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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-05-09 13:54
4月29日，諾令生物原研產(chǎn)品一氧化氮吸入治療儀INOwill N200獲批國家藥監(jiān)局三類醫(yī)療器械注冊證，正式進入臨床商業(yè)應(yīng)用。這是國內(nèi)首個獲批的醫(yī)療級一氧化氮氣體治療設(shè)備，兼具即時發(fā)生、實時監(jiān)測及按需輸送智能一體化高端醫(yī)療器械功能，也是國際上首款獲批的以電化學(xué)催化法奠基的即時發(fā)生一氧化氮治療設(shè)備。該產(chǎn)品的獲批實現(xiàn)了國產(chǎn)原創(chuàng)零的突破，開啟了全球一氧化氮氣體治療藍海市場的全新時代。
一氧化氮（NO）是首個被發(fā)現(xiàn)參與細胞信號傳導(dǎo)的內(nèi)源性氣體分子，廣泛存在于人體內(nèi)，參與多種生理過程。NO氣體分子擴張血管的機制研究在上世紀末取得重大突破并榮獲1998年諾貝爾獎；此后多年間，臨床研究陸續(xù)揭示了NO作為內(nèi)源性氣體信號分子的相關(guān)機理，證實了NO在促血管舒張、抗感染、刺激軟組織再生、防止血小板粘附等方面的重要生理作用。
一氧化氮（NO）吸入療法是一種新興氣體療法，于上世紀九十年開始發(fā)展起來。1999年，全世界第一臺鋼瓶NO傳輸儀INOmax取得美國FDA認證，開啟了NO醫(yī)療商業(yè)化的篇章。此后，NO吸入療法在海內(nèi)外廣泛應(yīng)用于臨床，能夠有效降低相關(guān)疾病致死率，成為ICU重要的急救方式之一。其適應(yīng)癥也由新生兒持續(xù)性肺動脈高壓、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、急性肺炎、支氣管哮喘、吸入性肺損傷、腫瘤拓展至COVID-19的治療。
在疫情期間，NO吸入療法備受國際市場關(guān)注，Bellerophon、VERO Biotech等國際企業(yè)的NO吸入療法相繼獲得FDA批準(zhǔn)用于COVID-19的治療。特別是在肺動脈高壓和呼吸衰竭急重癥治療方面，NO吸入療法的有效性和安全性已得到了國內(nèi)外臨床專家的高度一致認可，并形成了科室診療指南和建議。
截至目前，NO吸入療法和其他外用療法依然需要用NO氣體鋼瓶配合復(fù)雜的給藥系統(tǒng)來調(diào)節(jié)監(jiān)測NO的濃度，便利性、安全性以及經(jīng)濟可及性等方面缺陷均制約著NO氣體療法的應(yīng)用發(fā)展。
作為國內(nèi)及國際上首款醫(yī)療級電化學(xué)催化法即時發(fā)生一氧化氮氣體治療設(shè)備，INOwill N200不僅可以做到即時發(fā)生一氧化氮氣體，而且能精準(zhǔn)調(diào)控NO濃度，滿足重大臨床需求，填補國內(nèi)空白，同時為海內(nèi)外NO氣體吸入治療市場提供革命性選項。
氣體吸入治療需求旺盛，
一氧化氮治療儀乘風(fēng)而起
INOwill N200一氧化氮氣體療法主要適應(yīng)癥為肺動脈高壓相關(guān)急重癥，包括動脈性肺動脈高壓（特發(fā)性/遺傳性PAH、先天性心臟病、新生兒持續(xù)性肺動脈高壓等），肺部疾病和/或低氧所導(dǎo)致的肺動脈高壓（COPD、睡眠呼吸暫停、ARDS、間質(zhì)性肺病變、高原性肺水腫等），以及肺動脈阻塞性病變所致肺動脈高壓。這類疾病患者數(shù)量多，存在發(fā)病兇險、死亡率較高等問題，臨床需求亟待滿足。
以新生兒持續(xù)性肺動脈高壓（PPHN）為例。最新研究顯示，2021年全國新生兒約1000萬，其中直接新增PPHN患兒預(yù)計為2萬人[1]。此外，國內(nèi)呼吸衰竭患兒每年約新增92.7萬人[2]，其中10%[3]伴隨肺動脈高壓，即9.3萬人。另據(jù)WHO發(fā)布的《早產(chǎn)兒全球報告》，每年約200萬的早產(chǎn)兒中，高達19.3%[4]會患有支氣管發(fā)育不良（BPD），而其中伴隨新生兒肺動脈高壓的平均比例高達26%[5]，即10萬人?？傆媮砜矗覈磕晷律鷥篜PHN患者數(shù)量約新增21.3萬人。
在臨床醫(yī)學(xué)上，治療新生兒肺動脈高壓的底層邏輯，是依靠NO擴張肺小動脈，緩解肺動脈高壓。2019年，中國醫(yī)師協(xié)會新生兒科醫(yī)師分會推出《一氧化氮吸入治療在新生兒重癥監(jiān)護病房的應(yīng)用指南（2019版）》，其中關(guān)于NO吸入治療的適應(yīng)癥、指征部分多為強推薦或高質(zhì)量層級。除上述指南外，國內(nèi)新生兒領(lǐng)域許多專家近年來也陸續(xù)發(fā)表了多篇高質(zhì)量研究，闡述了NO在新生兒科，尤其是新生兒肺動脈高壓治療中的重要作用。
然而，與臨床治療指南不相稱的是市面上十分有限的NO治療獲取方式。目前國內(nèi)傳統(tǒng)治療方法是使用工業(yè)NO鋼瓶或西地那非（偉哥）。然而前者受制于鋼瓶設(shè)備體積龐大、監(jiān)測不夠精密、氣體來源受限等問題，不能讓NO物盡其用，且存在一定的安全風(fēng)險；后者通過藥理學(xué)作用激發(fā)內(nèi)源性NO分子生成，具有一定的擴張肺內(nèi)血管的作用，但會帶來頭痛、嘔吐、視力異常等副作用，且并不適用于新生兒。正因如此，國內(nèi)長期存在有NO治療方案可循、無NO治療手段可用的局面，市場上對廉價、便攜式的純凈NO治療氣源的需求十分迫切。
此前，受限于NO氣體鋼瓶及流量控制儀產(chǎn)品iNOmax的全球?qū)＠Ｗo，NO氣體即時發(fā)生治療產(chǎn)品在很長一段時間都停留在技術(shù)蓄力階段。2017年iNOmax專利過期后，美國FDA終于在2019年首次批準(zhǔn)了一款NO氣體即時發(fā)生治療產(chǎn)品Vero Genosyl。而國內(nèi)的NO氣體治療賽道仍是藍海：在諾令生物INOwill N200獲批前，尚無任何國內(nèi)或進口產(chǎn)品涉及NO即時發(fā)生治療領(lǐng)域，且傳統(tǒng)NO氣體鋼瓶治療領(lǐng)域的競爭也比較有限。
醫(yī)療級即時發(fā)生吸入NO需要攻克的技術(shù)難點包括原料安全易獲、反應(yīng)條件可控、氣液分離高效、高純度輸送NO【不能形成相當(dāng)量的有毒二氧化氮（NO2）氣體】等，涉及化學(xué)、生物學(xué)、材料學(xué)、工程學(xué)等多領(lǐng)域的研發(fā)攻堅。
放眼全球，目前獲批上市的新一代即時產(chǎn)生吸入NO治療設(shè)備僅有美國的Vero Biotech一款，其利用的是裂解還原的技術(shù)路徑，催化四氧化二氮（N2O4）轉(zhuǎn)變成NO2并進一步生成NO氣體。然而其缺陷也十分明顯：原料N2O4為劇毒物質(zhì)，且通過裂解還原方式得到的NO中含有相當(dāng)量的有毒的NO2氣體，存在較大的安全隱患。而在國內(nèi)，目前僅有傳統(tǒng)的鋼瓶式NO流量控制儀與氣體鋼瓶配合使用，可及性、安全性、便攜性等方面均存在明顯短板。
無需鋼瓶供氣，便攜易帶，
制備快捷，精準(zhǔn)控量
當(dāng)前全球僅有三個技術(shù)流派可以持續(xù)不間斷地提供醫(yī)療級吸入一氧化氮（NO），分別為電化學(xué)催化系、裂解還原系、等離子放電系。
諾令生物一氧化氮治療儀INOwill N200將顛覆性的電化學(xué)催化法核心專利技術(shù)與多項工程專利技術(shù)疊加融合：使用安全性好的無機鹽作為原材料調(diào)配電解液，在催化劑作用下，通過電解還原亞硝酸根離子，在電極上產(chǎn)生高純度的一氧化氮；利用特別設(shè)計的氣液分離技術(shù)，進一步將生成的一氧化氮從電解液中提取并進入氣體輸送單元；按照治療的濃度要求，依靠精心設(shè)計的氣路系統(tǒng)和高精度的流量控制部件，氣體輸送單元將一氧化氮精準(zhǔn)地輸送到患者端。
基于國際首創(chuàng)的電化學(xué)催化NO即時發(fā)生方法，INOwill N200以傳統(tǒng)鋼瓶五十分之一的體積，穩(wěn)定提供五倍于鋼瓶體積的氣體容量，可實現(xiàn)長時間、快速、精準(zhǔn)、穩(wěn)定的高純度一氧化氮氣體輸出并實現(xiàn)無障礙輕松安全移動，應(yīng)用于多種場景下的肺動脈高壓治療。由此告別了NO鋼瓶運輸、存儲、回收的繁瑣步驟及高昂運作成本，開啟國內(nèi)醫(yī)療級NO氣體臨床應(yīng)用的全新格局。
此外，INOwill N200還整合了多項工程專利技術(shù)：
精密而小巧的可替換微釋控反應(yīng)體，融合了緩釋和動態(tài)控制技術(shù)。當(dāng)NO氣體使用完后，僅需要定期更換“微釋控反應(yīng)體”即可確保NO的可持續(xù)供給。
高精度流量傳感器疊加智能補償技術(shù)，保證NO氣體快速、精準(zhǔn)且長時間恒定輸出。即便在高頻振蕩通氣下，仍可精確控制NO濃度，根據(jù)應(yīng)用場景實現(xiàn)不同劑量和模式的NO釋放。
相變傳感器采樣技術(shù)，可實時高精度監(jiān)測NO、NO2和O2濃度，確保臨床治療安全可靠。
INOwill N200一氧化氮生發(fā)穩(wěn)定，濃度誤差不超過±1PPM，且安全性更優(yōu)。同時，基于NO分子的抗菌、抗凝生物學(xué)機制，INOwill N200的使用可降低手術(shù)中使用體外循環(huán)系統(tǒng)引起的炎癥和并發(fā)反應(yīng)風(fēng)險。
獲禮來亞洲、北極光創(chuàng)投等投資，
加速一氧化氮治療全球布局
諾令生物作為國內(nèi)首家專注于NO氣體治療的技術(shù)平臺型醫(yī)療企業(yè)，能夠率先布局肺動脈高壓領(lǐng)域、推出首款國產(chǎn)NO治療儀，離不開其從臨床需求出發(fā)的產(chǎn)品開發(fā)邏輯，也離不開其背后強大的科研、臨床專家團隊支持與強大的商業(yè)化能力。
人才儲備方面，諾令生物核心管理團隊由擁有豐富臨床和醫(yī)療管理實戰(zhàn)經(jīng)驗專家、NO緩釋生發(fā)技術(shù)領(lǐng)域教授、生物科學(xué)領(lǐng)域和高端生命支持類醫(yī)療設(shè)備領(lǐng)域資深專家組成，多人擁有海外留學(xué)及全球500強企業(yè)高管經(jīng)驗。
專利方面，諾令生物圍繞NO即時發(fā)生技術(shù)、氣體傳感、氣體緩釋控制技術(shù)布局了近50項海內(nèi)外專利，充分樹立了產(chǎn)品設(shè)計中的各項核心模塊如電化學(xué)螯合催化法、氣液分離裝置、循環(huán)過濾系統(tǒng)、流量傳感精準(zhǔn)算法等的商業(yè)壁壘。
商業(yè)化方面，2020年至2021年，諾令生物克服疫情影響逆勢迅猛發(fā)展，在位于南京市江北新區(qū)的研發(fā)生產(chǎn)總部新增了近4000m2的研發(fā)實驗室及生產(chǎn)辦公廠區(qū)。主要功能區(qū)域包括全新實驗中心、自動化生產(chǎn)線、潔凈生產(chǎn)車間、質(zhì)檢區(qū)域及其他附屬辦公區(qū)域。國際先進的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化儀器設(shè)備已完成配置，且工廠已通過歐洲體系考核，預(yù)計將形成年產(chǎn)近千臺整機設(shè)備和近萬個反應(yīng)體耗材的目標(biāo)產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化能力。
融資方面，公司自創(chuàng)辦以來迅速發(fā)展，2021年已完成B輪融資，獲得禮來亞洲基金、北極光創(chuàng)投、本草資本、鷹盟資本、南京江北科投等知名機構(gòu)超億元投資。目前即將完成B+輪融資籌備，以備產(chǎn)品研發(fā)、臨床試驗、市場準(zhǔn)入、學(xué)術(shù)合作、市場推廣、產(chǎn)能拓展等方向上的持續(xù)發(fā)力。
管線拓展，
“in China for global”
諾令生物自成立之初即堅定“in China for global”戰(zhàn)略，一方面對技術(shù)研發(fā)的要求比肩國際前沿水平，另一方面積極謀劃海外市場布局，真正意義上做到引領(lǐng)NO治療的全球化進展。
公司在美國加利福尼亞州設(shè)立海外運營總部，負責(zé)研發(fā)科學(xué)討論、海外商務(wù)拓展及注冊合規(guī)事宜，全職員工均為博士背景，具備十年以上醫(yī)藥、醫(yī)療器械、功能食品等領(lǐng)域的全球化注冊及運營經(jīng)驗。另外，諾令生物已在南京建立研發(fā)生產(chǎn)總部，在北京建立醫(yī)學(xué)市場中心，在長沙建立醫(yī)療消費品運營基地。
截至2022年4月，諾令生物已有兩款產(chǎn)品開啟歐盟CE認證流程，其中第一張歐盟CE注冊證預(yù)計在2022年下半年取得。
據(jù)諾令生物創(chuàng)始人毛雯博士介紹，公司對INOwill產(chǎn)品的國內(nèi)推廣銷售有著清晰的階段性策略?；贜O及氣體即時發(fā)生核心技術(shù)平臺，諾令生物已經(jīng)開啟了國內(nèi)醫(yī)療級NO氣體臨床應(yīng)用的獨家全產(chǎn)業(yè)鏈布局。
公司目前已有五款成型NO產(chǎn)品管線，包括便攜式NO吸入治療儀、NO發(fā)生氣療儀、戶外便攜NO發(fā)生機、便攜NO發(fā)生小型機、呼出NO檢測儀，向慢阻肺、肺纖維化等更多未滿足臨床需求進行拓展，預(yù)計五年內(nèi)至少取得3個三類醫(yī)療器械注冊證。NO之外的氣體檢測及治療上下游相關(guān)的多個領(lǐng)域也在穩(wěn)步探索中。
目前，公司已針對研發(fā)方向、市場策略、商務(wù)拓展、融資節(jié)點等進行了中長期發(fā)展規(guī)劃。2022年則重點推進INOwill N200的上市推廣工作，同時保持各產(chǎn)線研發(fā)注冊進度，并拓展平臺化產(chǎn)品及消費品的研發(fā)上市。圖片
參考文獻：
【1】中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組，新生兒肺動脈高壓診治專家共識，中華兒科雜志，2017
【2】409例新生兒呼吸衰竭臨床資料分析，胡淑英等，2011年浙江省醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會學(xué)術(shù)年會暨兒內(nèi)科疾病診治新進展國家級學(xué)習(xí)班論文匯編，2015
【3】Steinhorn RH．Neonatal pulmonary hypertension[J]．Pediatr Cric Care Med，2010
【4】支氣管肺發(fā)育不良定義和命名的演變與治療進展，常立文，中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2016
【5】支氣管肺發(fā)育不良的肺血管發(fā)育與肺動脈高壓的診斷和治療相關(guān)問題，施麗萍，中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2016
來源：動脈網(wǎng)
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