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1.長效微球制劑價值愈發(fā)凸顯，但困難鴻溝難以逾越

近年來，長效微球制劑的特色優(yōu)勢非常顯著，該類制劑不僅可以延長藥物的作用時間、減少給藥次數(shù)，提高藥效、從而改善患者的順應(yīng)性，而且能夠穩(wěn)定藥物的血藥濃度，降低毒副作用，經(jīng)濟價值巨大，部分產(chǎn)品的市場表現(xiàn)甚至超過了新分子實體，是目前高端制劑研究的熱點。但長效微球制劑作為特殊注射劑的一種，工藝復(fù)雜，不易被仿制，有較高的技術(shù)壁壘。原研制劑長期壟斷市場，國產(chǎn)化品種僅有注射用醋酸亮丙瑞林微球和注射用利培酮微球。目前國內(nèi)微球制劑行業(yè)還處于黎明前，行業(yè)尚未爆發(fā)，企業(yè)如何突破長效微球制劑研發(fā)瓶頸？

2.長效微球制劑研發(fā)面臨哪些挑戰(zhàn)？

2.1 技術(shù)壁壘高

首要技術(shù)難題是質(zhì)量難以控制，主要表現(xiàn)為：

1）微粒的包封率不高，微粒包封過程藥物損失往往在25%～50%，甚至更高；

2）微球的粒徑大小較難統(tǒng)一，而微球粒徑大小對藥物的釋放速度的控制至關(guān)重要；

3）滅菌成本高、難度大，微球的生產(chǎn)過程非常復(fù)雜，且由于藥物和聚合物的降解，成品無法滅菌，只能采用全程無菌操作，成本高，難度大，較難保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定可靠。其他像載藥量、釋藥速率、突釋問題，殘留溶劑等也都是評價微球質(zhì)量的主要因素。

制備工藝繁瑣，且難以重現(xiàn)

“長效”

微球處方的周期需要數(shù)周乃至數(shù)月，長周期會導(dǎo)致微球的體外釋藥曲線與體內(nèi)血藥濃度曲線不一致，需要反復(fù)通過動物實驗來驗證其關(guān)系，大幅增加了研發(fā)時間和成本。

臨床問題

需要進行毒性和安全性評價的驗證，臨床試驗方案的設(shè)計需要根據(jù)自身制劑的特殊性進行多方面的考量。

產(chǎn)能問題

微球的放大生產(chǎn)需要探索合適的參數(shù)，對生產(chǎn)設(shè)備及技術(shù)要求相對較高，受其制約，難以線性放大和穩(wěn)定大規(guī)模生產(chǎn)。

2.2技術(shù)審評要求高

國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑（特殊注射劑）仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》，特殊注射劑采用逐步遞進的對比研究策略。首先，在達到藥學(xué)和非臨床一致性基礎(chǔ)上，需進行生物等效性研究，必要時還需進行臨床等效性研究。同時，在開展藥學(xué)研究時，特殊注射劑還需根據(jù)自身特點，參照FDA、EMA發(fā)布的特殊制劑相關(guān)技術(shù)要求，科學(xué)設(shè)計試驗。此外，改良型特殊注射劑尚無明確技術(shù)指導(dǎo)原則，各國的非臨床和臨床研究要求也基本都是基于個案分析和漸進式的原則，所需的評價模型更是特殊。

2.3溶出方法受限

體外釋放測試是制劑處方開發(fā)的重要工具，長效微球制劑體內(nèi)釋放至少一個月，體外溶出需要在短期內(nèi)（一般3-7天）評價溶出結(jié)果，所以需要確定體外加速、體外長期的相關(guān)性以及體內(nèi)藥代的相關(guān)性。而微球制劑由于其特殊性在常規(guī)溶出方法上往往難以取得較好的測試效果，故流池法因其獨特設(shè)計應(yīng)運而生，非常適合微球制劑的釋放測試。

3.流池法搭臺，讓長效微球制劑的體外溶出更簡單

流池法由于其方法的靈活性及有別于其它法定方法的特殊流體動力學(xué)，可以很好地彌補傳統(tǒng)釋放度方法的不足，在微球這類復(fù)雜制劑的評價方面顯示出極大的優(yōu)勢?？蛇m應(yīng)藥物劑型的變化發(fā)展，配合不斷升級轉(zhuǎn)變的研發(fā)方向，從原料API 入手，層層剖析制劑工藝過程溶出的變化情況，鎖定關(guān)鍵影響因素。且流池法與其他儀器的聯(lián)用可以很好地解釋各類劑型的溶出過程，具有較高的實用價值。但流池法 2020 年才收錄《中國藥典》，國內(nèi)藥企對流池法了解相對較少，缺乏流池法的相關(guān)應(yīng)用經(jīng)驗。

4.政策向?qū)?，前景大?/span>

華溶儀器表示：我國醫(yī)藥“十四五”規(guī)劃中，國家提出大力發(fā)展新型制劑，其中將重點發(fā)展脂質(zhì)體、脂微球、納米制劑等新型注射給藥系統(tǒng)等。而長效微球制劑作為一種新型的藥物載體，具有藥物穩(wěn)定、靶向、緩釋控釋、減少刺激等作用，一個產(chǎn)品就足以撐起一個上市公司，市場大且具有很長的市場獨占期。目前國內(nèi)布局長效微球制劑的研發(fā)企業(yè)尚不是很多，大都處于初級階段，是投資者絕佳的入局機會。此外，我們也相信隨著越來越多企業(yè)和人才的加入，長效微球制劑研發(fā)和生產(chǎn)技術(shù)將不斷完善，其臨床應(yīng)用價值將得到提高。同時我們也將協(xié)同上下游，圍繞國內(nèi)外研究熱點，發(fā)揮長效微球制劑的長效特色。