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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-04-09 01:47
摘要：經(jīng)口吸入制劑是由不同原理的氣溶膠發(fā)生裝置與相應(yīng)藥物形態(tài)結(jié)合成的藥械組合產(chǎn)品，是目前防治哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等呼吸道疾病的首選。吸入制劑不僅制劑的研發(fā)具有技術(shù)挑戰(zhàn)，其使用也存在諸多困難。本研究總結(jié)了國內(nèi)外近年來關(guān)于經(jīng)口吸入制劑在改善患者用藥依從性、克服遞送劑量限制、控制顆粒特性以改善霧化效果和拓展治療領(lǐng)域的研究進展以及相關(guān)法規(guī)指南發(fā)展情況，綜述其在工藝、處方、裝置、標準及用途方面的創(chuàng)新情況，以期為經(jīng)口吸入制劑的創(chuàng)新研究提供參考。
經(jīng)口吸入制劑是一種通過特定裝置將藥物以霧狀形式傳輸至呼吸道和 ( 或 ) 肺部，以達到局部或全身給藥的特殊劑型。吸入給藥途徑具有無創(chuàng)、起效快、局部代謝酶少、定位藥物輸送等優(yōu)點。
吸入制劑根據(jù)裝置的不同可分為吸入粉霧劑( dry powder inhalation，DPI)、定量吸入氣霧劑(metered-dose inhalation，MDI)、吸入用液體制劑以及吸入噴霧劑。DPI、MDI 以及吸入用液體制劑是應(yīng)用較為廣泛的經(jīng)口吸入制劑。
壓力定量吸入氣霧劑 (pressurized metered-dose inhaler， pMDI) 是將原料藥或原料藥和附加劑與合適的拋射劑一起裝封在帶定量閥門系統(tǒng)的壓力容器中制成的制劑 [1]。密閉系統(tǒng)的耐壓容器、閥門系統(tǒng)中的聚合物組件會與制劑中的藥液直接接觸，浸出的風險較高。某些溶液型 pMDI 需要使用乙醇等有機溶劑增溶，因此乙醇不耐受的患者及兒童使用時可能具有較大不良反應(yīng)和刺激性。
DPI 是將微粉化藥物與輔料混合后灌入膠囊、泡囊或儲庫中，再利用專用干粉吸入裝置讓患者主動吸入，從而將藥物遞送至氣道和肺部的制劑。DPI 包含給藥裝置，因此不需要添加拋射劑，更環(huán)保，具有適合輸送多肽和蛋白質(zhì)藥物等優(yōu)點 [2]。DPI 的開發(fā)難點在于 ：肺部沉積量通常受吸氣流速的影響 ；微粉化藥物的流動性差，存在較強的粒子間內(nèi)聚力 [3]。
供霧化器用的液體制劑即吸入用液體制劑，通常由水、活性藥物成分與適宜的賦形劑組成，借助高壓氣體、超聲振動或其他方法霧化形成氣溶膠，供患者吸入 [4]。吸入用液體制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性受處方、裝置或處方與裝置的相互作用影響 [5]。
近年來，隨著呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率的上升，吸入給藥對于治療局部或全身性疾病有優(yōu)勢，已在臨床上廣泛應(yīng)用 [6]。吸入制劑在減輕環(huán)境污染、提高藥物在肺部的有效沉積、改善患者用藥依從性、擴大應(yīng)用領(lǐng)域等方面得到了進一步發(fā)展，本研究將從吸入給藥制劑的工藝創(chuàng)新、處方創(chuàng)新、技術(shù)創(chuàng)新、標準創(chuàng)新及用途創(chuàng)新 5 個部分進行綜述。
一、工藝創(chuàng)新
1.1 共懸浮技術(shù)
與 DPI 相比，雖然 pMDI 裝置對患者吸氣流速的要求不高，但傳統(tǒng)復(fù)方混懸型 pMDI 的藥物劑量和遞送穩(wěn)定性較差，可能影響吸入治療的效果。共懸浮遞送技術(shù)也可稱作吸入磷脂微球技術(shù)，是利用低密度多孔磷脂微粒吸附不同密度的藥物，提供穩(wěn)定、均勻且易于分散的懸浮制劑，保證遞送劑量穩(wěn)定，能有效避免 pMDI 裝置操作不規(guī)范 ( 如振搖不足 ) 引起的藥物遞送不一致的問題，提高肺內(nèi)藥物沉積比例 [6]。此外，由于肺表面活性物質(zhì)中含有豐富的磷脂，多孔磷脂微粒與藥物一起被吸入肺部，能顯著優(yōu)化藥物的藥代動力學(xué)特性 [6]。
VEHRING 等的研究表明，利用共懸浮技術(shù)，低密度多孔磷脂微?？赏瑫r將 3 種溶解度不同、物理性質(zhì)不同、化學(xué)及藥理性質(zhì)不同的藥物與四氟乙烷 (HFA-134a) 混合，制備成共懸浮型 pMDI[7]。采用共懸浮技術(shù)可制備由長效毒蕈堿受體拮抗藥(LAMA) 格隆溴銨和長效 β2 受體激動藥 (LABA)富馬酸福莫特羅組成的復(fù)方格隆溴銨福莫特羅吸入氣霧劑 (GFF MDI)，CHEN 等證實該制劑對中國的慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 患者同樣安全有效 [8] ；REISNER 等通過 2 項臨床 Ⅲb 期的交叉研究，證明 GFF MDI 相較于安慰劑在 24 h 內(nèi)能明顯改善中至重度 COPD 患者的肺功能 [9]。
通過共懸浮技術(shù)，可解決 pMDI 中存在的 3 個問題 ：①藥物遞送效率對劑量的依賴性 ；②超低劑量的藥物不能準確遞送 ；③與單藥懸浮劑相比，可達到較高微細顆粒比例 (fifine particle fraction，F(xiàn)PF)的藥物遞送 [7]。
1.2 吸入微粒制備技術(shù)
可吸入微粒的制備方法包括自上而下技術(shù) ( 如微粉化 ) 和自下而上技術(shù) ( 如噴霧干燥、噴霧冷凍干燥和超臨界流體 )[10]。傳統(tǒng)的藥物研磨方法有球磨、膠體磨、錘磨、氣流粉碎等。磨粒的大小、形狀、表面性質(zhì)等參數(shù)是無法控制的，磨削產(chǎn)生的熱量也會促進磨粒的化學(xué)降解。噴霧干燥是制備微粒的一種常用方法，但加熱會破壞某些產(chǎn)品中的有效成分。冷凍干燥法采用負壓和低溫 (–50～–54 ℃ )條件，因而可用于蛋白質(zhì)和多肽等熱敏感藥物。
噴霧冷凍干燥法結(jié)合了冷凍干燥法和噴霧干燥的優(yōu)點，已用于制備小分子藥物、核酸藥物、蛋白多肽類藥物、流感疫苗等可吸入顆粒 [11]。Technosphere® 和 PulmoSphereTM 這 2 項專利技術(shù)均用于制備可吸入微粒，可改善藥物的霧化行為、優(yōu)化顆粒尺寸和分布、提高呼吸道和肺部的藥物吸收效果。
1.2.1Technosphere®
Technosphere® 采用富馬?；哙?(FDKP，是一種在微酸性介質(zhì)中能通過氫鍵相互吸附的輔料 ) 作為溶劑，可形成 2 ～ 5 μm 的微粒。在FDKP 微粒的形成過程中，加入蛋白質(zhì)和多肽，可使其被包裹入微囊化的 FDKP 微粒中，然后將制得的微粒冷凍干燥，使其轉(zhuǎn)化為適合吸入的粉末。給藥后，微粒能迅速溶解而使藥物迅速被吸收。采用Technosphere® 制備的胰島素比常規(guī)胰島素具有更高的生物利用度，可更有效降低血糖水平，且安全性良好 [12]。MannKind 公司使用 Technosphere® 技術(shù)開發(fā)的 Afrezza 吸入胰島素產(chǎn)品，已于 2014 年 6 月27 日獲 FDA 批準上市 [13]。
1.2.2PulmoSphereTM 技術(shù)
PulmoSphereTM 技術(shù)利用乳化噴霧干燥工藝制備由磷脂組成的多孔海綿狀小微粒 [14]。本法能將不同理化性質(zhì)或劑量的藥物輸送到肺部，大大提高藥物的遞送效率和劑量一致性。已有研究證明，PulmoSphereTM 技術(shù)不但可用來遞送高劑量抗菌藥( 最高劑量 >100 mg)，還可用于遞送治療哮喘或COPD 的低劑量復(fù)方制劑 ( 最低劑量 <1 µg)[15]。
1.2.3超臨界流體技術(shù)
超臨界流體 (supercritical fluid，SCF) 按其在藥物制備中的作用可分為溶劑、溶質(zhì)和反溶劑 [16]。KIM 等利用基于 CO2 的氣溶膠溶劑萃取系統(tǒng) (aerosol solvent extraction system，ASES) 得到了平均質(zhì)量中值空氣動力學(xué)粒徑 (mass median aerodynamic diameter，MMAD) 為 2 ～ 3 μm 的微粉化異丙托溴銨 (IB)[17]。PATOMCHAIVIWAT 等利用超臨界抗溶劑 (supercritical antisolvent，SAS)工藝制備了含有左旋聚乳酸 (PLA) 的利福平可吸入微粒 [18]。REVERCHON 等利用超臨界輔助霧化法技術(shù) (supercritical assisted atomization，SAA) 以超臨界 CO2 為溶質(zhì)，制備了粒徑可滿足霧化給藥的四環(huán)素和利福平微粒 [19]。
1.2.4其他技術(shù)
超聲波結(jié)晶具有可重現(xiàn)的控制結(jié)晶特點，可制備出滿足顆粒大小、形狀、結(jié)晶度、晶型等特定要求的藥物結(jié)晶。美國輝瑞公司已在氟替卡松 (Flixotide®/Flovent® substitute) 和丙酸氟替卡松(Seretide® substitute) 等產(chǎn)品中使用 Prosonitron 超聲反應(yīng)器和超聲結(jié)晶工藝技術(shù)。
藥物粒徑控制是藥物生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵技術(shù)之一，在藥物相關(guān)生產(chǎn)中應(yīng)用廣泛。目前，藥物微粉化技術(shù)、工程化顆粒技術(shù)及結(jié)晶技術(shù)逐步成熟，有效改善了藥物粒徑控制困難的局面，但由于成本、技術(shù)壁壘等因素，普及尚需時日。
二、處方創(chuàng)新
2.1 pMDI 拋射劑創(chuàng)新
自 2010 年 1 月 1 日起，pMDI 停止使用氯氟烴(CFC) 類物質(zhì)作為藥用輔料 [20]，以 HFA-134a 和七氟丙烷為代表的氫氟烷 (hydrofluoroalkanes，HFA)獲準用作 pMDI 的拋射劑 [21]。
作為 HFA 一員的 1,1- 二氟乙烷 (HFA-152a) 也受到了一定的關(guān)注。一項專利中以 HFA-152a 為拋射劑，制備了由二丙酸倍氯米松、富馬酸福莫特羅二水合物和甘油組成的pMDI[22]。與HFA-134a相比，HFA-152a 作拋射劑可使二丙酸倍氯米松和富馬酸福莫特羅二水合物表現(xiàn)出更好的化學(xué)穩(wěn)定性，在受試的乙醇濃度和甘油濃度下，二丙酸倍氯米松的穩(wěn)定性顯著提高，證明 HFA-152a 作為拋射劑同樣具有商業(yè)價值。
此外，丙烷、正丁烷、異丁烷、正戊烷、異戊烷、新戊烷、二甲醚和氫氟烯烴 (hydroflfluoroolefifin，HFO) 尚未得到廣泛研究，毒理學(xué)風險也尚未評估，并因其易燃性而存在固有的安全風險 [23]。因此，環(huán)境友好型、安全性高的拋射劑還有待繼續(xù)開發(fā)。
2.2 新輔料及制劑技術(shù)
2.2.1 新輔料
盡管目前已開發(fā)了多種技術(shù)優(yōu)化 DPI 的沉積性能，但吸入輔料數(shù)量有限，僅乳糖、甘露醇、葡萄糖、麥芽糖、木糖醇、海藻糖等被批準用于吸入給藥 [24—26]，嚴重制約了 DPI 的發(fā)展。例如，乳糖作為獲得美國 FDA 批準的粉霧劑載體，并不適用于運載蛋白質(zhì)、多肽和治療糖尿病的藥物 [27]。
FDKP 具有獨特的溶解性，在中性和堿性環(huán)境下可溶解，在酸性環(huán)境中可沉淀成微粒，安全性好。FDKP 微粒表面帶負電荷，能通過靜電吸附作用裝載帶正電荷的蛋白質(zhì)和小分子作為肺輸送載體 [28]。在 2014 年，F(xiàn)DKP 獲得了 FDA 的批準作為載體用于胰島素吸入制劑。
2.2.2 脂質(zhì)體
脂質(zhì)體的主要成分與哺乳動物肺表面活性物質(zhì)非常相似。大量研究表明，脂質(zhì)體作為藥物載體具有良好的生物相容性 [29]。阿米卡星脂質(zhì)體吸入懸浮液 (Arikayce®) 已被美國 FDA 批準作為一種聯(lián)合抗菌藥物方案，用于治療鳥分枝桿菌復(fù)合群(Mycobacterium avium complex，MAC) 引起的非結(jié)核分枝桿菌肺病成人患者。Arikayce® 是美國批準的首個治療 MAC 肺病的藥物 [30]，也是在抗菌藥和抗真菌藥有限人群使用途徑下獲得批準的第一種藥物，促進了治療嚴重或危及生命的感染的抗菌藥開發(fā) [31]。
2.2.3 納米晶體
吸入療效受藥物肺部作用機制的影響。納米晶體藥物粒徑為 1 ～ 1 000 nm，可降低巨噬細胞的內(nèi)吞效應(yīng)。納米晶體藥物是純藥物顆粒，無需載體材料就能達到穩(wěn)定狀態(tài)。納米晶體藥物還可降低難溶性藥物溶解時存在的潛在毒理學(xué)效應(yīng)，提高用藥安全性。因表面積大，其能增強與生物膜的結(jié)合，提高藥物的飽和溶解度和溶出度，達到較高的生物利用度。納米晶體的高表面積可幫助藥物實現(xiàn)肺部雙重釋藥 ( 即立即釋放和延長釋放 ) 行為。
納米晶體用于肺部吸入，具有載藥量高、安全性好、黏液滲透性強、釋放時間長、機體自清除少等獨特的優(yōu)點，為難溶性以及個性化藥物吸入制劑的研發(fā)開辟了新的思路，給患者帶來更多的治療選擇 [10]。
2.3 復(fù)方制劑的應(yīng)用
復(fù)方制劑的療效優(yōu)于單方制劑聯(lián)用，還可有效降低治療成本、減輕不良反應(yīng)、方便患者用藥 [32]。制劑技術(shù)的發(fā)展，尤其是共懸浮技術(shù)的發(fā)展，為復(fù)方制劑的應(yīng)用提供了更多的技術(shù)支持。臨床研究表明，LAMA+LABA 聯(lián)合治療可提高療效，同時能保持 LAMA 和 LABA 單方制劑的安全性。GFF MDI中以 HFA 為拋射劑，采用了創(chuàng)新的共懸浮給藥技術(shù)，含有格隆溴銨 (18 μg，相當于格隆銨 14.4 μg)和富馬酸福莫特羅 (9.6 μg，相當于富馬酸福莫特羅二水合物 10 μg) 的固定劑量組合，促進了 LAMA/LABA 固定劑量聯(lián)合療法的發(fā)展，使患者能夠方便地在同一個吸入裝置中使用 2 種活性化合物 [33]。我國專利報道了一種含福莫特羅和格隆溴銨或其鹽或溶劑合物與其他活性成分、使用無機酸為穩(wěn)定劑的 pMDI 的制備方法 [34]。2017 年，COPD 全球倡議 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD) 推薦三聯(lián)療法作為臨床癥狀負擔大且惡化風險較大的 COPD 患者的首選治療方案 [35]。2018 年， PAPI 等研究證明，倍氯米松、福莫特羅、格隆溴銨三聯(lián)吸入治療能明顯緩解中至重度 COPD 患者的臨床癥狀 [36]。對于患者而言，復(fù)方制劑效果更好、能減少用藥療程，因此用藥依從性更好。
三、裝置創(chuàng)新
吸入療法可追溯到 4 000 多年前，用罐子或煙管等加熱藥物來產(chǎn)生煙霧或蒸氣以治療哮喘等疾病。有效的藥物遞送裝置能在期望的治療靶點遞送最佳劑量的藥物。要獲得最佳的肺部沉積，需要先進的裝置和最佳的配方。藥物制劑和給藥裝置還需要優(yōu)化協(xié)調(diào)，以獲得能實現(xiàn)特定靶向沉積的效果。目前，新型藥物釋放裝置的開發(fā)正在引起潛在研究者和生產(chǎn)企業(yè)的重視 [37]。
3.1 pMDI 裝置
pMDI 是一種廣泛應(yīng)用于哮喘和 COPD 的吸入制劑，具有攜帶方便、價格低廉、操作簡單、劑量穩(wěn)定、劑量精確等優(yōu)點，但對患者的手口協(xié)調(diào)能力要求較高，操作不當會導(dǎo)致藥物的肺部遞送量減少 [38]。改良的 pMDI 和呼吸驅(qū)動的 pMDI 是目前解決手口協(xié)調(diào)性和遞送劑量不準確等問題的方案。
改良的措施主要有 [39] ：①研發(fā)非預(yù)裝閥門，解決傳統(tǒng)預(yù)裝閥門引起的裝量損失和劑量波動問題 ；②采用氟碳涂層材料和氣體等離子涂層技術(shù)來減少罐體和配方之間的相互作用 ；③優(yōu)化激發(fā)器噴嘴和吸嘴的物理結(jié)構(gòu)，減少氣溶膠在咽喉部的沉積等。儲霧罐的應(yīng)用在一定程度上解決了手口協(xié)調(diào)問題，但也帶來了攜帶不方便和靜電吸附等問題 [39]。在儲霧罐上添加涂層，可一定程度減少儲霧罐對藥物的吸附 [40]。
呼吸驅(qū)動型 pMDI 能通過呼吸觸發(fā)罐體的響應(yīng)機制噴出氣溶膠 [39]。呼吸驅(qū)動型 Maxair AutohalerTM、Easi-Breathe inhaler®、K-haler® 對患者操作要求不高，相較于傳統(tǒng) pMDI 和 DPI 吸入裝置，能緩解手口協(xié)調(diào)問題，更受患者歡迎 [38,41]。
3.2 DPI 裝置
DPI 裝置可分為被動型和主動型。被動型 DPI裝置本身不能提供能源，依靠使用者吸氣產(chǎn)生的氣流作為動力將藥物微粉霧化，又可繼續(xù)分為單劑量吸入裝置和多劑量吸入裝置。其面臨的主要問題是，患者可能無法產(chǎn)生足夠的吸氣流速來保證遞送足夠的藥量和劑量遞送的均一性，從而不能達到期望的療效。這個狀況推動了主動遞藥型 DPI 的研發(fā)。例如 ：①美國 Dura 公司生產(chǎn)的 Spiros® 通過電動螺旋槳將藥物干粉分散，當吸氣流速 <15 L/min 時，可觸發(fā)電動螺旋槳啟動，輔助藥物的霧化 ；②美國輝瑞公司研發(fā)了通過手動活塞壓縮空氣分散胰島素的Exubera® 吸入裝置。上述 2 種吸入裝置均通過輔助設(shè)備霧化藥物，以降低患者吸氣流速差異對遞送效率的影響，但由于成本高、操作復(fù)雜、體積大等原因，未能被市場接受 [39,42]。
3.3 霧化裝置
霧化器用于把藥物溶液或混懸液轉(zhuǎn)化為氣溶膠，然后輸送至下呼吸道。吸入制劑在肺部的生物利用度主要依賴于制劑和霧化裝置。霧化器無需患者配合吸入與促動，所以對兒童、老人、無意識患者、無法使用 pMDI 或 DPI 的患者具有實用價值 [38]。使用霧化器單次治療所需時間較長，但相對于其他氣溶膠給藥裝置，能輸送更多的劑量。由于常規(guī)霧化器體積大、組裝和治療前的準備工作比較復(fù)雜、不方便攜帶，適用于醫(yī)院和家庭 [43]。噴射霧化器使用氣體壓縮系統(tǒng)，基于文丘里原理和伯努利效應(yīng)霧化藥物 [44]，適合輸送溶液和混懸液，并且可輸送 pMDIs 和 DPIs 所不能輸送的抗菌藥、脂質(zhì)體、重組細胞等。超聲霧化器采用壓電換能器，利用電脈沖的高頻振動產(chǎn)生氣溶膠，適合輸送低黏性溶液，但不適用于熱敏性和蛋白類藥物的霧化 [45]。振動篩霧化器是通過電池或微型泵技術(shù)提供能源，使用微米尺寸的振動網(wǎng)產(chǎn)生氣溶膠，具有低功耗、無噪音、便于攜帶、霧化治療時間短、輸出效率高、余量小、劑量可調(diào)等優(yōu)點，但黏性藥物和混懸液會堵塞其孔道，降低藥物的霧化效率 ；另外，其清潔和維護給患者增加了使用難度。
3.4 新型高效遞送裝置
Aeroneb 是愛爾蘭 Aerogen 公司研發(fā)的一系列新型高效便攜的霧化吸入給藥裝置，可用于自主呼吸和呼吸機依賴者。Aeroneb® Go 是小型便攜手持式霧化器，Aeroneb® Solo 通過有創(chuàng)或非侵入式進行氣溶膠輸送，Aeroneb® NIVO 是與荷蘭 Philips Healthcare 公司聯(lián)合開發(fā)的專用無創(chuàng)機械通氣(noninvasive mechanical ventilation，NIV) 氣溶膠輸送裝置。這些裝置均具有組裝方便、操作靜音、霧化治療時間短、容易清潔等特點 [44]。eFlow® 裝置采用英國 ODEM 公司的 TouchSpray 霧化頭 [ 包含帶有微孔的薄膜 ( 有 4 000 個激光鉆孔 )，周圍是一個壓電驅(qū)動器，可產(chǎn)生氣溶膠 ]，是一種電池驅(qū)動、緊湊、便攜式霧化器，霧化效率高、霧化時間短，能提高患者的依從性。
3.5 軟霧劑裝置
由德國勃林格殷格翰公司生產(chǎn)的 Respimat®吸 入 噴 霧 劑， 綜 合 了 pMDI 和 霧 化 器 的 優(yōu) 點。Respimat® 采用一種小型、便攜式手持裝置，無需電源 ( 與 pMDI 相同 ) 就可使無拋射劑的藥物溶液通過霧化器緩慢霧化成軟霧，減少患者吸入時藥物在口咽部的沉積。相對于傳統(tǒng)的 pMDI 和 DPI，Respimat® 可顯著提高藥物的肺部沉積率，從而減少藥物的治療劑量 [40]。據(jù)文獻報道，相較于常規(guī)pMDI， Respimat® 的肺沉積量增加 1 倍，而口咽部位沉積量下降 [40]。此外，Respimat® 產(chǎn)生的氣溶膠霧流速度比 pMDI 慢且霧流保留時間長，劑量指示器能顯示剩余劑量。
3.6 智能吸入裝置
智能吸入裝置利用電子監(jiān)控系統(tǒng)與互聯(lián)網(wǎng)或其他設(shè)備相連接，通過外接或自身整合方式，提高患者的用藥依從性，減少因設(shè)備或患者操作造成的服藥錯誤 [46]。
美國 Propeller Health 公司開發(fā)了一套具有綜合監(jiān)控和反饋功能的外接智能系統(tǒng)，能記錄患者的用藥信息，實現(xiàn)醫(yī)患間數(shù)據(jù)共享，以便于醫(yī)生及時調(diào)整治療方案 [47]。新西蘭 Adherium 公司研發(fā)的外接式 Hailie® 吸入藥物智能管理器，除具有提醒、記錄、管理等功能外，還可將信息上傳到手機。臨床試驗表明，該裝置對兒童和成年人的用藥依從性均有顯著改善作用 [39,48]。荷蘭 Philips Respironics 公司研發(fā)的自身集成式智能霧化器采用自適應(yīng)霧化輸送 (adaptive aerosol delivery，AAD®) 技術(shù)，通過分析患者的呼吸模式，確定霧化藥物在吸入過程中的霧化傳輸時間，即通過分析前 3 次呼吸的氣流壓力變化，確定正確的給藥起始點，然后在治療期間繼續(xù)監(jiān)測前 3 次呼吸，并適應(yīng)患者的呼吸方式。這不僅能減少氣溶膠在呼氣時的損失，而且還能減少吸入治療期間藥物傳遞劑量的變化 [44]。
四、標準創(chuàng)新
吸入給藥制劑由于其獨特的藥械組合特征，在處方、裝置、患者等方面互相影響，可影響最終療效。體外溶出度測試通常用于輔助藥品開發(fā)。盡管已制定了口服固體制劑溶出度檢測方法，但吸入用不溶性藥物的溶出度測定尚無藥典方法或監(jiān)管要求。盡管如此，各種經(jīng)口吸入的非溶解性藥物溶出度測試方法也已經(jīng)被開發(fā)出來，并用于評價其生物相關(guān)性的溶出行為。呼吸道的不同區(qū)域有不同的壁厚、組成和防御機制，因此不同沉積位置上的藥物溶解和吸收會有不同。在設(shè)計吸入劑的體外溶出度和滲透性試驗時，應(yīng)予以考慮。即使藥物不能完全溶于水溶液，仍有機制可促進藥物的跨膜轉(zhuǎn)運，因此對體外數(shù)據(jù)的評價需要謹慎對待 [49]。
由于吸入劑的特殊性，影響其效果的因素有很多，因此體內(nèi)外評價方法、各種模型的適用范圍、各國法規(guī)指導(dǎo)原則等存在不同 [50—53]。張繼勝等比較和總結(jié)了美國 FDA、加拿大衛(wèi)生部、EMA 及國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的關(guān)于經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則的異同點 [54]。周璇等系統(tǒng)分析和探討了歐美關(guān)于吸入仿制藥研發(fā)的法規(guī)、指導(dǎo)原則，并就體外藥學(xué)研究、體內(nèi)藥代動力學(xué)(PK) 研究、藥效學(xué) (PD) 研究的科學(xué)性展開綜述，認為用 PK 研究評價吸入制劑與原研藥的有效性雖尚存爭議，但仍是目前較可行和可靠的方法 [55]。2021 年 11 月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了《局部給藥局部起效藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則 ( 征求意見稿 )》，可為局部給藥局部起效藥物的研發(fā)和評價提供指導(dǎo)和參考。
目前，國內(nèi)外對經(jīng)口吸入制劑的生物等效性評價方法尚未達成一致意見，推薦的研究方法和標準存在差異。隨著吸入仿制藥物的國產(chǎn)化、臨床相關(guān)研究的經(jīng)驗積累和研究的深入，相信能找到合理、科學(xué)、適合我國國情的經(jīng)口吸入制劑生物等效性評價方法。
五、用途創(chuàng)新
抗腫瘤藥物應(yīng)用時常采用全身給藥的方式，但對正常細胞和器官損害較大。局部吸入給藥可提高特定靶點的局部藥物濃度，另一個優(yōu)點是使用小劑量吸入藥物送到肺部治療時，能顯著降低藥物的毒性。吸入性化療，主要是結(jié)合其他治療方式，在腫瘤的免疫治療中作為新輔助或局部輔助治療和( 或 ) 化學(xué)預(yù)防肺轉(zhuǎn)移。Ⅰ期、Ⅰb/ Ⅱa 期和Ⅱ期臨床試驗證實，吸入性化療是可行和安全的。
隨著 DPI 配方的改進，以及納米藥物顆粒工程等醫(yī)藥技術(shù)的引進，吸入制劑在臨床上得到更多的應(yīng)用機會 [56]。通過吸入給藥來治療肺癌的納米藥物仍處于實驗室階段，預(yù)計將面臨許多挑戰(zhàn) [57]。ROSIÈRE 等使用替莫唑胺和一種新型葉酸接枝自組裝共聚物開發(fā)了納米膠束，使其在肺癌治療中的應(yīng)用成為可能 [58]。
吸入途徑在蛋白質(zhì)和多肽類藥物的非注射途徑給藥方面的應(yīng)用也具有良好的前景。吸入式胰島素Exubera 和 Afrezza 均通過了 FDA 批準，但 Exubera于 2007 年退出市場，導(dǎo)致丹麥諾和諾德和美國禮來等公司同時停止開發(fā)吸入式胰島素產(chǎn)品。分析Exubera 退市的原因，主要是在安全性、使用便利性、價格等方面未從患者角度考慮，攜帶不便、費用高昂 [51]。Afrezza 由美國 MannKind 公司開發(fā)，它是一種使重組人胰島素吸附在 Technosphere® 微粒上制成的干粉吸入制劑，相對 Exubera 來說小巧輕便，但因安全性問題市場表現(xiàn)不佳 [13,59]。
目前吸入給藥已應(yīng)用于肺部感染、肺纖維化、系統(tǒng)性疾病 ( 如糖尿病、精神分裂癥 ) 等領(lǐng)域 [13,60]。
六、結(jié)語
經(jīng)口吸入制劑是藥械組合產(chǎn)品，其療效受處方、吸入裝置、患者等因素的綜合影響?；颊哂盟幰缽男圆?、復(fù)方吸入制劑遞送穩(wěn)定性差、熱敏感藥物顆粒制備困難等問題，通過共懸浮、Technosphere®、PulmoSphereTM、超臨界流體等新技術(shù)的應(yīng)用得到了解決或改善。FDKP、脂質(zhì)體、納米晶體等處方上的創(chuàng)新，也提高了用藥安全性，開辟了難溶性藥物、個性化藥物在吸入制劑中的應(yīng)用思路。Respimat®吸入噴霧劑、Hailie® 吸入藥物智能管理器等新型裝置的開發(fā)，提高了患者的依從性。
經(jīng)口吸入制劑作為無創(chuàng)給藥療法，除可防治哮喘、COPD 等呼吸道疾病外，還在糖尿病、精神分裂癥及肺部腫瘤的治療方面有所拓展。吸入給藥是一個復(fù)雜的過程，涉及許多變量以及這些變量之間的若干相互作用，這取決于所使用的氣溶膠產(chǎn)生裝置的類型。在吸入制劑的開發(fā)過程中要評估與配方接觸的所有部件對裝置功能和兼容性的影響?；颊哂盟幰缽男缘暮脡氖鞘袌鍪欠裾J可產(chǎn)品的關(guān)鍵因素。通過裝置的創(chuàng)新能解決傳統(tǒng)裝置的缺陷，如主動遞藥型 DPI 通過降低患者吸氣流速差異來減少對藥物遞送效率的影響 ；新型高效遞送的便攜式霧化吸入給藥裝置能夠解決霧化裝置不便攜帶、霧化治療時間較長等問題 ；軟霧化裝置克服了氣霧劑霧流速度快和保留時間短等問題，同時裝置也向智能化方向發(fā)展。處方、工藝、標準和用途的創(chuàng)新，都推動了吸入制劑的發(fā)展。
基于多肽、疫苗等生物技術(shù)藥物的非注射給藥途徑的臨床需求以及復(fù)方制劑的開發(fā)需求，吸入制劑具有廣闊的市場前景。隨著未來新技術(shù)和新工藝的發(fā)展，吸入制劑的應(yīng)用會日益廣泛。隨著吸入制劑生物等效性試驗的數(shù)據(jù)積累和經(jīng)驗的總結(jié)，同時參考國外的指導(dǎo)原則和法律法規(guī)，將會找到更加科學(xué)的體內(nèi)外生物等效性評價方法，提升吸入制劑的研發(fā)水平。
來源：Internet
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