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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-05-04 22:11
摘要 目的：借鑒國外已上市連續(xù)制造藥品的注冊審評要點，為我國推進藥品連續(xù)制造相關(guān)監(jiān)管法規(guī)、技術(shù)指南和標準制定等方面提供參考。方法：調(diào)查研究全球已上市口服固體制劑連續(xù)制造產(chǎn)品在注冊過程中的工藝評估及審評情況，結(jié)合案例分析和連續(xù)制造相關(guān)的法規(guī)要求，梳理連續(xù)工藝產(chǎn)品在注冊和審評過程中的關(guān)注點。結(jié)果與結(jié)論：藥品連續(xù)制造在國外已經(jīng)有較為成功的應(yīng)用，監(jiān)管部門應(yīng)重視與業(yè)界早期溝通，并在審評階段重點關(guān)注批量的定義、工藝驗證、技術(shù)轉(zhuǎn)移等研究資料。隨著ICH Q13的落地實施，建議我國借鑒國外已上市連續(xù)制造藥品的工藝評估情況并結(jié)合相關(guān)法規(guī)要求，制定符合國情的注冊審評指南。
1、前言
連續(xù)制造技術(shù)作為近年來制藥領(lǐng)域非常熱門的一種新興技術(shù)，相比傳統(tǒng)的批生產(chǎn)工藝，顯示出一定的靈活性、便捷性和高效性[1]，例如：靈活的工藝設(shè)計、縮短生產(chǎn)時間、易于放大、數(shù)據(jù)可靠以及質(zhì)量穩(wěn)定等。但由于制藥業(yè)有其特殊的監(jiān)管要求，連續(xù)制造技術(shù)和監(jiān)管的對接還存在一些挑戰(zhàn)，例如：批次定義、工藝控制策略、物料的追溯、不合格品的處理以及產(chǎn)品放行策略等。
美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）一直致力于支持新興制藥技術(shù)的應(yīng)用，其定義的新興制藥技術(shù)包含了原料藥（活性成分）的連續(xù)制造、藥物制劑的連續(xù)制造、基于模型的連續(xù)制造控制策略、連續(xù)的無菌噴霧干燥、生物制品的小型連續(xù)制造平臺等多項連續(xù)制造技術(shù)[2]。
近年來，在FDA的持續(xù)倡導和推動下，連續(xù)制造技術(shù)在制藥行業(yè)受到了極大的關(guān)注和發(fā)展，藥品生產(chǎn)將發(fā)生從傳統(tǒng)的批生產(chǎn)模式到一個前瞻性的連續(xù)生產(chǎn)模式轉(zhuǎn)變。隨著質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）理念在制藥研發(fā)和生產(chǎn)中的深入應(yīng)用及過程分析技術(shù)（Process Analysis Technique，PAT）的進步，藥品連續(xù)生產(chǎn)具備了實現(xiàn)的基礎(chǔ)[3]。
盡管如此，作為制藥領(lǐng)域相對新興的技術(shù)，連續(xù)生產(chǎn)在產(chǎn)品的開發(fā)、注冊審批、監(jiān)管審批、實施、生命周期管理等方面都面臨挑戰(zhàn)，對該技術(shù)的全球監(jiān)管方面也缺乏協(xié)調(diào)一致[1]。國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）自2018年開啟了連續(xù)制造指南計劃，旨在推進連續(xù)制造技術(shù)在各地區(qū)的法規(guī)評價和監(jiān)督一致性。我國作為ICH成員也參與了指南的起草工作，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（Center for Drug Evaluation，CDE）已于2021年10月發(fā)布了ICH指導原則《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》征求意見的通知[4]，意味著連續(xù)制造指南將在征求意見后的階段中，經(jīng)討論后采納并落地實施。我國也隨之面臨ICH連續(xù)制造指南落地實施后的監(jiān)管挑戰(zhàn)。本文通過梳理全球已上市的連續(xù)制造產(chǎn)品的批準情況，主要是應(yīng)用連續(xù)工藝比較成熟的口服固體制劑產(chǎn)品，對其在注冊過程中的工藝評估及審評情況等特點進行概述，以期為我國藥品連續(xù)制造監(jiān)管法規(guī)、技術(shù)指南和標準的制定等方面提供參考。
2、產(chǎn)品批準情況概述
自2015年美國FDA首次批準連續(xù)生產(chǎn)工藝申請以來，連續(xù)制造在制藥行業(yè)的實施頻率一直在穩(wěn)步上升。特別是口服固體制劑產(chǎn)品，已有多項使用連續(xù)生產(chǎn)工藝的品種申請獲得批準。
筆者根據(jù)近年有關(guān)報道，對國外使用連續(xù)生產(chǎn)工藝的口服固體制劑審批信息進行了匯總，數(shù)據(jù)顯示，截至2021年底，已知的獲批上市品種有9個，共有16個藥品連續(xù)制造批準文號，其中有7個品種在FDA；6個品種在歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA），與FDA基本同步；1個在英國藥品和保健品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA），2個在日本醫(yī)療品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)（PDMA）。如表1所列。
上述9個獲批品種涉及4家集團公司，包括Vertex（福泰）的3個品種、Janssen（J&J強生）的2個品種、Eli Lilly（禮來）的1個品種、Pfizer（輝瑞）的3個品種；涉及3種生產(chǎn)工藝，包括連續(xù)濕法制粒、連續(xù)干法制粒、連續(xù)直接壓片。
3、批準產(chǎn)品案例介紹
3.1 福泰制藥：Orkambi ®
福泰是第一家獲得FDA連續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)品批準的公司，產(chǎn)品是口服制劑Orkambi®，獲批時間為2015年7月，適應(yīng)證為囊性纖維化。該產(chǎn)品生產(chǎn)通過德國GEA集團開發(fā)的完全集成連續(xù)加工平臺完成，其工藝特點是原料粉末通過中間容器送入系統(tǒng)，干法、濕法制粒和最后的包衣工序都是連續(xù)的[5]。
Orkambi®的生產(chǎn)工藝分為2個階段。在第一階段，結(jié)晶的依伐卡托原料藥與聚合物、表面活性劑在溶劑中溶解，然后噴霧干燥形成粉末，經(jīng)過二次干燥以進一步去除溶劑至可接受的限度，形成一種自由流動的、可壓縮的粉末即噴霧干燥分散體。第二階段，通過7個步驟完成片劑的生產(chǎn)，包括顆粒內(nèi)混合、雙螺桿濕法制粒、流化床干燥和研磨、顆粒外混合、壓縮、薄膜包衣和包裝。
該藥品建立了3個不同的生產(chǎn)基地，均采用連續(xù)濕法制粒工藝，但生產(chǎn)系統(tǒng)和過程分析技術(shù)（PAT）的應(yīng)用能力略有不同。其中生產(chǎn)基地1采用雙螺桿造粒機，由間歇式混合機進料，然后獨立間歇式流化床干燥。生產(chǎn)基地2有一條連續(xù)壓片生產(chǎn)線，從制粒到壓片以連續(xù)模式運行，預混合和薄膜包衣以間歇模式進行。生產(chǎn)基地3則使用一套集成系統(tǒng)，從單個的物料組分輸入一直到生產(chǎn)出完整的薄膜衣片均以連續(xù)模式運行，并支持實時放行檢測（Real-time Release Detection，RTRT）的功能[6]。
3.2 楊森制藥：Prezista®
楊森制藥公司是第2個獲得連續(xù)生產(chǎn)FDA產(chǎn)品批準的公司，獲批時間2016年4月，產(chǎn)品是口服制劑Prezista®，一種蛋白酶抑制劑抗病毒藥。該片劑通過集成的直接壓片連續(xù)加工平臺生產(chǎn)，其工藝特點是粉末通過真空輸送器被送入系統(tǒng)，然后進行混合、壓縮和包衣，工藝連續(xù)不間斷、完全自動化且全程借助PAT進行控制[5]。
Prezista®是FDA首次批準的上市后變更為連續(xù)制造類型的產(chǎn)品。楊森公司的申報策略考慮了多方面的原因，主要有以下3個方面，一是該產(chǎn)品工藝是直接壓片，工藝簡單；二是該產(chǎn)品是一個比較成熟的產(chǎn)品，工藝穩(wěn)定；三是該品規(guī)是一種非常重要的HIV治療藥物，有相當規(guī)模的市場需求。這些經(jīng)驗對我國在已上市產(chǎn)品由批生產(chǎn)變更為連續(xù)生產(chǎn)的申報和審評審批方面提供了參考。
該品種在遞交補充申請時，充分考慮了FDA的關(guān)注點，提供了相應(yīng)的控制策略資料，主要包括生產(chǎn)線管理、設(shè)備集成、工藝控制模型和溝通交流幾個方面。企業(yè)與羅格斯大學合作, 利用不同廠家的單個設(shè)備組件，從機械和電子控制方面對設(shè)備進行整合, 再對所有設(shè)備（投料機、攪拌器等）特性進行研究，理解數(shù)學模型、術(shù)語、駐留時間分布、物料的表現(xiàn)、不同的物料是如何從開始到結(jié)束的過程中傳輸?shù)摹Ｉ陥筚Y料重點證明了生產(chǎn)線控制水平和持續(xù)質(zhì)量保證能力。FDA在前期也和企業(yè)進行了一些溝通，了解相關(guān)的計劃、模型等，并將意見反饋企業(yè)，企業(yè)則根據(jù)意見及時進行了調(diào)整[7]。
3.3 禮來公司：Verzenio®
禮來公司的Verzenio®于2017年9月獲得FDA批準。該品種為CDK4/6抑制劑，是一種口服藥，其生產(chǎn)系統(tǒng)采用半集成的直接壓片連續(xù)加工平臺，包括高度精確的粉末進料、混合和壓片。該平臺設(shè)有一套獨特的創(chuàng)新提升系統(tǒng)用于支持主要的工藝流程，易于清潔和更換[8] 。
工藝和設(shè)施的可復制性是該產(chǎn)品實現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)的一個關(guān)鍵推動因素。2014年，禮來公司在印第安納波利斯現(xiàn)有的口服固體生產(chǎn)設(shè)施中建設(shè)了符合GMP的連續(xù)生產(chǎn)線，隨后于2015年在波多黎各卡羅萊納現(xiàn)有的口服固體生產(chǎn)設(shè)施中成功復制了一套GMP連續(xù)生產(chǎn)線。這兩條生產(chǎn)線都使用連續(xù)直接壓片工藝，具有相同的設(shè)備、布局、過程分析技術(shù)（PAT）儀器和自動化控制方案。這種設(shè)計改善了從開發(fā)到生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移，而且提高效率降低成本，以實現(xiàn)快速的商業(yè)化，具有廣泛的擴展能力。
3.4 輝瑞制藥：Daurismo®、Abrocitinib
輝瑞公司的Daurismo®于2018年11月獲得FDA批 準 ， 該產(chǎn)品用于急性骨髓性白血病（ A c u t e Myelogenous Leukemia，AML）患者治療，獲得孤兒藥和優(yōu)先審評資格。該產(chǎn)品的片芯是通過直接壓片工藝制造的，使用了輝瑞公司設(shè)計的便攜式、連續(xù)、微型和模塊化（Portable，Continuous, Miniature and Modular，PCMM）的連續(xù)制造平臺。這套連續(xù)制造平臺是輝瑞公司與G-CON制造公司和德國GEA集團合作開發(fā)，其預制的自主口服固體制劑生產(chǎn)設(shè)施在輝瑞公司現(xiàn)有的倉庫中完成安裝。該設(shè)施的設(shè)計是為了便于拆卸和搬遷，屬于模塊化制藥設(shè)施。2020年，輝瑞公司的另一款連續(xù)制造產(chǎn)品，口服Janus激酶1（JAK1）抑制劑Abrocitinib，獲得英國藥品和保健品管理局（MHRA）批準上市，適應(yīng)證為特應(yīng)性皮炎，其生產(chǎn)同樣使用了PCMM連續(xù)制造工藝平臺。
Daurismo®的連續(xù)生產(chǎn)工藝包括前3個步驟：連續(xù)給料、連續(xù)混合、使用傳統(tǒng)旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片，最后的工序是使用常規(guī)設(shè)備作為分批過程進行的薄膜包衣過程。連續(xù)工藝生產(chǎn)的片芯在傳統(tǒng)的批片包衣工藝中進行包衣的操作模式，可以看做是連續(xù)+非連續(xù)的非標準連續(xù)生產(chǎn)過程。
2019年，輝瑞公司又向EMA提交該產(chǎn)品的上市申請。按EMA的要求，資料中提供了相應(yīng)的工藝風險評估，主要內(nèi)容有如下幾個方面[9]：
（1）質(zhì)量風險評估。工藝開發(fā)重點是目標產(chǎn)品質(zhì)量概況（Quality Target Product Profile，QTPP）中確定的產(chǎn)品和質(zhì)量屬性，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量、有效性、穩(wěn)定性和安全性，并在產(chǎn)品規(guī)范中定義。基于風險的評估、結(jié)合實驗室研究、計算模型和生產(chǎn)經(jīng)驗，促進對配方和工藝條件及其對這些質(zhì)量屬性影響的全面理解。
（2）多變量實驗。為進一步了解生產(chǎn)工藝步驟，并評估確定的工藝參數(shù)范圍對產(chǎn)品質(zhì)量屬性的影響，企業(yè)制定了一個多變量實驗計劃。對于連續(xù)給料工序，通過實驗證明重力給料機能夠以目標質(zhì)量流速給料，且基于總體目標質(zhì)量流速的瞬時質(zhì)量流速波動較小。研究內(nèi)容涵蓋了原料藥和賦形劑的批次，以評估材料屬性變化對給料機性能的影響。每個給料機都進行連續(xù)的監(jiān)測，并控制到目標質(zhì)量給料速率。對于連續(xù)混合工序，進行了風險評估，以指導創(chuàng)建實驗活動，并確定駐留時間分布（Residence Time Distribution，RTD），同時進行了3個具有代表性的階梯變化實驗，以推演整個工藝過程系統(tǒng)的動力學。
（3）PAT應(yīng)用。該生產(chǎn)線使用了一個自行開發(fā)的近紅外過程控制系統(tǒng)，該系統(tǒng)可對不合格材料進行監(jiān)控和實時剔除。EMA的NIR（近紅外光譜）的指南及其附錄要求企業(yè)建立近紅外光譜模型，企業(yè)考慮到有可能出現(xiàn)無法獲得近紅外光譜（例如近紅外模型更新）的情況，企業(yè)建立了一項應(yīng)急計劃，該計劃包括片芯分層取樣，并通過高效液相（HPLC）參考方法進行離線檢測。此外，多層控制和報警能確保檢測到片芯含量的變化，不合格品將被拒收。
3.5 福泰制藥：Symdeko®Symdeko®
是福泰公司在2018年獲得FDA批準的連續(xù)生產(chǎn)品種，用于治療囊性纖維化。其中50mg/75mg規(guī)格仍使用原有的批生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)，100mg/150mg規(guī)格則使用連續(xù)工藝進行生產(chǎn)，并與之前批準的Orkambi®產(chǎn)品在同一個連續(xù)生產(chǎn)平臺進行生產(chǎn)。連續(xù)生產(chǎn)工藝（100mg/150mg規(guī)格）的生產(chǎn)原則與傳統(tǒng)批次的工藝生產(chǎn)（50mg/75mg規(guī)格）原則相同，因其生產(chǎn)單元操作和物料都是相同的。由于依伐卡托噴霧干燥分散體（IvacaftorSDD）的材料屬性和工藝參數(shù)之間存在潛在的相互作用，因此FDA也審評了模型確認相關(guān)的研究資料，以確認結(jié)果過程模型的準確性[10]。
3.6 福泰制藥：Trikafta®
Trikafta®是福泰公司在2019年10月獲得FDA批準的又一個治療囊性纖維化的連續(xù)生產(chǎn)品種。該產(chǎn)品在連續(xù)制造開發(fā)和發(fā)布平臺（DLR）上使用連續(xù)制造工藝開發(fā)，與Orkambi®和Symkevi®類似，最初的臨床供應(yīng)品使用非連續(xù)工藝生產(chǎn)的，但非連續(xù)和連續(xù)工藝都用于關(guān)鍵臨床試驗的產(chǎn)品生產(chǎn)，且非連續(xù)和連續(xù)生產(chǎn)使用的都是完全相同的設(shè)備。
該連續(xù)生產(chǎn)平臺（DLR）由一個過程控制系統(tǒng)負責運行，該系統(tǒng)可以顯示正在運行的單元操作、中控和關(guān)鍵工藝參數(shù)的狀態(tài)、工藝趨勢以及報警。在連續(xù)生產(chǎn)過程中，使用產(chǎn)品密鑰（Product Key）概念跟蹤物料，當檢測到超出可接受標準的中間過程控制結(jié)果時，具備特定PK的物料將從工藝流程中移除，方法按要求進行了驗證[11]。
4、連續(xù)工藝產(chǎn)品注冊和審評關(guān)注點
4.1 產(chǎn)品研發(fā)過程關(guān)注點
在連續(xù)工藝研發(fā)過程中，應(yīng)基于連續(xù)制造的技術(shù)特點開展研究，重點關(guān)注定義“批次”的方法、設(shè)備設(shè)計、控制策略、現(xiàn)有監(jiān)管指南的應(yīng)用、流程和PAT模型以及這些模型的用途、實時放行檢測計劃、過程驗證計劃等方面。
從設(shè)備設(shè)計方面看，連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)的工藝特點是靈活高效，自動化程度高。這就要求在工藝開發(fā)過程中使用的工程和設(shè)備能達到相應(yīng)的連續(xù)化控制水平，互相匹配，才能更好地加強連續(xù)工藝的可用性和優(yōu)勢，二者相輔相成。禮來、輝瑞和福泰公司的連續(xù)工藝生產(chǎn)平臺均采用了便于復制的模塊化的設(shè)計概念進行設(shè)計，相關(guān)審評審批結(jié)論認為其可用于研發(fā)和商業(yè)化生產(chǎn)，這也減少了企業(yè)工藝放大和技術(shù)轉(zhuǎn)移的工作量。
禮來公司在產(chǎn)品開發(fā)和申報過程中參考了已發(fā)布的現(xiàn)行連續(xù)生產(chǎn)相關(guān)的指南草案，并向監(jiān)管機構(gòu)尋求連續(xù)生產(chǎn)工藝相關(guān)的建議，包括：商業(yè)批量的明確性、關(guān)鍵步驟控制的清晰度，以及是否使用PAT模型、是否使用RTRT實時放行策略等[12]。
在控制策略方面，監(jiān)管部門和行業(yè)應(yīng)該盡早溝通，在企業(yè)決定開展連續(xù)制造工藝開發(fā)階段，或工藝變更階段，應(yīng)主動與監(jiān)管部門溝通，并邀請監(jiān)管機構(gòu)進行溝通；監(jiān)管部門可根據(jù)需要開展實地考察，達成共識，可有助于推動項目臨床和注冊的加速進行。例如：楊森公司的產(chǎn)品工藝由傳統(tǒng)工藝變?yōu)檫B續(xù)生產(chǎn)工藝，以及福泰公司的產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)工藝本身進行了變更，監(jiān)管機構(gòu)與企業(yè)均進行了密切溝通，并對問題進行了討論和改進。監(jiān)管部門除了關(guān)注連續(xù)制造工藝的一般特點外，重點關(guān)注了連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)中使用的模型，會基于收集到的更多數(shù)據(jù)而進行更新，如果模型用于確定產(chǎn)品相關(guān)的質(zhì)量屬性（例如近紅外相關(guān)模型），企業(yè)應(yīng)進行申報。
使用連續(xù)制造的工藝在注冊申報通用技術(shù)文件（Common Technical Document，CTD）中與傳統(tǒng)工藝相比有部分特定的信息需要提交，主要涉及CTD章節(jié)3.2.P和3.2.S的部分章節(jié)，包括：制造工藝的開發(fā)（包含控制策略）、批次定義、制造工藝和工藝控制的描述、關(guān)鍵步驟和中間體控制、質(zhì)量標準/分析程序、質(zhì)量標準說明等[13]。當使用工藝模型時，需要在制造工藝開發(fā)章節(jié)中提供模型的開發(fā)和論證，并在工藝控制描述章節(jié)中進行概述，同時在關(guān)鍵步驟和中間體控制章節(jié)中描述模型驗證數(shù)據(jù)和維護方案；當使用實時放行（Real-time Release，RTRT）策略時，應(yīng)在質(zhì)量標準/分析程序章節(jié)中描述方法和標準；當使用PAT時，應(yīng)在質(zhì)量標準說明章節(jié)中描述分析控制策略概要。
4.2 產(chǎn)品注冊審評關(guān)注點
從國外已上市連續(xù)制造藥品的批準情況來看，F(xiàn)DA、EMA等歐美監(jiān)管機構(gòu)在目前的監(jiān)管框架下，已組建了相關(guān)的新興技術(shù)團隊或創(chuàng)新小組[14-16]，對連續(xù)生產(chǎn)的藥品開展技術(shù)審評，為推進藥品創(chuàng)新技術(shù)提供支持。各監(jiān)管機構(gòu)也著手制定相應(yīng)的指導文件和程序以便對連續(xù)制造應(yīng)用進行評價，例如，F(xiàn)DA已于2019年2月發(fā)布了關(guān)于連續(xù)制造的指南草案[17]，ICH已于2021年7月完成第2階段的ICH Q13指南草案[13]。筆者認為，在產(chǎn)品注冊審評方面，可考慮關(guān)注如下幾個方面：
（1）批量的定義。根據(jù)現(xiàn)行指南和以往審評審批經(jīng)驗，批量可由生產(chǎn)時間或物料質(zhì)量定義，可以是一個范圍。如其他參數(shù)不變，可通過延長生產(chǎn)時間增加批量，并由企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量體系來管理。如果以生產(chǎn)時間作為批次定義，需要考慮一個固定的工藝生產(chǎn)速率。目前的已上市的品種均以質(zhì)量來定義批次，盡管如此，考慮到監(jiān)管對工藝的穩(wěn)健性的要求，福泰公司的Trikafta®在連續(xù)生產(chǎn)工藝中還是需要定義一個固定的連續(xù)生產(chǎn)速率。
（2）工藝驗證?，F(xiàn)行法規(guī)對連續(xù)工藝和傳統(tǒng)工藝的工藝驗證要求基本類似，對于連續(xù)工藝而言，可以充分利用之前批次的生產(chǎn)經(jīng)驗，并結(jié)合使用商業(yè)規(guī)模批次和之前的開發(fā)以及臨床批次的數(shù)據(jù)支持工藝驗證，并不是一定要3個連續(xù)生產(chǎn)的商業(yè)規(guī)模批次。監(jiān)管方可以關(guān)注企業(yè)的評估研究資料的審評，評估現(xiàn)有的開發(fā)數(shù)據(jù)、擬定的控制策略和來自商業(yè)規(guī)模批次的批次分析數(shù)據(jù)是否完全支持擬定的設(shè)計空間。福泰公司的Symdeko®生產(chǎn)工藝在商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模下對6批進行了驗證（3批30公斤和3批40公斤），在申報過程中企業(yè)實際提供了3個40公斤批次的實際驗證報告。
（3）技術(shù)轉(zhuǎn)移。如果在不同場地使用了完全相同的連續(xù)生產(chǎn)設(shè)備，技術(shù)審評可關(guān)注技術(shù)轉(zhuǎn)移方面的簡化研究數(shù)據(jù)是否支持其可比性，包括對不同生產(chǎn)場地的連續(xù)生產(chǎn)設(shè)備的確認資料等。
（4）清潔驗證。連續(xù)工藝的清潔驗證與傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝類似，可使用相同的清潔劑、清潔步驟、分析方法和驗證方案等，審評時應(yīng)關(guān)注連續(xù)生產(chǎn)的制造設(shè)備在設(shè)計上易于清洗和更換部件方面的考慮。
（5）工藝監(jiān)測和控制：PAT通常適用于連續(xù)工藝的監(jiān)控，以實時監(jiān)測產(chǎn)品質(zhì)量屬性，審評過程考慮關(guān)注是否設(shè)置多種控制方式和策略，是否制定相應(yīng)的應(yīng)急計劃，例如當近紅外過程控制（near infrared ray，NIR）出現(xiàn)故障或不可用時，能否及時使用分時取樣和離線檢測的方法確保產(chǎn)品質(zhì)量。
（6）PAT的穩(wěn)健性。PAT是通過即時測量原始和中間物料的質(zhì)量屬性和工藝條件，用于設(shè)計、分析和控制制造，以確保終產(chǎn)品質(zhì)量的系統(tǒng)[18]。常用的PAT工具有在線過程光譜分析儀器，例如在線紅外光譜分析系統(tǒng)，審評過程可關(guān)注資料中是否建立了相應(yīng)的多變量模型來進行監(jiān)測，研究數(shù)據(jù)是否充分并進行穩(wěn)健性的驗證，模型驗證是否符合相關(guān)的近紅外驗證指南要求，例如EMA的制藥行業(yè)使用近紅外光譜的指南[19]以及FDA的近紅外過程分析的開發(fā)工業(yè)指南[20]。近紅外分析模型直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的檢測，通常認為該模型是高風險的，需要關(guān)注企業(yè)是否能夠詳細描述模型的原理，并對模型的開發(fā)與驗證、維護進行全生命周期的管理。
（7）物料的可追溯性和轉(zhuǎn)移。通常，批生產(chǎn)是通過記錄所使用的各物料批號來實現(xiàn)物料的可追溯性，但連續(xù)制造工藝審評考慮要點略有不同，需考慮可能產(chǎn)生不合格物料的時間段，關(guān)注是否使用時間標記來直接關(guān)聯(lián)物料和成品，當物料不符合質(zhì)量標準時是否對用到該物料的整批成品進行調(diào)查。例如-FDA在審評福泰公司的Trikafta®資料過程中，對物料追蹤有較高的關(guān)注，認為在生產(chǎn)過程中使用產(chǎn)品密鑰（Product Key）概念追蹤物料、對不合格的物料和成品進行剔除是可接受的。
5、結(jié)語
從獲得批準的品種大多數(shù)是小分子口服固體制劑的產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)可以看出，口服固體制劑的產(chǎn)品開發(fā)在采用連續(xù)生產(chǎn)工藝方面具有一定的優(yōu)勢，比如：工藝簡單穩(wěn)定，有較為成熟的連續(xù)生產(chǎn)設(shè)備和在線PAT支持。連續(xù)制造的工藝研究的深度和廣度決定了控制策略的復雜程度，同時也對設(shè)備的穩(wěn)健性、自動化控制系統(tǒng)精度、控制模型的適用性提出了更高的要求。先進新興技術(shù)的發(fā)展將進一步推動連續(xù)制造的相關(guān)優(yōu)勢，也給藥品監(jiān)管帶來挑戰(zhàn)。通過對口服固體制劑的連續(xù)制造注冊審評和工藝評估情況結(jié)合相關(guān)法規(guī)和指南開展調(diào)查研究，筆者認為我國在開展連續(xù)制造工藝產(chǎn)品技術(shù)審評時，首先應(yīng)鼓勵企業(yè)在早期連續(xù)工藝開發(fā)階段就與監(jiān)管部門加強溝通，同時監(jiān)管方應(yīng)關(guān)注連續(xù)制造工藝研究是否充分支持其批量定義方式；生產(chǎn)設(shè)備性能是否穩(wěn)定，能夠提供足夠的可靠數(shù)據(jù)以支持研發(fā)到商業(yè)化批量生產(chǎn)的轉(zhuǎn)移；工藝監(jiān)控中使用的PAT是否能有效監(jiān)測產(chǎn)品質(zhì)量，模型是否經(jīng)過驗證；能否采取有效的物料標記手段對物料進行追溯，有效剔除不合格品等，對于采用實時放行策略的連續(xù)生產(chǎn)，應(yīng)審慎評估實施放行分析控制策略的可行性和替代方案。從藥品全生命周期的角度來看，注冊要求和審評的要點既是藥品審評關(guān)注點，也是上市后監(jiān)督檢查的關(guān)注點，建議在制訂我國藥品連續(xù)制造審評和檢查細則指南時充分加以考慮。借鑒國外連續(xù)制造相關(guān)研究成果，有助于科學地推動我國連續(xù)制造監(jiān)管考量不斷發(fā)展，以適應(yīng)制藥產(chǎn)業(yè)當前的實際發(fā)展需求。
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