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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2022-05-06 15:00
溶出度是指藥物從制劑在規(guī)定介質(zhì)中溶出的速度和程度，藥物只有從制劑中釋放出來(lái)，經(jīng)過(guò)人體吸收進(jìn)入血液循環(huán)后，才能發(fā)揮藥效。因此，溶出度不僅是制劑質(zhì)量控制的重要指標(biāo)，更是藥品有效性的內(nèi)在保證?！吨袊?guó)藥典》2020年版四部0931通則即溶出度與釋放度測(cè)定法共收載了7種溶出測(cè)定方法，分別為籃法、槳法、小杯法、槳碟法、轉(zhuǎn)筒法、流池法、往復(fù)筒法。其中流池法為新增溶出度測(cè)定法。除此之外，美國(guó)藥典、歐洲藥典及日本藥局方均已收載流池法。
01流池法基本結(jié)構(gòu)及工作原理
《中國(guó)藥典》2020年版對(duì)流池法的形狀結(jié)構(gòu)及各項(xiàng)參數(shù)均做出詳細(xì)規(guī)定，如流通池尺寸、內(nèi)徑、標(biāo)準(zhǔn)流速及脈沖頻率等。詳細(xì)參數(shù)見(jiàn)圖1（來(lái)源于《中國(guó)藥典》2020年版）。流通池中各部件位置均已固定，幾乎不需要機(jī)械校正，使用及維護(hù)較為簡(jiǎn)單。作為一種新型的溶出度測(cè)定方法，流池法的工作原理為使用恒流泵將溶出介質(zhì)以適宜流速泵入流通池中與待測(cè)樣品接觸，通過(guò)介質(zhì)的流動(dòng)來(lái)溶解樣品，樣品溶液經(jīng)流通池上端過(guò)濾后流出，測(cè)定按照預(yù)設(shè)時(shí)間點(diǎn)或時(shí)間段收集的樣品溶液中的藥物濃度。
圖1 用于片劑及膠囊劑的大流通池（左）及小流通池（右）
影響流池法溶出儀的重要因素主要有輸液泵、流速曲線及過(guò)濾系統(tǒng)。
目前流通池系統(tǒng)常用兩種輸液泵即陶瓷活塞泵和玻璃管雙通道注射泵。陶瓷活塞泵的優(yōu)點(diǎn)是無(wú)閥體，耐磨損無(wú)耗材穩(wěn)定耐用，尤其適合長(zhǎng)效制劑，活塞泵內(nèi)置自動(dòng)校驗(yàn)?zāi)Ｊ娇煞奖憧焖傩ｒ?yàn)泵的流速，從而保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性；且可每個(gè)泵運(yùn)行不同的流速，大大提高研發(fā)效率。而玻璃管雙通道注射泵使用的是塑料密封圈，不耐磨損，高頻使用下密封圈易磨損出現(xiàn)密封性不好、漏液和流速不準(zhǔn)等問(wèn)題。深圳市華溶分析儀器有限公司是國(guó)內(nèi)首家將活塞泵流池法溶出儀系統(tǒng)商品化的公司。
各國(guó)藥典中都規(guī)定流速曲線應(yīng)為正弦曲線。活塞泵從原理和設(shè)計(jì)上天然地可實(shí)現(xiàn)正弦流速曲線。雙通道注射泵最初設(shè)計(jì)是實(shí)現(xiàn)無(wú)脈沖曲線，通過(guò)軟件的計(jì)算模擬理論上能實(shí)現(xiàn)正弦曲線，而實(shí)際操作較難控制和實(shí)現(xiàn)正弦曲線，會(huì)經(jīng)常出現(xiàn)三角脈沖曲線或梯形脈沖曲線。華溶流池法采用活塞泵可實(shí)現(xiàn)開(kāi)閉環(huán)自動(dòng)切換設(shè)計(jì)，并可進(jìn)行正弦流速曲線的驗(yàn)證。
此外，華溶流池法具有多重過(guò)濾系統(tǒng)，確保樣品的不溶顆粒被逐級(jí)過(guò)濾，且可以降低系統(tǒng)壓力，還配有七個(gè)壓力傳感器，可實(shí)時(shí)監(jiān)控池體壓力并預(yù)測(cè)流速的準(zhǔn)確性；當(dāng)出現(xiàn)高壓報(bào)警時(shí)，泵停止運(yùn)轉(zhuǎn)以保護(hù)活塞泵，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中實(shí)時(shí)記錄各個(gè)池體的壓力變化曲線，可通過(guò)分析壓力曲線分析制劑溶出過(guò)程和溶出結(jié)果。
02流池法的優(yōu)點(diǎn)
根據(jù)溶出介質(zhì)是否循環(huán)可將流池法系統(tǒng)分為閉環(huán)式系統(tǒng)和開(kāi)環(huán)式系統(tǒng)。閉環(huán)式流通池系統(tǒng)（圖2）中的溶出介質(zhì)流過(guò)流通池后再返回溶出介質(zhì)庫(kù)，與傳統(tǒng)溶出方法相似，溶出介質(zhì)體積固定，藥物溶出濃度隨時(shí)間的增加而增大，直至溶出介質(zhì)中藥物濃度不再改變。該方法解決了槳法中待測(cè)樣品的黏附、漂浮或堆積等難題，適合介質(zhì)量較少且不易檢測(cè)的藥物釋放度的測(cè)定，不僅適用于片劑、膠囊劑、顆粒劑等傳統(tǒng)劑型，還可應(yīng)用于混懸劑、骨架片、納米粒、微球、栓劑等多種新型遞藥系統(tǒng)。
圖2 閉合式流通池系統(tǒng)示意圖
開(kāi)環(huán)式流通池系統(tǒng)（圖3）中的溶出介質(zhì)流過(guò)流通池后不再返回，保證了被測(cè)樣品時(shí)刻暴露于新鮮的溶出介質(zhì)中，始終維持漏槽條件，在不引入增溶劑下可以滿足難溶性藥物的溶出測(cè)定，適合需要大量溶出介質(zhì)的實(shí)驗(yàn)。開(kāi)環(huán)式系統(tǒng)配有溶媒選擇器，可在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中自動(dòng)切換至不同pH的溶媒，用于模擬胃腸道pH變化的環(huán)境。目前，已上市藥物中40%為BCS二類和四類藥物，開(kāi)發(fā)中的新型藥物分子中有90%為BCS二類和四類藥物即低溶解度高滲透性藥物。因此，開(kāi)環(huán)式流池法對(duì)新藥開(kāi)發(fā)意義重大。除上述優(yōu)點(diǎn)外，流池法較傳統(tǒng)的籃法及槳法具有更緩和的流體動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，可以一定程度上區(qū)分由于溶出過(guò)快而體現(xiàn)不出差異的樣品。此外，流池法的載樣方式更為靈活，投藥位置相對(duì)固定，極大地提高了實(shí)驗(yàn)的重現(xiàn)性。
圖3 開(kāi)放式流通池系統(tǒng)示意圖
體內(nèi)外相關(guān)性表示制劑體外特征(如藥物釋放曲線)與其體內(nèi)性能(如血藥濃度-時(shí)間曲線)之間的數(shù)學(xué)關(guān)系，目的是使用體外溶出數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)藥物的體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線。研究者使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的體內(nèi)外相關(guān)性來(lái)獲得生物等效豁免，即通過(guò)使用溶出試驗(yàn)來(lái)替代體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)，從而在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和藥品整個(gè)生命周期中節(jié)省時(shí)間和成本，具有重要意義。流池法不僅可以實(shí)現(xiàn)介質(zhì)pH種類、用量及流速的調(diào)節(jié)，從而模擬人體消化道的pH環(huán)境及消化液體積的變化，還可以在池底放置玻璃珠，以此來(lái)改變介質(zhì)流動(dòng)方式，模擬有無(wú)食物狀態(tài)及不同年齡、不同病理?xiàng)l件下患者的胃腸蠕動(dòng)情況，從而更準(zhǔn)確地反映藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程及藥物的作用特點(diǎn)，適用于體內(nèi)外相關(guān)性研究。
03流池法在新型遞藥系統(tǒng)中的應(yīng)用
微球
Zolnik等人比較流池法及傳統(tǒng)溶出方法測(cè)定地塞米松微球溶出度的差異，研究發(fā)現(xiàn)流池法大大減少了聚合微球的損失[1]。
梁苑英竹等人分別采用轉(zhuǎn)瓶法及流池法研究注射用醋酸奧曲肽微球體內(nèi)外釋放度[2]。圖2為樣品體內(nèi)-體外加速釋放相關(guān)性結(jié)果。研究表明采用流池法測(cè)定的體外加速釋放快于轉(zhuǎn)瓶法，且與體內(nèi)釋放具有良好的相關(guān)性（R>0.96），為評(píng)價(jià)奧曲肽微球的體內(nèi)外釋放提供了參考。
圖2 流池法測(cè)定的樣品A和B體內(nèi)-體外加速釋放相關(guān)性
滲透泵片
滲透泵片是由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動(dòng)劑等組成，以滲透壓作為釋藥能源的控釋片，其基本結(jié)構(gòu)是先將藥物與適宜輔料壓制成片芯，外包一層半透性物質(zhì)膜，后用激光在膜上打一小孔。胃腸道水分透過(guò)半透膜進(jìn)入片芯使藥物溶解，產(chǎn)生滲透壓，可透過(guò)半透膜使水分源源不斷地進(jìn)入片芯。由于半透膜內(nèi)容積的限制，藥物的近飽和濃度溶液又不斷地通過(guò)激光孔移向片外，這樣就使藥物以恒定的速率釋放到片外，因此稱為滲透泵。
Emara等利用流池法研究雙氯芬酸鈉滲透泵片的體外釋放行為，結(jié)果可以區(qū)分出不同輔料制備的滲透泵的釋放速率上的差異，表明流池法可以從釋放度這一關(guān)鍵質(zhì)量屬性為處方篩選提供新的研究思路[3]。
脂質(zhì)納米粒
脂質(zhì)納米粒是以具有生物相容性的脂質(zhì)材料為載體，將活性藥物溶解或包裹于脂質(zhì)核或吸附于納米粒子表面的新型載藥系統(tǒng)。脂質(zhì)納米粒具有改善藥物吸收、改變藥物體內(nèi)吸收過(guò)程、提高穩(wěn)定性、增效減毒等優(yōu)勢(shì)，同時(shí)在生物體內(nèi)或貯存過(guò)程中均穩(wěn)定，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于基因藥物、抗癌藥及多肽藥物等。脂質(zhì)納米粒根據(jù)結(jié)構(gòu)及載藥機(jī)制的不同可分為固體脂質(zhì)納米粒、納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體。脂質(zhì)-藥物共軛物、合物脂質(zhì)雜化納米粒等。
Desmond Heng等人采用槳法、籃法及流池法測(cè)定并比較頭孢呋辛酯納米粒的溶出速率[4]。結(jié)果顯示通過(guò)流池法、籃法和槳法三種方法測(cè)定的納米粒與未加工的納米粒子的溶出比率分別為6.95、1.57和1.00，而模型預(yù)測(cè)值為7.97。以上數(shù)據(jù)表明流池法能夠反映藥物的真實(shí)溶出程度，是測(cè)定納米粒溶出特性的最適宜方法。
此外，Lucas等發(fā)現(xiàn)相比于籃法，流池法可以更好的測(cè)定載藥納米粒的溶出速率和溶解程度[5]。
04展 望
現(xiàn)代評(píng)價(jià)藥物釋放度的方法越來(lái)越向著模擬人體內(nèi)環(huán)境的方向發(fā)展，具有較高體內(nèi)體外相關(guān)性的方法成為人們選擇測(cè)定藥物釋放度的一個(gè)重要選擇。流池法作為一種新型的溶出度測(cè)定方法，順應(yīng)了這一發(fā)展趨勢(shì)，在適用范圍及適用性等方面極大地彌補(bǔ)了傳統(tǒng)釋放度方法的不足，在制劑處方設(shè)計(jì)研究和質(zhì)量控制方面具備十分廣闊的應(yīng)用前景。
參考文獻(xiàn)
[1] ZOLNIK B S 等. Application of USP apparatus 4 and in situ fiber optic analysis to microsphere release testing.
[2] 梁苑英竹等. 注射用醋酸奧曲肽微球體內(nèi)外釋放度分析.
[3] EMARA．Development of an osmotic pump system for controlled delivery of diclofenac sodium.
[4] What is a suitable dissolution method for drug nanoparticles?
[5] Lucas Sievens-Figueroa. Using USP I and USP IV for discriminating dissolution rates of nano- and microparticle-loaded pharmaceutical strip-films.
來(lái)源：藥事縱橫
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