中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

摘要：

你有沒有遇到過口服固體顆粒或粉末的混合均勻度10份結(jié)果，低低又高高好比浪濤的情況呢？RSD超過了5.0%，QC檢測人員覺得是車間沒有混合均勻?qū)е碌?，制劑研發(fā)或車間這邊呢，估計(jì)是覺得QC檢測有問題導(dǎo)致的……

以上情況估計(jì)制劑研發(fā)或生產(chǎn)人員、QC檢測人員遇到過吧，出現(xiàn)異常是不是很頭疼呢？RSD超標(biāo)，到底是混合不均勻？是QC檢測的原因？還是其他原因呢？除了沒有混合均勻和QC檢驗(yàn)問題，還有沒有原因會(huì)導(dǎo)致RSD超標(biāo)的原因呢？

正文：

在口服固體制劑的藥物研發(fā)與生產(chǎn)過程中，為確?；旌衔锪系幕旌暇鶆蚨群椭锌貏┝繂挝痪鶆蚨葷M足生產(chǎn)需求，確保每個(gè)單位劑量的物料中含有均等的活性物質(zhì)，通過混合均勻度來考察是否混合均勻。2022年01月發(fā)布的《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究指導(dǎo)原則（試行）》中描述：“建議在混合設(shè)備和/或中間體物料容器中至少選取 10個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)至少取3 份混合樣品。單份樣品取樣量通常應(yīng)在 1-10倍單位劑量范圍內(nèi)，樣品應(yīng)全量用于混合均勻度檢測。建議評估粉體取樣量的影響，當(dāng)取樣量大于3倍劑量時(shí)，需進(jìn)行論證或科學(xué)說明，并提供相關(guān)依據(jù)，應(yīng)避免出現(xiàn)二次取樣情況，以確保取樣量能夠用于測定混合物的真實(shí)混合均勻度。”從上述內(nèi)容中可以看出，評估混合物的真實(shí)混合均勻度除了檢驗(yàn)過程，取樣也是非常關(guān)鍵的。

取樣是確保檢測結(jié)果有代表性的前提，那么實(shí)際工作中如何實(shí)現(xiàn)“避免出現(xiàn)二次取樣情況“呢？如何實(shí)現(xiàn)“樣品應(yīng)全量用于混合均勻度檢測”呢？如何設(shè)計(jì)取樣量呢？混合均勻度取樣與檢測工作中應(yīng)該注意哪些？

一、什么是全值取樣檢測法？

全值取樣檢測法為一次取樣的樣品全部用于混合均勻度檢測，減少多次稱量、樣品轉(zhuǎn)移等動(dòng)作可能造成的樣品分層或聚集，也可預(yù)防采用自封口取樣袋盛裝樣品對其造成的吸附、分層等現(xiàn)象。同時(shí)結(jié)合合理的取樣設(shè)計(jì)及檢驗(yàn)來真實(shí)反映產(chǎn)品的混合均一性，也能反映出取樣的代表性和科學(xué)性。尤其對于規(guī)格較小，活性成分占比較低的產(chǎn)品，如采用干法直混的顆粒，物料流動(dòng)性甚好，容易產(chǎn)生分層以及活性成分聚集等問題，加上需要考察混合均勻度，采用全值取樣檢測法可有效避免取樣誤差帶來的麻煩。

二、全值取樣量如何合理計(jì)算呢？

對于全值取樣檢測法的取樣量需要提前設(shè)計(jì)好，是不是有人想問：取樣量不就是1-10個(gè)單倍劑量嗎，為什么還要計(jì)算取樣量呢？或者部分人員想著只要在1-3單倍劑量范圍內(nèi)，我隨便取就行呀！是的，您說的沒有錯(cuò)，但是您的隨便取，帶給后續(xù)檢測的麻煩與困難多多呀！他們可能會(huì)面臨絞盡腦汁計(jì)算合適的稀釋方法、不容易找到匹配的容量瓶、移液管、或者使用到大大小小規(guī)格不一的容量瓶，哎，一不小心混淆了就出錯(cuò)了……。還有，檢驗(yàn)時(shí)配制的溶劑、稀釋劑該配多少合適呢？少了怕不夠，多了怕浪費(fèi)還不環(huán)保……可能還有其他預(yù)料不到的額外工作。所以，一切源于設(shè)計(jì)，取樣量也需要在規(guī)定的范圍內(nèi)合理設(shè)計(jì)。指導(dǎo)原則中建議取樣量通常在1-10倍單位計(jì)量范圍內(nèi)，當(dāng)取樣量大于3倍劑量時(shí)，需進(jìn)行論證或科學(xué)說明，并提供相關(guān)依據(jù)。實(shí)際設(shè)計(jì)取樣量時(shí)應(yīng)同時(shí)考慮以下因素：

（1）預(yù)先知道單片的理論片重以及每片中活性成分的量（通常取樣量為單倍劑量的1～3倍）

（2）查看含量測定的分析方法驗(yàn)證資料中準(zhǔn)確度和線性的上下限及其濃度（最終計(jì)算的取樣量及檢測濃度需在其可準(zhǔn)確測定的范圍內(nèi)）。

題外話：在做成品含量的分析方法驗(yàn)證準(zhǔn)確度時(shí)，一定要考慮到含量均勻度和顆粒的混合均勻度的檢測濃度，準(zhǔn)確度的高限和低限可以做寬一點(diǎn)，將其包括在內(nèi)。

（3）查看SOP中供試品溶液的最終檢測濃度（用于折算取樣量的上下限是否在含量分析方法驗(yàn)證的線性和準(zhǔn)確度范圍內(nèi)）、稀釋方法（要考慮QC檢測稀釋倍數(shù)常用，能夠找到合適的量瓶及合適的溶劑等因素）

（4）根據(jù)線性范圍和準(zhǔn)確度重合的部分確定其濃度范圍，從而推算其取樣量

（5）同時(shí)考慮檢測時(shí)容量瓶的常規(guī)性、溶劑使用量的合理性（能完全溶解、確保充足量的供試品溶液、還要考慮不要增加過多的廢液增加環(huán)保壓力）、API的溶解度等。

示例：

某一口服固體制劑片劑，規(guī)格為20mg,片重約為160mg,含量檢測濃度為每1ml含XXXX約20ug的溶液。其成品分析方法驗(yàn)證準(zhǔn)確度與線性重合的最低濃度為50%（0.5倍），最高濃度為限度濃度的150%（1.5倍）。綜合以上信息，計(jì)算其全值取樣量思路為：先考慮1～3倍的單倍劑量，則取樣量通常在為160 mg～480 mg（1-3片）之間，其分析方法驗(yàn)證中準(zhǔn)確度和線性的上限為限度濃度的150%，也就是1.5倍，即160 mg*1.5倍=240 mg。則取樣量的范圍為160mg～240mg之間即可（1-1.5片的量，在定量檢測濃度內(nèi)）。

當(dāng)然，你也可以不提前設(shè)計(jì)取樣量，嘩嘩嘩的一通取樣，讓QC人員各種計(jì)算，最終保持檢測濃度在分析方法驗(yàn)證的范圍內(nèi)。這樣做的話，可能取樣人員的耳朵會(huì)發(fā)紅吧！

三、全值取樣檢測如何操作呢？

實(shí)際工作中如何實(shí)現(xiàn)“樣品應(yīng)全部用于混合均勻度檢測”，如何實(shí)現(xiàn)“避免出現(xiàn)二次取樣情況”呢？這就需要取樣人員與檢驗(yàn)人員的密切合作和無縫對接了。

分析人員：取樣人員預(yù)先與分析人員溝通好取樣點(diǎn)數(shù)，提前準(zhǔn)備好足量的 “取樣小瓶”。預(yù)先將清潔干凈并徹底干燥的，帶有螺旋蓋的取樣小瓶進(jìn)行編號，注意瓶蓋和瓶身都需要編號。再逐一在精度合適的分析天平上精密稱定其重量并記錄打印。常用的有10ml（還有5 ml 、20ml的），大小合適，瓶口也不會(huì)太小，便于取樣后樣品放入。

取樣人員：選取合適的取樣工具與單劑量取樣模塊（帶有不同規(guī)格取樣模板的取樣探針或其他合適工具），在適合位置（參考指導(dǎo)原則及取樣方案中）按照計(jì)算出的取樣范圍取樣。取樣時(shí)注意：盡量一次取樣，避免反復(fù)來回取樣，更不能像食堂打菜的大師傅一樣小手手抖抖抖。小心將樣品放入取樣小瓶后，擰緊瓶蓋，用干燥清潔且不會(huì)有脫落纖維的布將取樣小瓶的瓶身及瓶蓋外壁擦拭干凈，統(tǒng)一放置到取樣籃中，小心轉(zhuǎn)移到實(shí)驗(yàn)室（對光敏感的樣品還需要做好避光或遮光措施）。

分析人員：接到樣品逐一再次精密稱定重量（注意與稱量空瓶的天平保持一致），與空瓶之差即為供試品的重量，最后采用SOP中規(guī)定的溶劑將取樣小瓶中的供試品少量多次轉(zhuǎn)移到容量瓶中，繼續(xù)后續(xù)的溶解、稀釋、定容等操作即可。

四、全值取樣檢測關(guān)鍵點(diǎn)提示

取樣小瓶最好采用棕色，避免有些產(chǎn)品見光分解等，取樣后要將蓋子密封好，小心迅速的送至實(shí)驗(yàn)室。

取樣過程一定避免出現(xiàn)二次取樣的動(dòng)作。比如，用取樣模塊取出樣品后，再用稱量勺稱取需要的樣品量。對于這種情況，需要提前計(jì)算好合適的取樣量，申報(bào)適合的取樣模塊解決，而不能通過多次稱量、取樣的方式（多余的操作可能會(huì)導(dǎo)致樣品分層等情況發(fā)生）。

取樣完成后，一定要將取樣小瓶和瓶蓋外壁沾的粉末擦拭干凈，避免影響稱樣量。

遇到制粒過程中用到粘合劑或SOP中規(guī)定先用水崩解，然后再用其他溶劑溶解活性成分的情況，需要注意樣品從取樣小瓶中轉(zhuǎn)移到容量瓶中的過程。實(shí)際操作中，可直接將水加入到取樣小瓶中進(jìn)行振搖或浸泡、或超聲等操作，使得活性成分從粘合劑或其他輔料的包裹中分散出來，再用溶劑少量多次將取樣小瓶中的樣品溶液沖洗轉(zhuǎn)移至容量瓶中。

實(shí)際工作中遇到混合階段的結(jié)果高的高、低的低的情況，除了需要從生產(chǎn)過程分析和調(diào)查，還要關(guān)注取樣方式、取樣工具、盛裝樣品的容器與檢測方法等的合理性。

案例：

曾經(jīng)有那么一個(gè)產(chǎn)品，做總混的混合均勻度檢測時(shí)，QC檢驗(yàn)10個(gè)不同取樣點(diǎn)中的樣品結(jié)果有合格的，有低于限度的，RSD超出了規(guī)定的5.0%，QC人員將此結(jié)果反饋給了QA和生產(chǎn)車間及研發(fā)人員，QA、生產(chǎn)車間以及研發(fā)人員分析了總混工序，就是干法直混，導(dǎo)致混合不均勻的因素很少，就懷疑是不是QC檢測結(jié)果不準(zhǔn)的原因，QC也分析檢驗(yàn)過程，就是稱取樣品加入溶劑，直接振搖后超聲10分鐘溶液后定容……,檢測過程也很簡單無異常，最后經(jīng)過反復(fù)分析、假設(shè)試驗(yàn)、擴(kuò)大取樣等調(diào)查發(fā)現(xiàn)是因?yàn)槿臃绞讲缓线m導(dǎo)致的樣品分層，QC檢驗(yàn)結(jié)果不具備代表性。原來，QA人員在不同取樣位置取樣后，將樣品裝入聚乙烯的自封袋，送到QC后，QC人員從每個(gè)自封袋中再稱取檢驗(yàn)需要的數(shù)量后進(jìn)行檢測……在如此的取樣---放入自封袋（有較大空間，利于粉末流動(dòng)）---送到QC（過程中有晃動(dòng)和振動(dòng)，加速分層等）---QC再次從自封袋中稱取需要的檢驗(yàn)量（分層后不知道隨機(jī)稱取的是含API多的還是少的，所以會(huì)出現(xiàn)結(jié)果高的高、低的低的情況）。隨后，改為全量取樣后解決了該問題。

取樣人員的心聲：曾經(jīng)有那么一個(gè)好的取樣方法，我沒有獲知，如果給我一次重新取樣的機(jī)會(huì)，那么就是”全值取樣檢測法“；如果非要給這種方法加上一個(gè)時(shí)限，那么我希望是每次混合均勻度取樣時(shí)。

結(jié)語：以上內(nèi)容源于實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)總結(jié)而得，對于人員操作中容易有疑惑和出現(xiàn)異常的內(nèi)容進(jìn)行提示。對于指導(dǎo)原則中有的內(nèi)容，如取樣計(jì)劃、取樣點(diǎn)選擇、驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)等不再做贅述。如有不妥，請指正

參考資料：《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究及時(shí)指導(dǎo)原則》