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2022年4月，艾伯維和Genmab公布了epcoritamab在復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）患者的1/2期試驗(yàn)中的積極陽(yáng)性頂線結(jié)果，為治療選擇有限的血癌患者提供了更多的選擇可能。Epcoritamab是一種使用Genmab專有的 DuoBody技術(shù)創(chuàng)建的研究性IgG1雙特異性抗體，能夠同時(shí)與T細(xì)胞上的CD3和B細(xì)胞上的CD20結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)淋巴瘤B細(xì)胞的殺傷。

 

雙特異性抗體是有巨大應(yīng)用潛力的下一代創(chuàng)新藥，在靶點(diǎn)理解加深、DNA重組技術(shù)使用、高通量篩選、基于結(jié)構(gòu)的輔助設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)積累后，現(xiàn)階段可以開發(fā)相比原來(lái)單一特異性的小分子或大分子更復(fù)雜的功能，滿足藥物只在特定組織生效，或者把目標(biāo)分子拉近到內(nèi)源的效應(yīng)分子上實(shí)現(xiàn)其功能。

 

對(duì)比其他單抗、單抗聯(lián)用，雙抗表現(xiàn)出高的有效性、更低的耐藥性、新功能賦予的更廣的適用范圍、以及較單抗聯(lián)用預(yù)期更低的毒性。

 

雙抗對(duì)比其它抗體的差異

 

雙特異性抗體（BsAb）又稱雙功能抗體，可同時(shí)識(shí)別和結(jié)合兩種不同的抗原或表位，并阻斷兩種不同的信號(hào)通路以發(fā)揮其作用。通常使用的單抗為Y型結(jié)構(gòu)，其可變區(qū)用來(lái)識(shí)別各種各樣的不同結(jié)構(gòu)的抗原。相比單抗，雙抗的設(shè)計(jì)至少體現(xiàn)在可變區(qū)的復(fù)雜性上。設(shè)計(jì)有2種選擇：1）有2個(gè)可變區(qū)，來(lái)識(shí)別2個(gè)表位；2）同一個(gè)可變區(qū)域，但能識(shí)別2個(gè)表位（該模式下實(shí)際開發(fā)比較少）。

 

單抗和雙抗的結(jié)構(gòu)區(qū)別

 

BsAb可分為IgG樣分子和非IgG樣分子兩大類。其中IgG樣BsAb有Fc部分，其中Fc介導(dǎo)的效應(yīng)功能，包括抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性作用和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞吞噬作用。BsAb有雙重可變區(qū)、杵臼結(jié)構(gòu)、CrossMab和IgG單鏈抗體幾種形式。

 

IgG樣雙抗的主要技術(shù)平臺(tái)

 

非IgG樣分子BsAb缺乏Fc部分，僅通過(guò)抗原結(jié)合力發(fā)揮治療作用，具有低免疫原性、易于生產(chǎn)、分子小的特點(diǎn)。由于其相對(duì)分子質(zhì)量較小可滲透到腫瘤組織，因此具有更強(qiáng)的治療效果。這些BsAb有諸多形式，主要包括BiTE抗體、串聯(lián)雙抗體、雙重親和力靶向分子、對(duì)接和鎖定、納米抗體。

 

目前全球范圍內(nèi)已出現(xiàn)了超過(guò) 10 個(gè)非IgG樣雙抗技術(shù)平臺(tái)

1、最新研究進(jìn)展

 

1. 目前全球已上市5款雙抗，具體信息統(tǒng)計(jì)如下

 

 

2. 全球市場(chǎng)：根據(jù)弗羅斯特沙利文數(shù)據(jù)，2020年全球的單抗規(guī)模1749億美元，預(yù)計(jì)2024-2030年行業(yè)增速4.2%。2020年雙抗行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模25億美元，2024-2030年行業(yè)增速預(yù)計(jì)29.3%。雙抗行業(yè)的增速高于單抗。

 

全球雙抗/單抗藥物市場(chǎng)規(guī)模和增速（單位：十億美元）

 

中國(guó)市場(chǎng)：根據(jù)弗羅斯特沙利文數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)2030年中國(guó)的雙抗市場(chǎng)達(dá)到108億美元，2024-2030年增速54.3%；單抗市場(chǎng)規(guī)模579億美元，2024-2030年增速16.7%。雙抗行業(yè)增速高于單抗。

 

中國(guó)的雙抗/單抗藥物市場(chǎng)規(guī)模和增速（單位：十億美元）

 

3. 靶點(diǎn)分布情況：目前使用靶點(diǎn)，絕大多數(shù)是臨床經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的靶點(diǎn)（CD3、BCMA、CD33等）；僅有少量靶點(diǎn)是還未成藥的，還未成藥的幾個(gè)靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物也多處于III期臨床。

 

 

4. 將目前處于III及以上臨床階段藥物統(tǒng)計(jì)如下

 

 

2、重點(diǎn)企業(yè)及技術(shù)的介紹

 

雙抗的陸續(xù)上市掀起了巨大的激勵(lì)效應(yīng)，相關(guān)研究廣泛開展。在國(guó)外，羅氏、再生元、艾伯維、強(qiáng)生等為全球雙抗研發(fā)的第一梯隊(duì)，引流著全球雙抗繼續(xù)推進(jìn)；與此同時(shí)，國(guó)內(nèi)雙抗企業(yè)也是百花齊放，主要包括以下幾種：初始定位在雙抗賽道的，比如康方生物和友芝友生物（石藥集團(tuán)子公司）；從生物藥開始逐步轉(zhuǎn)型進(jìn)入雙抗賽道的，如蘇州康寧杰瑞；通過(guò)合作開發(fā)和項(xiàng)目引進(jìn)的，如信達(dá)生物和百濟(jì)神州等。

 

1. 友芝友生物

 

自2010年7月成立以來(lái)，武漢友芝友生物一直致力于雙特異性抗體藥物的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化，目前，公司基于其自主創(chuàng)新的CD3招募類不對(duì)稱結(jié)構(gòu)YBODY及4價(jià)對(duì)稱結(jié)構(gòu)CHECKBODY的雙特異性抗體技術(shù)平臺(tái)。YBODY平臺(tái)是一種不對(duì)稱的雙抗平臺(tái)，由一條重鏈、一條輕鏈和一條單鏈三條多肽鏈組成，形成三個(gè)片段。

 

該平臺(tái)主要經(jīng)過(guò)Knob-in-hole和電荷相互作用限制二聚體的產(chǎn)生。新一代雙特異性抗體平臺(tái)CHECKBODY，與YBODY采取的二價(jià)非對(duì)稱結(jié)構(gòu)不同，其為四價(jià)（2:2）對(duì)稱性結(jié)構(gòu)；結(jié)構(gòu)上與串聯(lián)Fab類似，但采取了CH1和CL在中間，兩側(cè)分別串聯(lián)Fab的輕重鏈的方式，避免輕鏈的錯(cuò)配。

 

 

2. 康寧杰瑞

 

康寧杰瑞生物成立于2015年，專注于研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化創(chuàng)新腫瘤藥物。公司創(chuàng)建了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的生物大分子藥物發(fā)現(xiàn)、研發(fā)、生產(chǎn)技術(shù)平臺(tái)，包括：1）單域抗體平臺(tái)，用于生產(chǎn)小分子量的藥物；2）Fc異源二聚體平臺(tái)CRIB，用于解決重鏈的異源二聚；3）混合抗體開發(fā)平臺(tái)CRAM，用于單一生產(chǎn)工藝制備混合抗體，減少注射次數(shù)。

 

康寧杰瑞的研發(fā)管線

 

3. 岸邁生物

 

岸邁生物是一家創(chuàng)新型生物技術(shù)企業(yè)，專注于利用自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的雙特異性抗體技術(shù)平臺(tái)FIT-Ig進(jìn)行創(chuàng)新生物藥的研究和開發(fā)。FIT-Ig技術(shù)平臺(tái)能夠通過(guò)分子生物學(xué)手段將兩個(gè)單抗序列糅合在一起形成一種結(jié)構(gòu)獨(dú)特的雙特異性抗體，是全球唯一的既不需要任何氨基酸突變、也不包含連接肽鏈及任何非抗體序列的雙特異性抗體技術(shù)，具備很高的成藥性和產(chǎn)業(yè)化效率。

 

岸邁生物的研發(fā)管線

 

4. 愛(ài)思邁生物

 

愛(ài)思邁已成功開發(fā)出一系列療效好、安全性高，且生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、質(zhì)量好、穩(wěn)定性佳的雙抗產(chǎn)品，其中用于治療HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤的EX101項(xiàng)目以及用于CD20陽(yáng)性非霍奇金淋巴瘤的EX103項(xiàng)目均已進(jìn)入臨床研究，公司研發(fā)管線均順利推進(jìn)，后續(xù)品種也將陸續(xù)申報(bào)臨床。

 

公司擁有世界領(lǐng)先水平的四鏈雙特異性抗體平臺(tái)ExMab®，該平臺(tái)利用蛋白質(zhì)工程技術(shù)將兩個(gè)不同的特異性的抗體分子融合在一起，使其形成穩(wěn)定的，免疫原性很低的藥物實(shí)體。通過(guò)改造抗體Fc區(qū)域形成特異性的靜電作用、Fab區(qū)域的疏水/電荷作用等使兩種不同特異性的抗體形成異源二聚體，極大的彌補(bǔ)了過(guò)往雙抗平臺(tái)的不足與缺陷。

 

愛(ài)思邁生物的研發(fā)管線

 

5. 邁威生物

 

邁威生物的雙特異/雙功能抗體開發(fā)平臺(tái)現(xiàn)已擁有共輕鏈形式、異二聚體結(jié)構(gòu)和首尾結(jié)構(gòu)的Fc融合蛋白樣雙抗三種成熟的設(shè)計(jì)方案，可根據(jù)不同的雙抗/蛋白特點(diǎn)進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)，并解決了工程細(xì)胞株篩選、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制的關(guān)鍵共性問(wèn)題，為雙抗技術(shù)領(lǐng)域的全面拓展奠定了基礎(chǔ)。

 

它的平臺(tái)優(yōu)勢(shì)：1）根據(jù)抗體分子特性和功能需求對(duì)抗體結(jié)構(gòu)采取差異化設(shè)計(jì)，降低了開發(fā)階段乃至商業(yè)化生產(chǎn)階段的工藝開發(fā)和質(zhì)量控制難度；2）以設(shè)計(jì)為源頭解決工藝開發(fā)難點(diǎn)，提升抗體分子穩(wěn)定性，提高培養(yǎng)過(guò)程表達(dá)量；3）顯著降低雙抗生產(chǎn)成本，使產(chǎn)品商業(yè)化后更具臨床可及性。

 

邁威生物的研發(fā)管線

 

6. 維立志博

 

南京維立志博生物科技有限公司是一家創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)的生物制藥公司，由資深留美抗體藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)在南京創(chuàng)立。致力于具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的治療腫瘤和其他重大疾病的抗體新藥研發(fā)，聚焦尚未滿足的醫(yī)藥需求，特別是腫瘤免疫治療面臨的問(wèn)題和挑戰(zhàn)。公司在單靶點(diǎn)抗體和雙特異性抗體新藥研發(fā)技術(shù)平臺(tái)上，已經(jīng)擁有十多個(gè)新型腫瘤免疫治療抗體項(xiàng)目組成的豐富研發(fā)管線。

 

維立志博的研發(fā)管線

 

參考文獻(xiàn)

 

1.Nie S , Wang Z , Maria M C , et al. Biology drives the discovery of bispecific antibodies as innovative therapeutics[J]. Antibody Therapeutics, 2020(1):1.

2.各企業(yè)官網(wǎng)

3.國(guó)聯(lián)證券