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1、概述

 

近幾十年來，人們一直在研究預測制劑在體內性能，這一直是一件比較有挑戰(zhàn)的任務。在選擇一個新的化合物實體后，需要從生物相關條件下獲得有關于藥物的一些信息，但目前僅從體外或計算機中并不能很全面以及準確的獲得這些信息。而在臨床前研究的過程中，我們又需要對藥物的安全性以及有效性進行評估，所以這就需要我們使用動物模型對藥物進行初步的評估。

 

在一項調查中顯示，所有參與的調查者都會使用動物模型對處方進行開發(fā)，尤其是藥物發(fā)現(xiàn)以及處方開發(fā)的早期階段。目前比較受歡迎的動物物種為狗和鼠等非靈長類動物。猴由于價格以及倫理道德等問題，限制了其的使用。本文我們將重點介紹幾個早期處方篩選決策樹（DT），主要為目前一些知名制藥公司所使用的一些決策樹。

 

2、拜耳公司

 

（1）早期處方篩選決策樹

 

拜耳Ⅰ期臨床研究候選藥物處方主要取決于兩方面：①在人體內溶解單位劑量藥物所需體液的體積（VDAD）；②以混懸劑和溶液的形式在大鼠體內口服微粉化晶體化合物的相對生物利用度。VDAD的計算是使用微粉化的原料藥在pH1.0(0.1M HCl)和pH7.0(磷酸鹽緩沖液)的水溶液中的熱力學溶解度，從而預測藥物劑量。

 

如果中性化合物的VDAD<3L，則建議開發(fā)常規(guī)的速釋(IR)片劑；如果pH7.0的VDAD<6毫升，則建議開發(fā)酸性藥物；如果pH1.0的VDAD<175毫升，則建議開發(fā)堿性藥物。

 

對于所有化合物，進行大鼠Frel、Susp/Sol（混懸劑與溶液劑生物利用度比）研究，并使用以下方法，以簡單的估計治療劑量，以下為兩種不同的方法：

 

①乙醇/PEG400/水比例為10/50/40，或乙醇/溶媒/水比例為10/20/70，然后雄性Wistar大鼠口服測試化合物，進而基于溶解度數(shù)據(jù)選擇最佳溶劑以確保將化合物最大程度溶解；

 

②由0.5%Tyose溶液溶解微粉化的化合物組成懸浮液；

 

在給藥后24小時內采集血樣，用LC/MS/MS分析，用標準PK軟件根據(jù)血藥濃度-時間曲線估算藥代動力學參數(shù)。根據(jù)混懸劑與溶液劑的AUC之比，計算Frel、susp/sol。大鼠中Frel、susp/sol值大于50%的原料藥適合開發(fā)為常規(guī)IR片劑劑型。而對于Frel、susp/sol值小于50%的原料藥，則需要對處方進行“enabling formulations”來獲得更好的生物利用度。

 

圖1 拜耳決策樹

 

（2）SWOT分析（優(yōu)勢以及劣勢）

 

候選藥物是否適合開發(fā)為常規(guī)IR片劑處方或是否需要EF開發(fā)，是基于決策樹，該決策樹結合了體外和體內數(shù)據(jù)：

 

①特性良好的微粉化化合物的溶解度；

 

②化合物預測人體有效劑量；

 

③微粉化化合物以混懸劑與溶液的形式在大鼠體內的Frel、Susp/Sol值。

 

DT的優(yōu)勢來自于多種化合物的動物體內Frel、Susp/Sol數(shù)據(jù)。根據(jù)數(shù)據(jù)，建議開發(fā)常規(guī)IR片劑或EF的開發(fā)。DT的另一個優(yōu)點是通過在大鼠身上進行Frel、susp/sol研究，可計算在人體內溶解該劑量藥物所需的體液體積。溶解度是在不同pH值的水溶液中測定的，在此階段的化合物狀態(tài)與IR片劑中的原料藥盡可能相似，一般為微粉化原料，平均粒度D50<10微米。DT還預估化合物的電荷狀態(tài)，即它們在GIT不同部分的電離程度，與治療劑量結合，用來估計藥物潛在的溶解度以及吸收問題。此外，還通過以溶液形式估算藥物的絕對口服生物利用度，并通過體外Caco-2實驗中的滲透行為來評估該化合物在人體的口服吸收行為，以確定是否存在藥物滲透性限制藥物吸收的問題。

 

DT已經(jīng)成功地應用于許多藥物發(fā)現(xiàn)和制劑的開發(fā)，但其也具有一定的局限性。首先是Frel，susp/sol的結果真實性，這就要確保化合物完全溶解在溶液中，即不能在體內的GIT環(huán)境中沉淀，從而導致高估的Frel，susp/sol值。DT的另一個限制為化合物在人體劑量范圍。目前大多數(shù)化合物都是在人體劑量低于200mg的情況下使用DT的。當對化合物預測劑量超過200mg時，需要在體外使用生物介質進行溶解度的預測。

 

3、勃林格英格翰公司

 

（1）早期處方篩選決策樹

 

在勃林格英格翰，可開發(fā)性評估是根據(jù)化合物溶解度、預估的人體劑量以及劑量數(shù)（劑量數(shù)（DN）即（劑量/250毫升）*（溶解度））進行的。其他參數(shù)如滲透性、生物利用度和溶出度也被考慮，但沒有反映在決策樹中。

 

圖2 勃林格英格翰決策樹

 

該決策樹有三種不同的處方方案A、B以及C。方案A用于固有DN<10的化合物。方案A化合物僅作為常規(guī)處方開發(fā)，不會有生物利用度問題。對于方案B化合物，將進行更復雜的處方開發(fā)。除了傳統(tǒng)處方外，還會開發(fā)幾個含有表面活性劑或有機酸的改進處方，利用生物介質的溶出度和體內研究來選擇第一階段研究的最佳處方。最復雜的為方案C化合物，包含無定形或納米晶API的非常規(guī)處方或EFs開發(fā)。在方案C化合物的第一階段，幾種處方預計將在臨床上進行測試。

 

（2）SWOT分析

 

該決策樹基于藥物溶解度，F(xiàn)rel研究不作為此決策過程的一部分。如果DN較低，這是一個優(yōu)勢，因為此時有利于加快常規(guī)處方開發(fā)進程，并且可以避免動物實驗。但是當DN>10時，通過動物實驗分析，常規(guī)處方方法可能仍然足夠好，并且可以避免昂貴的非常規(guī)處方開發(fā)。在該決策樹中，將混合2h后的動力學溶解度視為生物介質解度度，不確定熱力學溶解度，這使得它很難與其他決策樹進行比較。

 

4、百時美施貴寶

 

（1）早期處方篩選決策樹

 

在藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)階段，動物PK研究通常在SD大鼠和比格犬中進行，以評估API和早期臨床處方的風險。犬模型更常用于處方和劑型的決策，以評估早期臨床試驗的藥物風險。

 

圖3 百時美施貴寶決策樹

 

處方開發(fā)計劃取決于臨床候選藥物的BCS級別，這基于早期動物研究中使用的最高劑量的化合物對其滲透性和溶解度的研究結果。早期臨床前研究包括大鼠口服藥物溶液制劑的絕對生物利用度評估，隨后是混懸劑的相對BA。如果混懸劑的BA相對于溶液制劑>50%，則考慮用開發(fā)傳統(tǒng)的片劑或膠囊，而不考慮BCS級別。然而，如果懸浮液的BA<50%，特別是對于BCS-II或IV化合物，可能會采用一些技術手段增加原料藥溶解度(例如高溶解度鹽型、共晶或減小原料藥粒徑)或啟用處方EF研究(例如，無定形分散體或增溶體系)?；诶砘再|和處方前研究，專門的生物介質體外溶出度研究和狗PK研究可用于進一步了解藥物的風險，如食物效應、對pH的敏感性以及胃腸道內穩(wěn)定性等。

 

（2）SWOT分析

 

決策過程以原料藥的制藥風險為基礎，考慮了藥物臨床劑量、物理化學數(shù)據(jù)和一系列生物介質的體外釋放數(shù)據(jù)以及體內藥代動力學數(shù)據(jù)。處方?jīng)Q策取決于藥物BCS級別以及相對于溶液處方達到50%生物利用度閾值。

 

在早期的臨床處方開發(fā)中，狗的研究主要用于測試原料藥和處方。然而，在這個階段，當采用這種簡單的方法時，可能會存在一些不確定的影響。例如，原料藥的晶體最終形式可能沒有確定，顆粒大小的影響也不完全清楚，劑量范圍可能會發(fā)生重大變化，對pH效應和食品效應的敏感性，可能會影響處方選擇。

 

5、總結

 

總體而言，每個決策樹從分析藥物的物理化學特征開始，如固態(tài)特性和溶解度，進而研究溶解度和劑量 (DN) 之間的關系，如果有必要，通過在動物中溶液劑以及混懸劑生物利用度的研究，有助于對是否開發(fā)為常規(guī)制劑或EF做出決策。

 

圖4 用于處方?jīng)Q策的物理化學和活體工具

 

而目前不同公司的早期處方開發(fā)具有不同的方法，而目前也沒有哪種方法更好的結論。每一種方法都有自己的理由，在每個公司的特定環(huán)境下都是有意義的，比如它的實驗室環(huán)境和戰(zhàn)略。我可以通過借鑒各大公司早期處方篩選的決策樹，以期望更快速、全面的對化合物以及處方進行評估，從而節(jié)省人力、財力以及時間等。

 

參考文獻

 

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[4]《化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》