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[摘要]目的：以該產(chǎn)品國外參比制劑為參考，研究鹽酸小檗堿片的最佳處方工藝，運(yùn)用紫外-可見分光光度法建立合適的體外溶出測定方法，評價自制品與國外參比制劑溶出曲線行為的相似性。方法：通過正交試驗法篩選輔料的用量從而確定最佳處方工藝，并制備出鹽酸小檗堿片；分別考察自制試驗制劑鹽酸小檗堿片和參比制劑體外溶出行為，并采用f2相似因子法來評價這兩產(chǎn)品的相似性。結(jié)果：自制樣品和參比制劑的相似因子 f2均大于50或15分鐘溶出量大于85 %。結(jié)論：在這4種介質(zhì)中，自制試驗制劑與國外參比制劑溶出曲線的溶出行為相似，說明受試制劑的處方工藝合理，可為鹽酸小檗堿片的質(zhì)量一致性評價提供參考。

 

藥品的質(zhì)量和療效與國人的健康息息相關(guān)，我國屬于仿制藥大國。仿制藥一致性評價可以使仿制藥在質(zhì)量和療效方面與原研藥品一致，并取代在臨床中的原研藥品，確保人民用藥的安全和有效，可以節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用，同時對提高我國醫(yī)藥行業(yè)的整體發(fā)展都具有極大意義。故仿制藥的一致性評價是國家藥品監(jiān)督管理局自2013年以來的一項重要工作。在校藥學(xué)專業(yè)的大大學(xué)學(xué)生尋生尋找開找開展仿展仿制藥制藥一致一致性評性評價的價的研究研究切入切入點(diǎn)點(diǎn)，，進(jìn)進(jìn)行科行科研研活活動的嘗試和探索，鍛煉學(xué)生的專業(yè)技能和實(shí)驗操作技巧，提高對藥物理化性質(zhì)的認(rèn)知，在鞏固理論、實(shí)驗技術(shù)的同時激發(fā)創(chuàng)新精神，培養(yǎng)對藥學(xué)專業(yè)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度和學(xué)習(xí)熱情。

 

鹽酸小檗堿片是臨床用于腸道感染、腹瀉的抗菌藥，也是止瀉藥類非處方藥品。鹽酸小檗堿俗稱黃連素，為毛莨科植物黃連根莖中所含的一種主要生物堿，可由黃連、黃柏或三棵針中提取。本品口服后在胃腸道吸收迅速而完全，對痢疾桿菌、大腸桿菌引起的腸道感染非常有效，針對性強(qiáng)，副作用小，可以減少其他化學(xué)合成類抗生素的使用，從而減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。[1]《中國藥典》2020年版將其收載為抗菌藥，本研究采用經(jīng)驗證的溶出曲線測試方法，以相似因子f2為考察標(biāo)準(zhǔn)，對自制制劑進(jìn)行了不同溶出介質(zhì)的研究來測定評估內(nèi)在質(zhì)量差異。

 

1材料和方法

 

1.1 儀器

 

LEE104E104E//0022電電子分子分析天析天平平((梅特梅特勒勒--托利托利多儀多儀器上器上海有海有限公限公司)，DHG-9123A恒溫鼓風(fēng)干燥箱(上海一恒科技有限公司)， YK-160搖擺顆粒機(jī)(上海綠翊制藥機(jī)械有限公司)，F(xiàn)L-5沸騰制粒機(jī)(上海華發(fā)制藥機(jī)械成套發(fā)展公司)，ZP-9A旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(山東濰坊北方制藥機(jī)械有限公司)，BG-5H高效包衣鍋(浙江江南制藥機(jī)械有限公司)，ZB-1D智能崩解儀(上海精拓儀器有限公司)，CS-2脆碎度測試儀(上海精拓儀器有限公司)， ZRS-8G智能藥物溶出儀(天津市新天光分析儀器技術(shù)有限公司)，N4S紫外可見分光光度計(北京普析通用儀器有限責(zé)任公司)，XPE205電子分析天平(梅特勒-托利多國際貿(mào)易(上海)有限公司)，Agilent 1260高效液相色譜儀(美國安捷倫公司)。

 

1.2 試藥和試

 

試驗試劑：鹽酸小檗堿(四川協(xié)力制藥股份有限公司)、一水乳糖(上海華茂藥業(yè)有限公司)、玉米淀粉(海鹽六和藥業(yè)有限公司公司))、、磷酸磷酸氫鈣氫鈣((湖湖州展望藥州展望藥業(yè)有限公業(yè)有限公司司))、、硬脂硬脂酸鎂酸鎂((海海鹽六鹽六和藥業(yè)有限公司)、鹽酸小檗堿片(大峰堂藥品工業(yè)株式會社，規(guī)格：100mg)，鹽酸小檗堿片(自制，規(guī)格：100mg)，鹽酸小檗堿對照品(批號 110713-202015，中國食品藥品檢定研究院)，鹽酸、乙腈、三乙胺為色譜純，1-庚烷磺酸鈉、磷酸二氫鉀等均為分析純。

 

1.3 累積溶出度測定

 

根據(jù)國內(nèi)外鹽酸小檗堿制劑溶出曲線的測定方法，以及完整的方法學(xué)研究結(jié)果，確定溶出曲線測試條件：按照中國藥典2020年版四部溶出度與釋放度測定法第一法(0931)[2]，采用0.1 mol/L鹽酸溶液、pH 4.0醋酸鹽溶液、pH6.8 磷酸鹽溶液和水四種介質(zhì)，進(jìn)行溶出度試驗，按照f 2相似因子法或15 min 溶出量應(yīng)均大于85%進(jìn)行判定。

 

1.4 UV 測定

 

參照紫外-可見分光光度法(通則 0401)[3-4]，在263nm的波長處測定吸光度，按標(biāo)準(zhǔn)曲線計算鹽酸小檗堿釋放量。

 

1.5 處方和工藝篩選

 

1.5.1 原料藥的藥理化特性確認(rèn)

本品為口服固體制劑，濕法制粒工藝中涉及到高溫高濕條件，對可能影響制劑質(zhì)量的原藥特性進(jìn)行確認(rèn)，結(jié)合相關(guān)試驗對本品溶解度、pKa、粒度分布等進(jìn)行確認(rèn)。

1.5.2 輔料選擇

參考參比制劑說明書[5]、原輔料相容性試驗及公司實(shí)際生產(chǎn)經(jīng)驗，確定采用稀釋劑一水乳糖、稀釋劑磷酸氫鈣、稀釋劑淀粉、崩解劑羧甲淀粉鈉、粘合劑淀粉漿為主要輔料，并以參比制劑的溶出曲線作為評價指標(biāo)晶型處方工藝篩選與考察。

1.5.3 制粒正交試驗設(shè)計法

制粒工藝采用國內(nèi)較為常用的一步法制粒工藝，即在沸騰干燥機(jī)中完成噴漿制粒和顆粒干燥的工藝。由于鹽酸小檗堿水溶性較差，口服給藥不易吸收，在處方用量摸索階段，為確保片劑崩解速度和顆粒壓片的流動性，需進(jìn)行稀釋劑、崩解劑、粘合劑用量的三者關(guān)系的考察。具體操作按照正交設(shè)計要求，擬定相應(yīng)處方用量，采用一步制粒工藝進(jìn)行制粒，獲得合適的干顆粒，進(jìn)行壓片。

 

 

1.5.4 壓片工藝

在鹽酸小檗堿片成型工藝研究過程中，對目前常用的潤滑劑如硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅分別進(jìn)行了相關(guān)指標(biāo)的考察。選用不同潤滑劑進(jìn)行壓片工藝研究，考察其對壓片速度、硬度和重量差異的影響。見表2。

 

 

按照篩選優(yōu)化的處方量將主藥和輔料過100目篩，于沸騰干燥機(jī)中混合均勻后，以適量的4%淀粉漿作為粘合劑噴漿，在60.0 ℃下制粒并干燥，取出整粒，加1%硬脂酸鎂，混合均勻后，用沖模為6.0mm淺凹沖的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)制成約0.17g的素片。

1.5.5 片劑包衣工藝研究

鹽酸小檗堿片因自身的溶解性差，在制粒時就有明顯的成形困難，壓片時因可壓片也不強(qiáng)，所以如果壓力調(diào)節(jié)不當(dāng)，就會造成素片裂片、卷邊和脆碎度不合格等現(xiàn)象。同時，為了和原研制劑盡可能保持一致。故在素片壓制結(jié)束后，需要進(jìn)行包衣。本研究采用市場上常見的薄膜包衣工藝。

薄膜包衣材料與溶劑的選擇。將本品制成薄膜包衣片，按2020年版《中華人民共和國藥典》中的相關(guān)規(guī)定，鹽酸小檗堿片的崩解時限為30min，以薄膜包衣后不影響片重差異和崩解時限為重要考察指標(biāo)?；谏鲜鰞蓚€主要制劑通則的檢查因素，選擇羥丙甲纖維素為包衣主要成分，在長期試驗中發(fā)現(xiàn)，如果選用較高濃度乙醇為溶劑，即不利于試驗安全也對包衣材料羥丙甲纖維素的溶解度不佳，有時還導(dǎo)致包衣薄膜表面粗糙等。薄膜衣液的溶劑為30%乙醇溶液，薄膜衣材為羥丙甲纖維素，薄膜衣濃度控制在15.6%。

片劑包衣操作。①包衣操作。預(yù)熱過程：將鹽酸小檗堿片片芯倒入高效包衣鍋內(nèi)，設(shè)定轉(zhuǎn)速6.0r/min，進(jìn)風(fēng)溫度設(shè)置40.0~45.0℃，設(shè)定進(jìn)風(fēng)風(fēng)速2000~2800r/min，鍋內(nèi)負(fù)壓設(shè)置為-2.0Pa，開始預(yù)熱，包衣鍋內(nèi)溫度控制在38.0℃，開始噴漿。②成膜過程。設(shè)定轉(zhuǎn)速6.0~7.0r/min，進(jìn)風(fēng)溫度為48.0~55.0℃，保持包衣鍋溫度30.0~33.0℃，保持進(jìn)風(fēng)風(fēng)速2000~2800r/min，進(jìn)行包衣，總時長控制在1.5~2.0h。

為確定本品最佳包衣增重范圍，考察樣品的性狀、片重差異和崩解時限的變化情況。試驗結(jié)果顯示，包衣增重2.0%的樣品，片劑包衣膜易不完整、有開裂，性狀不合格；增重4.0%的樣品性狀、片重差異、崩解時限合格；增重6.0%的樣品性狀合格，片重差異也合格但崩解時限有延長表現(xiàn)。綜合上述情況，確定包衣增重量為素片的4%，見表3。

 

 

2結(jié)果

 

2.1 處方和工藝篩選

 

2.1.1 原料藥的理化特性確認(rèn)

鹽酸小檗堿BCS分類為Ⅱ類或Ⅳ類，其pKa為11.50，在水中略溶解，在pH1.0~8.0 范圍內(nèi)其溶解度為0.14~3.5mg/mL，具pH值依賴性。按最大規(guī)格100mg計算，屬于低溶解性藥物?；谙嚓P(guān)試驗及特性，鹽酸小檗堿原料藥需微粉化處理。

2.1.2 輔料選擇

水乳糖、磷酸氫鈣和玉米淀粉在本品中用作稀釋劑可保證片劑的可壓性；羧甲淀粉鈉作為崩解劑利用其吸水膨脹力，瓦解片劑顆粒間的結(jié)合力；淀粉漿作為國內(nèi)制劑常用的粘合劑，可避免因粘合性過大所致的崩解緩慢的情況。硬脂酸鎂作為助流劑使用，其用量控制在1.0%左右，在滿足顆粒流動性的同時，避免影響產(chǎn)品的溶出速率。

2.1.3 制粒正交試驗

為確保片劑崩解速度和顆粒壓片的流動性，需進(jìn)行稀釋劑、崩解劑、粘合劑用量的三者關(guān)系的考察。具體操作按照正交設(shè)計要求，擬定相應(yīng)處方用量，采用一步制粒工藝進(jìn)行制粒，獲得合適的干顆粒，進(jìn)行壓片和溶出曲線測試。

按照正交試驗設(shè)計表稱取原輔料，制成片劑后考察在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出行為，以原研制劑的溶出度為參比，對樣品進(jìn)行溶出行為的相似因子f2計算。正交試驗結(jié)果進(jìn)行直觀分析與方差分析，結(jié)果見表4、表5。結(jié)果R 值越大，該因素的影響越大，由表3、可知，三因素的影響強(qiáng)度為B＞A＞C。

 

 

綜合上述試驗結(jié)果，確定最佳用量考察為A2B3C2，即淀粉漿濃度4%、羧甲淀粉鈉用量12%、一水乳糖35%。確定的新工藝采用一步制粒法，進(jìn)行制備三批樣品( 批號為YX101001、YX101002、YX101003)，依據(jù)擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，對原處方工藝和新處方工藝質(zhì)量評價結(jié)果見下表6：

 

 

2.2 自制制劑和參比制劑的溶出曲線比較

 

根據(jù)國內(nèi)外鹽酸小檗堿制劑溶出曲線的測定方法[9-11]，以及完整的方法學(xué)研究結(jié)果，確定溶出曲線測試條件：按照中國藥典2020年版四部溶出度與釋放度測定法第一法(0931)[11]，采用0.1mol/L 鹽酸溶液、pH4.0醋酸鹽溶液、pH6.8磷酸鹽溶液和水四種介質(zhì)，進(jìn)行溶出度試驗(見圖1，圖2，圖3、圖4)，其中pH4.0醋酸鹽溶液、pH6.8磷酸鹽溶液和水三種介質(zhì)，按照15 min 溶出量均大于85%，0.1mol/L 鹽酸溶液采用f2相似因子大于50。根據(jù)CDE發(fā)布的《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，判定自制制劑和參比制劑體外溶出行為相似。

 

 

3討論

 

由于鹽酸小檗堿屬于難溶性藥物，原料必須經(jīng)過微粉化處理，增加藥物的比表面積，增大藥物的溶出速率。但經(jīng)試驗證明，僅通過微粉化增加溶出速率仍不理想。在制劑處方工藝摸索過程中，采用增加吸水膨脹力強(qiáng)的崩解劑大大改善了產(chǎn)品的溶出量，優(yōu)化后的處方和制備工藝，從根本上改變了原處方工藝產(chǎn)品的溶出行為，使自制制劑與國外參比制劑溶出曲線溶出行為相似，說明受試制劑的處方工藝合理，可為鹽酸小檗堿片的質(zhì)量一致性評價提供參考。