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由SARS-CoV-2 引起的COVID-19大流行已經(jīng)持續(xù)了兩年多，盡管幾種抗病毒藥物，例如疫苗和中和抗體已獲準用于預(yù)防和治療 SARS-CoV-2 感染，但新冠病毒變異株的迅速出現(xiàn)顯著降低了這些抗病毒藥物的功效，其傳播速度之快，潛伏期之長，使得人們對新型冠狀病毒的戰(zhàn)役更加舉步維艱。因此，除了提倡全員接種疫苗外，鑒定具有廣泛中和活性和保守關(guān)鍵表位的中和抗體對于新冠的防治工作也至關(guān)重要。

2022年4月26日，重慶醫(yī)科大學(xué)黃愛龍教授/金艾順教授團隊，聯(lián)合中國科學(xué)院武漢病毒研究所龔睿研究員團隊、南京大學(xué)籍曉云教授團隊和上海科技大學(xué)楊海濤研究員團隊在bioRxiv預(yù)印本平臺上發(fā)表了題為 A cocktail containing two synergetic antibodies broadly neutralizes SARS-CoV-2 and its variants including Omicron BA.1 and BA.2 的研究論文.這項研究不僅提供了一種潛在的抗體混合物，可以用于當前流行的 SARS-CoV-2 毒株和未來可能出現(xiàn)的新突變株的臨床抗病毒治療，而且還確定了SARS-CoV-2的關(guān)鍵表位信息，為后續(xù)開發(fā)更好的抗病毒藥物奠定了基礎(chǔ)。

該研究團隊在之前的一項研究中分離出一組對 SARS-CoV-2具有強中和活性的  中和抗體。在這些中和抗體中，58G6 可抑制包括 Delta 和 Omicron 在內(nèi)的所有新冠突變株，其半數(shù)最大抑制濃度值分別為 1.69 ng/ml 和 54.31 ng/mL。重要的是，已經(jīng)證明58G6中和抗體可以在體內(nèi)發(fā)揮針對 Delta 和 Omicron 突變株地抗病毒作用。

在這項研究中，該團隊報告了一種新發(fā)現(xiàn)的中和抗體：55A8，它可以廣泛中和SARS-CoV-2病毒株，對新出現(xiàn)的如Omicron BA.1、Omicron BA.2突變株也表現(xiàn)出很強的中和效力。此外，研究人員驚喜地發(fā)現(xiàn)55A8 和 58G6 在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出協(xié)同作用增強了對 SARS -C o V - 2病毒株的中和效力和中和廣度。

研究人員發(fā)現(xiàn)，55A8中和抗體可以以較強的結(jié)合能力和Delta、Omicron BA.1 、Omicron BA.2變異株結(jié)合。此外，55A8和58G6中和抗體可以同時與新冠病毒的S蛋白結(jié)合。但是，58G6 與 ACE2 競爭結(jié)合 Omicron RBD 或 S 蛋白，而 55A8 僅與 ACE2 競爭結(jié)合 Omicron S 蛋白。有趣的是，58G6 和 55A8 的組合與 Omicron RBD 和 S 蛋白的結(jié)合能力遠超 ACE2。因此，研究人員接下來檢測了 58G6 和 55A8 的組合是否會產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

研究人員設(shè)計了針對不同變異株假病毒和真病毒的體外中和實驗，他們觀察到，58G6 和 55A8不僅在中和Omicron BA.1、 Omicron BA.1 +L452R和Omicron BA.2變異株假病毒時表現(xiàn)出很強的協(xié)同效應(yīng)，在中和Omicron BA.1變異株真病毒時也表現(xiàn)出一定程度的協(xié)同效應(yīng)。

接下來研究人員對它們在體內(nèi)的協(xié)同效應(yīng)進行了驗證。他們分別用58G6、55A8或58G6和55A8混合物治療感染Omicron BA.1的倉鼠。這三種治療方案都具有一定的病毒清除作用，但是聯(lián)合治療組在呼吸道內(nèi)幾乎檢測不到病毒RNA和活病毒，而接受58G6或55A8單藥治療的另外兩組仍可檢測到病毒RNA或活病毒的存在。這些數(shù)據(jù)說明在體內(nèi)實驗中，58G6和55A8的雙抗體混合物也表現(xiàn)出對抗病毒感染的協(xié)同保護作用。

結(jié)合冷凍電鏡的空間圖像，研究人員發(fā)現(xiàn)這兩種中和抗體具有不同的結(jié)合位點。55A8 識別位點位于 RBD 的外表面，但 58G6 主要與 RBM 結(jié)合。這兩種單克隆抗體通過與新冠病毒的非重疊表位結(jié)合以不同的方式阻止SARS-CoV-2受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與其專性受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶ACE2的結(jié)合。

總而言之，這篇文章用一系列體內(nèi)外實驗證明55A8 與 58G6中和抗體混合物在對抗多種新冠變異株感染時顯示出巨大的協(xié)同效應(yīng)，這種互補的雞尾酒療法是對抗當前流行的 SARS-CoV-2 變異株和未來可能出現(xiàn)的 SARS-CoV-2 變異株的良好候選藥物。該研究發(fā)現(xiàn)的的新冠變異株的獨特表位和中和機制也可以為開發(fā)更有前景的疫苗和中和抗體提供重要線索。

迄今為止，COVID-1 9 大流行仍在繼續(xù)。為了對抗 SARS-CoV-2，數(shù)十種疫苗、NAb 和小分子藥物已獲批用于預(yù)防和治療 SARS-CoV-2 感染。例如，目前約有十種疫苗被世界衛(wèi)生組織 (WHO) 批準使用。然而，全球范圍內(nèi)已經(jīng)報告了完全接種疫苗的個體發(fā)生突破性感染，這表明批準的疫苗可能主要降低死亡率而不是預(yù)防感染。因此，仍然迫切需要可以提供預(yù)防性保護的更有效的抗病毒藥物，例如 NAb。