(yàn)證的滅菌工藝進(jìn)行有效控制、監(jiān)測(cè)及建立相關(guān)文檔資料來代替對(duì)最終產(chǎn)品進(jìn)行無菌檢查的無菌評(píng)價(jià)放行程序。在批產(chǎn)品放行前，與滅菌工藝相關(guān)的所有參數(shù)都必須合格 [1]。作為針對(duì)最終滅菌產(chǎn)品的無菌放行系統(tǒng)，參數(shù)放行從兩方面來保證產(chǎn)品的無菌質(zhì)量 ：一是生產(chǎn)過程的實(shí)際監(jiān)控參數(shù)必須符合既定的標(biāo)準(zhǔn) ；二是必須符合與參數(shù)放行相關(guān)GMP的具體要求。簡(jiǎn)單來說，參數(shù)放行是在保持原監(jiān)管方法的基礎(chǔ)上，采用新的控制方法進(jìn)一步將監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)前置，避免了藥典無菌檢查方法在靈敏度和統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的局限性，最大程度地確保產(chǎn)品放行和有效期內(nèi)產(chǎn)品的無菌保障。

1.2 參數(shù)放行提出的背景

美國(guó)在2世紀(jì)六七十年代發(fā)生了多起由大容量注射劑染菌造成患者傷害和死亡的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)事件 ：1971年3月美國(guó)7個(gè)州8個(gè)醫(yī)院發(fā)生了405起敗血癥病例 ；統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，在1976年之前的10年內(nèi)，美國(guó)市場(chǎng)上因質(zhì)量問題撤回輸液產(chǎn)品的事件超過600起，410例患者受到傷害，54人死亡。這些事件涉及的產(chǎn)品均是通過無菌檢查上市的合格藥品。因此，美國(guó)FDA成立了由藥品監(jiān)管人員、微生物專家和設(shè)備工程師組成的專門調(diào)查組進(jìn)行研究。調(diào)查結(jié)果表明：滅菌設(shè)備及滅菌工藝的不完善，生產(chǎn)過程失控是造成產(chǎn)品污染的主要原因。1973年英國(guó)德旺波特發(fā)生的嚴(yán)重藥品不良事件，造成6起敗血癥死亡病例。同樣的，造成藥難事件的產(chǎn)品也都通過無菌檢查，即無菌檢查合格，才被投放市場(chǎng)用于臨床 [2]。

美國(guó)百特公司于1980年起開始研究“大輸液參數(shù)放行”，以替代成品無菌檢查的放行系統(tǒng)。1981年，該公司首先向FDA提出了不再進(jìn)行最終產(chǎn)品的無菌檢驗(yàn)，而是依靠嚴(yán)格的生產(chǎn)過程控制參數(shù)評(píng)價(jià)放行最終產(chǎn)品。歷經(jīng) 4 年的評(píng)估調(diào)查，F(xiàn)DA于1985年1月首次批準(zhǔn)百特公司的輸液和腹膜透析液 ( 約40個(gè)品種 ) 產(chǎn)品的參數(shù)放行。1987年，美國(guó)FDA正式頒布了參數(shù)放行法規(guī)指南，參數(shù)放行由此正式進(jìn)入藥品生產(chǎn)企業(yè)的GMP管理。自20世紀(jì)80年代起，經(jīng)過20多年的不斷完善，目前發(fā)達(dá)國(guó)家的藥品監(jiān)管部門已普遍接受了參數(shù)放行理念并付諸實(shí)踐。

中國(guó)對(duì)濕熱滅菌藥品實(shí)行參數(shù)放行研究，可追溯到2002年。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局通過組織專家調(diào)研論證，于2005年3月1日下發(fā)了《關(guān)于開展藥品參數(shù)放行試點(diǎn)工作的通知》，明確了我國(guó)藥品生產(chǎn)過程中參數(shù)放行的地位和標(biāo)準(zhǔn)，批準(zhǔn)無錫華瑞制藥有限公司和廣州百特醫(yī)療用品有限公司2家企業(yè)針對(duì)部分無菌制劑產(chǎn)品，進(jìn)行為期2年的參數(shù)放行試點(diǎn)。后根據(jù)兩家企業(yè)參數(shù)放行試點(diǎn)工作的總結(jié)，將試點(diǎn)時(shí)間延長(zhǎng)2年至2010年。目前試點(diǎn)工作早已結(jié)束，但這2家企業(yè)一直按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于參數(shù)放行的要求開展雙軌放行系統(tǒng)至今。

2參數(shù)放行的國(guó)際實(shí)施現(xiàn)狀

2.1 美國(guó)實(shí)施參數(shù)放行概況

目前在美國(guó)對(duì)于參數(shù)放行主要有三大行業(yè)技術(shù)和審批要求，一是美國(guó)藥典 (USP)。USP在2002年第29版中明確提出參數(shù)放行指導(dǎo)原則。經(jīng)過不斷修訂，目前在2020年43版<71>“無菌檢查法”中指出無菌檢測(cè)存在靈敏度和統(tǒng)計(jì)學(xué)上的局限性，不適合評(píng)估受到低水平污染的最終滅菌產(chǎn)品 [1]。同時(shí)，在 <1222>“最終滅菌藥品 - 參數(shù)放行指導(dǎo)原則”中還明確了參數(shù)放行的定義，即參數(shù)放行是依靠工藝過程的控制確定投放市場(chǎng)或供臨床使用的產(chǎn)品具有適當(dāng)濃度或活性、安全性、純度和有效性，以替代成品檢測(cè)放行的常規(guī)做法。無菌屬性可使用過程控制取代最終產(chǎn)品的檢驗(yàn)。在參數(shù)放行程序中，通過工藝、設(shè)施和系統(tǒng)設(shè)計(jì)來實(shí)現(xiàn)無菌保證 ；應(yīng)建立基于風(fēng)險(xiǎn)的恰當(dāng)?shù)挠脩粜枨髽?biāo)準(zhǔn)，并通過工藝參數(shù)的建立、控制和監(jiān)測(cè)來確證達(dá)到了用戶需求標(biāo)準(zhǔn)，所有無菌制造程序的目標(biāo)均應(yīng)達(dá)到非無菌概率 (probability of a non-sterile unit，PNSU) ≤ 10–6。二是美國(guó)注射劑協(xié)會(huì) (PDA) 發(fā)布的TR-30《濕熱滅菌藥品參數(shù)放行技術(shù)報(bào)告》，與USP相比，它更詳細(xì)地規(guī)定了參數(shù)放行的定義和企業(yè)應(yīng)用指南，細(xì)化了參數(shù)放行程序的要素、設(shè)備確認(rèn)及滅菌工藝驗(yàn)證要求、持續(xù)工藝監(jiān)控等。該報(bào)告用于指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)如何具體執(zhí)行濕熱滅菌產(chǎn)品的參數(shù)放行。三是審查部門主要依照的美國(guó)藥品審評(píng)和研究中心(CDER) 發(fā)布的《行業(yè)指南 ：人用和獸用藥品的濕熱滅菌過程參數(shù)放行的申請(qǐng)和文件遞交》文件 [3]。以上3個(gè)文件相互支撐、相互補(bǔ)充，為參數(shù)放行提供了完整的可操作性。

2.2 日本實(shí)施參數(shù)放行概況

日本于1997年開始對(duì)采用濕熱滅菌或電離輻射等方法滅菌的無菌醫(yī)療器械實(shí)行參數(shù)放行 ；1999年逐步轉(zhuǎn)為實(shí)施人用藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)(ICH) 發(fā)布的《新原料藥和新藥制劑的檢測(cè)方法和認(rèn)可限度 ：化學(xué)物質(zhì)》(Q6A) 指導(dǎo)原則，研究參數(shù)放行在無菌藥品中的應(yīng)用 ；日本藥典 ( JP) 在2001年第12版凡例第6條中引入?yún)?shù)放行的概念，提到當(dāng)始終保持高水平的無菌保證時(shí)，根據(jù)生產(chǎn)工藝驗(yàn)證研究和過程控制的記錄，產(chǎn)品放行通常需要的無菌檢查可以省略。同時(shí)，在“最終滅菌藥品的無菌保證”章節(jié)中定義參數(shù)放行是基于驗(yàn)證結(jié)果的生產(chǎn)記錄和滅菌工藝關(guān)鍵參數(shù)評(píng)價(jià)的放行程序，而非基于成品檢測(cè)結(jié)果的放行 [4]。

經(jīng)過多年的經(jīng)驗(yàn)積累，JP17版收載了“濕熱滅菌藥品的參數(shù)放行”指導(dǎo)原則，提出參數(shù)放行是根據(jù)滅菌過程的參數(shù)而不是無菌檢查的結(jié)果來確定最終滅菌藥品放行 , 每批產(chǎn)品的放行基于對(duì)特定參數(shù) ( 如藥品生產(chǎn)最終滅菌階段的溫度、壓力和時(shí)間 )監(jiān)測(cè)的滿意結(jié)果。之后，考慮到日本作為國(guó)際藥品監(jiān)查合作計(jì)劃組織 (PIC/S) 成員國(guó)，為與其發(fā)布的《實(shí)時(shí)檢測(cè)放行和參數(shù)放行》GMP 指南統(tǒng)一，JP17版增補(bǔ)本 (Ⅱ) 刪除了該指導(dǎo)原則章節(jié)，但在“其他變更 ：原料藥和制劑質(zhì)量保證基本概念”章節(jié)中引入了“實(shí)時(shí)放行和參數(shù)放行”概述要求?？偨Y(jié)來說，在無菌保證方面，基于上述參數(shù)的產(chǎn)品放行比基于使用有限樣品量進(jìn)行的最終產(chǎn)品的無菌檢查放行更可靠。同時(shí)強(qiáng)調(diào)即使采用參數(shù)放行，也需要在穩(wěn)定性研究和上市后抽驗(yàn)時(shí)對(duì)成品進(jìn)行無菌檢查。如果用于參數(shù)放行的過程參數(shù)不符合要求，則產(chǎn)品不能放行 ；不能以成品的無菌檢查合格結(jié)果來替代參數(shù)放行。

2.3 歐盟實(shí)施參數(shù)放行概況

歐洲藥典 (EP)10.0 版 <1.1> 凡例中明確：一種改進(jìn)的質(zhì)量控制方法可利用過程分析技術(shù) (PAT)和 (或) 實(shí)時(shí)放行檢測(cè) ( 包括參數(shù)放行 ) 策略作為最終產(chǎn)品測(cè)試的替代方案。

歐盟人用藥品委員會(huì) (CHMP) 于2002年實(shí)施《參數(shù)放行》GMP附錄，實(shí)施范圍為最終滅菌的無菌藥品 ；自2009年開始，歐盟考慮將參數(shù)放行的理念應(yīng)用到其他藥物劑型上，并在2012年生效了《實(shí)時(shí)放行測(cè)試指南》。歐盟委員會(huì) (EC) 在2015年發(fā)布了“歐盟人用與獸用藥品的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”附錄17《實(shí)時(shí)放行測(cè)試》，取代之前2002年發(fā)布的《參數(shù)放行》GMP附錄。2018年正式將 GMP附錄的范圍擴(kuò)展到其他藥物制劑 (包括口服固體制劑)，附錄名稱變更為“實(shí)時(shí)放行”。明確只要經(jīng)過批準(zhǔn)，可以實(shí)施實(shí)時(shí)放行的策略，即允許使用過程監(jiān)測(cè)和控制的結(jié)果代替相應(yīng)的終產(chǎn)品檢驗(yàn) [5—6]。

美國(guó)、歐盟、日本對(duì)參數(shù)放行適用產(chǎn)品范圍的對(duì)比見表1，對(duì)于已申請(qǐng)參數(shù)放行并得到批準(zhǔn)的品種，均強(qiáng)制執(zhí)行參數(shù)放行。

2.4 其他國(guó)際組織實(shí)施參數(shù)放行概況

ICH 早在1999年10月6日就發(fā)布了Q6A，其中 <2.6> 節(jié)中就列出了參數(shù)放行的標(biāo)準(zhǔn)，即 ：在某些情況下，經(jīng)管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)后，對(duì)終端滅菌制劑來說，參數(shù)放行可替代常規(guī)的無菌檢查放行檢驗(yàn)，因?yàn)樗茸罱K成品的無菌檢測(cè)結(jié)果更可靠 [7]。

PIC/S 是世界上唯一的由GMP 檢查執(zhí)法機(jī)關(guān)組成的國(guó)際合作組織。它成立的宗旨是為了消除藥品貿(mào)易中的障礙，提高藥品獲得行政許可的一致性，確保藥品質(zhì)量，促進(jìn)國(guó)際間GMP法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)及GMP檢查質(zhì)量的一致化 [8]。2018年6月20日，PIC/S 于日內(nèi)瓦修訂了GMP指南，其中附件“實(shí)時(shí)檢測(cè)放行和參數(shù)放行”的相關(guān)內(nèi)容與歐盟委員會(huì)(EC) 發(fā)布的歐盟GMP附件17保持一致 [5,9]。另外，所有PIC/S 的非歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)成員監(jiān)管機(jī)構(gòu)逐步將經(jīng)修訂的 PIC/S GMP指南章節(jié)納入該國(guó)自己的GMP指南中 [8]。

由此可見，USP、JP和EP等藥典及ICH、PIC/S等國(guó)際組織對(duì)濕熱滅菌藥品的參數(shù)放行均有原則上統(tǒng)一的通用性規(guī)定，通過參數(shù)放行認(rèn)證的企業(yè)，必須保證包括適用的產(chǎn)品范圍、滅菌方法、滅菌驗(yàn)證、變更程序和放行程序等在內(nèi)的項(xiàng)目符合相關(guān)要求。而具體參數(shù)會(huì)根據(jù)不同品種的工藝設(shè)計(jì)、產(chǎn)品特性等單獨(dú)設(shè)定。ChP尚未收載相關(guān)內(nèi)容。2017年6月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局加入ICH后，中國(guó)藥品監(jiān)管在研發(fā)和注冊(cè)領(lǐng)域的國(guó)際化道路上已邁出了歷史性一步，藥品走出國(guó)門的步伐將進(jìn)一步加快。但是在藥品生產(chǎn)監(jiān)管領(lǐng)域，中國(guó)的監(jiān)管體系還未能與其他歐美主流國(guó)家實(shí)現(xiàn)互認(rèn)。

3我國(guó)實(shí)施參數(shù)放行的適用性考量

3.1 行業(yè)層面適用性考量

我國(guó)已開展參數(shù)放行試點(diǎn)15年，許多跨國(guó)企業(yè)已建立實(shí)施參數(shù)放行的組織架構(gòu)并配備成熟的關(guān)鍵技術(shù)人員，包括質(zhì)量負(fù)責(zé)人、參數(shù)放行工作負(fù)責(zé)人和無菌保證關(guān)鍵技術(shù)專家 ( 微生物師和無菌保證工程師 ) 等。例如，通用藥業(yè) ( 上海 ) 有限公司獲得美國(guó)FDA認(rèn)證并批準(zhǔn)實(shí)施參數(shù)放行，同一個(gè)生產(chǎn)線同一批次產(chǎn)品，80％直接參數(shù)放行出口國(guó)外市場(chǎng)，20％無菌培養(yǎng)合格后放行供應(yīng)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，從管理理念、國(guó)際法規(guī)、實(shí)質(zhì)性系統(tǒng)運(yùn)行等方面都產(chǎn)生了示范作用，也證明以中國(guó)專業(yè)團(tuán)隊(duì)為主體的企業(yè)具有國(guó)際化高質(zhì)量運(yùn)作水平，實(shí)現(xiàn)了國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)通過美國(guó)FDA參數(shù)放行批準(zhǔn)的“同線同標(biāo)同質(zhì)”產(chǎn)品供應(yīng)國(guó)際和國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。

同時(shí)，我國(guó)企業(yè)按照GMP 2010年版要求，質(zhì)量管理水平已取得穩(wěn)步提升。國(guó)內(nèi)優(yōu)秀企業(yè)執(zhí)行GMP達(dá)到一定水平時(shí)，為了進(jìn)一步提升企業(yè)質(zhì)量管理水平，應(yīng)當(dāng)提高產(chǎn)品質(zhì)量、確?；颊哂盟幇踩?，縮小與跨國(guó)藥企之間的差距而主動(dòng)吸納參數(shù)放行管理理念，為進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)、適應(yīng)國(guó)際法規(guī)環(huán)境做準(zhǔn)備。例如科倫藥業(yè)2007年初次接觸到參數(shù)放行理念，2008年開始組織人員系統(tǒng)地學(xué)習(xí)美國(guó)FDA的各種法規(guī)和技術(shù)指南，并專門聘請(qǐng)F(tuán)DA檢查專家和國(guó)內(nèi)GMP專家作為技術(shù)顧問進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo)。經(jīng)過多年學(xué)習(xí)和參與參數(shù)放行課題研究，在完成各項(xiàng)基礎(chǔ)研究之后，經(jīng)過對(duì)質(zhì)量管理體系的再次評(píng)估，于2020年篩選產(chǎn)品和生產(chǎn)線啟動(dòng)參數(shù)放行的模擬運(yùn)行，建立了參數(shù)放行標(biāo)準(zhǔn)和審核體系。目前，國(guó)內(nèi)70％產(chǎn)能的注射劑企業(yè)也認(rèn)為國(guó)內(nèi)企業(yè)開展最終滅菌注射劑參數(shù)放行已具備一定的基礎(chǔ)和條件。

基于以上現(xiàn)狀，并結(jié)合企業(yè)意愿，中國(guó)醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)發(fā)布實(shí)施了團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)《濕熱滅菌無菌產(chǎn)品參數(shù)放行要求》。該標(biāo)準(zhǔn)兼顧專業(yè)科學(xué)與規(guī)范實(shí)用，確保了標(biāo)準(zhǔn)在行業(yè)內(nèi)的可操作性和普適性。同時(shí)，參與起草、審定的企業(yè)，其產(chǎn)品的產(chǎn)能和產(chǎn)量以市場(chǎng)容量計(jì)，已達(dá)到一定比例，具備一定的廣泛性和普適性 [10]。從以上實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)來看，在推動(dòng)參數(shù)放行工作中建立起來的更積極的具有持續(xù)改善動(dòng)力的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)企業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展而言是一種具有較高價(jià)值的無形收益。

3.2 監(jiān)管層面適用性考量

國(guó)內(nèi)對(duì)參數(shù)放行的研究雖然可追溯到2002年，但時(shí)至今日可實(shí)現(xiàn)參數(shù)放行的企業(yè)寥寥無幾，歸根結(jié)底是因?yàn)殚L(zhǎng)久以來沒有上位法，不具備法規(guī)環(huán)境。這導(dǎo)致開展參數(shù)放行研究的企業(yè)缺少相關(guān)的規(guī)章、規(guī)范做指引。而在以下2019年及2020年相繼頒布的各項(xiàng)法規(guī)中明顯可以看出，目前我國(guó)已具備了推進(jìn)參數(shù)放行的法律法規(guī)環(huán)境。

《中華人民共和國(guó)藥品管理法》對(duì)藥品管理實(shí)行藥品上市許可持有人制度，明確了“藥品上市許可持有人依法對(duì)藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用全過程中藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)”的主體責(zé)任。藥品上市許可持有人 ( 企業(yè) ) 是責(zé)任主體，要對(duì)藥品的全生命周期質(zhì)量負(fù)責(zé)。鼓勵(lì)企業(yè)不斷完善上市放行規(guī)程，提高藥品質(zhì)量水平 ；參數(shù)放行符合“放管服”的社會(huì)治理理念。

《藥品注冊(cè)管理辦法》要求藥物研制和藥品注冊(cè)的活動(dòng)，應(yīng)當(dāng)遵守有關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)章、標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范 ；參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，采用其他評(píng)價(jià)方法和技術(shù)的，應(yīng)當(dāng)證明其科學(xué)性、適用性。接納新方法新標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性和適用性，彰顯了我國(guó)監(jiān)管科學(xué)化及法規(guī)科學(xué)性，避免了科學(xué)認(rèn)知導(dǎo)致的局限。相對(duì)于傳統(tǒng)的無菌檢查方法和該方法的統(tǒng)計(jì)學(xué)局限性，參數(shù)放行這一新的替代放行系統(tǒng)，正可避免傳統(tǒng)方法的局限性，強(qiáng)調(diào)全生產(chǎn)過程控制，為我國(guó)監(jiān)管科學(xué)化提供抓手。

《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》要求藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品上市放行規(guī)程，對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)出廠放行的藥品檢驗(yàn)結(jié)果和放行文件進(jìn)行審核，經(jīng)質(zhì)量授權(quán)人簽字后方可上市放行 ；明確了藥品上市許可持有人應(yīng)建立上市放行規(guī)程，承擔(dān)產(chǎn)品質(zhì)量主體責(zé)任。

《藥品上市后變更管理辦法 (征求意見稿)》鼓勵(lì)藥品上市許可持有人運(yùn)用新生產(chǎn)技術(shù)、新方法、新裝備、新科技成果，不斷改進(jìn)和優(yōu)化生產(chǎn)工藝，持續(xù)提高藥品質(zhì)量。

上述法律法規(guī)的修訂，為我國(guó)推進(jìn)參數(shù)放行提供了法律法規(guī)環(huán)境。同時(shí)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2020年1月21日發(fā)布了“關(guān)于適用《Q2(R1) ：分析方法論證 ：正文和方法學(xué)》等11個(gè)國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)指導(dǎo)原則的公告”，要求在按照現(xiàn)行藥學(xué)技術(shù)要求基礎(chǔ)上，盡早按照ICH 指導(dǎo)原則的要求開展研究 [ 11]。同時(shí)，自發(fā)布公告之日起6個(gè)月后開始的藥學(xué)研究，以試驗(yàn)記錄時(shí)間點(diǎn)為準(zhǔn)，按照ICH指導(dǎo)原則執(zhí)行。這些指導(dǎo)原則中，包含了規(guī)定參數(shù)放行相關(guān)內(nèi)容的ICH Q6A指導(dǎo)原則。該公告為我國(guó)對(duì)標(biāo)參數(shù)放行國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)提供了適用原則，并提出了時(shí)間要求。

4關(guān)于我國(guó)實(shí)施參數(shù)放行的建議

首先應(yīng)明確，參數(shù)放行是將監(jiān)管前置，產(chǎn)品放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的關(guān)鍵參數(shù) (如生產(chǎn)過程最終滅菌階段的溫度和時(shí)間等) 不符合要求時(shí)，不能以注冊(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的無菌檢查結(jié)果支持無菌放行。參數(shù)放行體現(xiàn)了藥品質(zhì)量控制以生產(chǎn)過程控制為重心的基本思想，將對(duì)無菌藥品的質(zhì)量控制從之前的“事后控制”轉(zhuǎn)為“事前控制”和“事中控制”；避免了依據(jù)有限樣品量進(jìn)行無菌檢查在靈敏度和統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的局限性。實(shí)施參數(shù)放行的同時(shí)，仍需要在穩(wěn)定性研究和上市后抽驗(yàn)時(shí)對(duì)成品進(jìn)行無菌檢查，通過“雙保險(xiǎn)”實(shí)現(xiàn)對(duì)產(chǎn)品全生命周期的無菌保證。

其次，應(yīng)對(duì)標(biāo)USP、JP、EP和ICH指導(dǎo)原則等關(guān)于參數(shù)放行的規(guī)定，及我國(guó)濕熱滅菌藥品的參數(shù)放行試點(diǎn)開展情況和ICH指導(dǎo)原則在我國(guó)的轉(zhuǎn)化實(shí)施建議，盡快建立我國(guó)參數(shù)放行的藥典標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)指導(dǎo)原則和GMP檢查指南，并確定補(bǔ)充申請(qǐng)法規(guī)注冊(cè)路徑。堅(jiān)持以標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)新加快創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展，提升國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的整體水平。例如，建議ChP在制劑通則的制修訂過程中對(duì)標(biāo)國(guó)際主流藥典和國(guó)際相關(guān)指導(dǎo)原則中關(guān)于參數(shù)放行的規(guī)定，及我國(guó)濕熱滅菌藥品的參數(shù)放行試點(diǎn)開展情況的轉(zhuǎn)化實(shí)施建議，逐步推進(jìn)建立我國(guó)的參數(shù)放行藥典標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)指導(dǎo)原則。

另外，鑒于不同生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量管理水平、關(guān)鍵技術(shù)人員和設(shè)備等方面的差異性，建議具體操作過程中應(yīng)采用歐美普遍的分層分步法實(shí)施參數(shù)放行。對(duì)于參數(shù)放行試點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)豐富的企業(yè)，經(jīng)申請(qǐng)驗(yàn)收審核通過，按參數(shù)放行生產(chǎn)已試點(diǎn)品種 ；對(duì)于實(shí)施GMP良好且有意向的企業(yè)，篩選適合的可最終滅菌品種，待參數(shù)放行體系模擬運(yùn)行平穩(wěn)后，提出試點(diǎn)申請(qǐng)。

總之，參數(shù)放行具有更嚴(yán)格的生產(chǎn)準(zhǔn)入條件，需要有多年生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的數(shù)據(jù)積累。雖然參數(shù)放行在我國(guó)仍屬于一種新的無菌保證放行系統(tǒng)，但作為國(guó)際通用技術(shù)指南要求，加快內(nèi)外一體化可推動(dòng)優(yōu)化高質(zhì)量藥品在國(guó)內(nèi)國(guó)際市場(chǎng)上的布局，有利于推動(dòng)我國(guó)從制藥大國(guó)向制藥強(qiáng)國(guó)的轉(zhuǎn)變。