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Abstract 摘  要

新版《藥品注冊管理辦法》已頒布實施，其配套文件《中藥注冊分類及申報資料要求》與原《藥品注冊管理辦法》附件1《中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求》相比，從內(nèi)容到體例均發(fā)生較大變化。本文比較了新舊法規(guī)中藥注冊分類和申報資料要求的變化，以1.1 類中藥復(fù)方制劑為例，指出臨床試驗申請時需要關(guān)注的藥學(xué)問題，對中藥創(chuàng)新藥申請臨床試驗時藥學(xué)申報資料撰寫提出建議，以期引導(dǎo)申請人適應(yīng)新變化、符合新要求、規(guī)范資料撰寫，提高中藥創(chuàng)新藥的申報質(zhì)量和效率。

The new Provisions for Drug Registration has been issued and implemented. Compared with Annex I: Requirements for Registration Classification and Application Dossier of Traditional Chinese Medicine (TCM) and Natural Medicine of the previous Provisions for Drug Registration, the new Provisions’ supporting document Requirements for Registration Classification and Application Dossier of TCM has undergone major changes in both content and format. In order to guide applicants to adapt to the new changes, meet new requirements, standardize preparation of the dossier, and improve the quality and efficiency for clinical trial applications of innovative TCM, this paper compares the changes in requirements for registration classification and application dossier between the current and previous regulations. Taking TCM compound preparations of Category 1.1 as an example, the authors point out the main problems found during the review process, and put forward suggestions on the preparation of CMC dossiers when applying for clinical trials of innovative TCM.

Key words 關(guān)鍵詞

中藥創(chuàng)新藥；臨床試驗申請；藥學(xué)申報資料

innovative traditional Chinese medicine; clinical trial application; CMC dossier

新版《藥品管理法》[1]（以下簡稱《藥品管理法》）和新版《藥品注冊管理辦法》[2]（以下簡稱新辦法）分別于2019 年12 月1日和2020 年7 月1 日正式施行。為貫徹落實《藥品管理法》和新辦法的相關(guān)規(guī)定，國家藥監(jiān)局組織藥品審評中心起草了《中藥注冊分類及申報資料要求》[3] 作為新辦法的配套文件，并于2020年9 月發(fā)布，規(guī)定在2020 年12月31 日前，申請人可按新要求提交申報資料，也可按原要求提交申報資料；自2021 年1 月1 日起，必須按新要求提交申報資料。本文通過比較新要求與原要求的變化，以1.1 類中藥復(fù)方制劑為例，結(jié)合藥學(xué)申報資料的常見問題，對中藥創(chuàng)新藥申請臨床試驗時藥學(xué)申報資料撰寫提出建議。

1 中藥注冊分類的變化

2007 年頒布實施的《藥品注冊管理辦法》[4]（以下簡稱原辦法）以附件形式規(guī)定了中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求，將注冊類別分為9 類。新辦法將中藥注冊按照中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑、同名同方藥等進行分類?！吨兴幾苑诸惣吧陥筚Y料要求》作為新辦法的配套文件，在新辦法規(guī)定的中藥注冊分類基礎(chǔ)上，貫徹落實《中醫(yī)藥法》[5] 以及《中共中央 國務(wù)院關(guān)于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》[6] 等文件精神，針對原注冊分類在中藥新藥研發(fā)實踐中存在的問題，在思考總結(jié)中藥特點和研發(fā)規(guī)律的基礎(chǔ)上，明確了中藥注冊類別及細(xì)化情形，突出中醫(yī)藥理論和臨床人用經(jīng)驗作為注冊證據(jù)的作用。新舊法規(guī)中藥注冊分類對比如表1 所示。

現(xiàn)注冊分類與原注冊分類相比，具有以下特點。

（1）突出中藥特色，鼓勵中藥傳承創(chuàng)新。將最能體現(xiàn)中藥特點的中藥復(fù)方制劑由原辦法的6類“未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑”中的6.1 類調(diào)整為現(xiàn)在的1 類“中藥創(chuàng)新藥”中的1.1 類。

（2）以臨床價值為導(dǎo)向，尊重中藥研發(fā)規(guī)律。不再以物質(zhì)基礎(chǔ)作為劃分注冊類別的依據(jù)，淡化原辦法中“有效成份”和“有效部位”的含量要求，強調(diào)臨床價值，將原辦法的1 類“未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑”和5 類“未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑”進行合并，并修改為現(xiàn)在的1.2 類“從單一植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取得到的提取物及其制劑”，更加契合目前中藥研發(fā)的實際情況。

（3）鼓勵中藥二次開發(fā)，強調(diào)臨床優(yōu)勢。將改變已上市中藥劑型和給藥途徑的制劑、中藥增加功能主治、已上市中藥生產(chǎn)工藝或輔料等改變引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用明顯改變的情形納入中藥改良型新藥范疇，鼓勵對已上市中藥臨床治療潛力的進一步挖掘，做到“老藥新用”，鼓勵通過二次開發(fā)對已上市中藥進行深入研究，從而提升產(chǎn)品質(zhì)量。

（4）體現(xiàn)傳承精華，推動古代經(jīng)典名方向新藥轉(zhuǎn)化。新增了古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑，并對經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑進一步細(xì)化分類為3.1 按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑和3.2 其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑。

（5）明確了“同名同方藥”的基本要求。同名同方藥指通用名稱、處方、劑型、功能主治、用法及日用飲片量與已上市中藥相同，且在安全性、有效性、質(zhì)量可控性方面不低于該已上市中藥的制劑。

2 申報資料要求的變化

原申報資料要求將申報資料分為綜述資料（1~6 號）、藥學(xué)研究資料（7~18 號）、藥理毒理研究資料（19~28 號）、臨床試驗資料（29~33 號）4 個部分。新的申報資料要求借鑒國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會通用技術(shù)文件（ICH M4）的相關(guān)理念，將中藥研發(fā)所需的各項研究資料模塊化，同時突出中藥研發(fā)邏輯和特點，將申報資料項目分為：行政文件和藥品信息、概要、藥學(xué)研究資料、藥理毒理研究資料、臨床研究資料五大模塊。其中，概要部分由品種概況、藥學(xué)研究資料總結(jié)報告、藥理毒理研究資料總結(jié)報告、臨床研究資料總結(jié)報告、綜合分析與評價5 個部分組成。新的申報資料要求在完全涵蓋原要求1~33 號資料內(nèi)容的基礎(chǔ)上，突出構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結(jié)合的審評證據(jù)體系的新要求，進一步修改完善了中藥新藥藥學(xué)研究、藥理毒理研究和臨床研究資料要求。

此外，新辦法吸納了藥品審評審批制度改革的成果，與原辦法相比增加了藥品上市許可持有人、藥物臨床試驗?zāi)驹S可、優(yōu)先審評審批、原輔包與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評審批、溝通交流等新制度；支持中藥傳承和創(chuàng)新，注重對中藥資源的保護，促進資源可持續(xù)利用；并規(guī)定將經(jīng)核準(zhǔn)的藥品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書和標(biāo)簽作為藥品注冊證書的附件，同時納入藥品品種檔案。因此，新的申報資料要求增加“1.4 申請狀態(tài)（如適用）”“1.5 加快上市注冊程序申請（如適用）”“1.6 溝通交流會議（如適用）”“1.7 臨床試驗過程管理信息（如適用）”“1.8 藥物警戒與風(fēng)險管理（如適用）”“1.9上市后研究（如適用）”“1.11 小微企業(yè)證明文件（如適用）”“1.3.3產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝”“1.3.6檢查相關(guān)信息（適用于上市許可申請）”等模塊。

新的申報資料要求在藥學(xué)研究資料部分，規(guī)定了需要提交資料的框架及詳細(xì)內(nèi)容，體現(xiàn)了藥品全生命周期監(jiān)管、質(zhì)量源于設(shè)計、設(shè)計空間、關(guān)鍵質(zhì)量屬性等理念。在內(nèi)容設(shè)置上，強調(diào)全過程質(zhì)量控制，包括藥材/ 飲片研究、生產(chǎn)工藝研究、質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定以及穩(wěn)定性研究等方面，涵蓋了新藥研發(fā)全過程；強調(diào)源頭質(zhì)量控制，單獨設(shè)立“處方藥味及藥材資源評估”“飲片炮制”章節(jié)，更加符合中藥特點，引導(dǎo)申請人關(guān)注藥材/ 飲片質(zhì)量和可追溯性，關(guān)注藥材資源的可持續(xù)利用等。另外，根據(jù)藥品審評需要，專門設(shè)立“3.3.6 試驗用樣品制備情況”版塊，申請臨床試驗時應(yīng)提交藥理毒理用樣品生產(chǎn)工藝資料，以核對臨床試驗用樣品質(zhì)量與毒理試驗用樣品質(zhì)量的一致性，從而保證上市產(chǎn)品的安全性。

3 中藥復(fù)方制劑臨床試驗申請藥學(xué)問題總結(jié)

中藥復(fù)方是最能體現(xiàn)中藥用藥特點的形式，中藥復(fù)方制劑多來源于臨床經(jīng)驗方、醫(yī)療機構(gòu)制劑等，具有較好的臨床實踐經(jīng)驗，但因處方藥味組成復(fù)雜、有效成份及作用機制尚不明確，在向中藥創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)化研究時，應(yīng)基于已有的人用經(jīng)驗，既要遵循中醫(yī)藥理論指導(dǎo)、尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗，又要遵循藥品研究的一般規(guī)律。

目前中藥復(fù)方制劑臨床試驗申請時申報資料中遇到的問題有：①處方藥味：藥材基原不固定、產(chǎn)地不明確。②飲片炮制：炮制工藝及參數(shù)未提供。③生產(chǎn)工藝：來源于臨床經(jīng)驗方的、工藝路線與臨床使用不一致的，未提供確實的依據(jù)；來源于醫(yī)療機構(gòu)制劑的，未提供工藝路線一致性的證據(jù)；工藝參數(shù)的確定依據(jù)不充分，工藝參數(shù)及中間體得量/ 得率范圍不明確；中試研究投料規(guī)模較小，難以順利過渡到大生產(chǎn)；不同中試批次差異較大的，未分析原因等。④毒理試驗用樣品：未提供試驗用樣品的制備信息，制備工藝不明確。⑤質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：基礎(chǔ)研究不充分，不能為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定提供充分的依據(jù)；含量測定指標(biāo)選擇依據(jù)不足，與安全性、有效性關(guān)聯(lián)性不強，對于可能存在安全性擔(dān)憂的，未建立安全性相關(guān)的質(zhì)量控制指標(biāo)等。⑥穩(wěn)定性研究：穩(wěn)定性研究所用樣品規(guī)模過小，代表性不強；考察指標(biāo)選擇不全面，未結(jié)合劑型特點確定考察指標(biāo)，未考察安全性指標(biāo)、定量控制指標(biāo)；考察時間較短，不能保證臨床試驗用樣品質(zhì)量穩(wěn)定；穩(wěn)定性結(jié)果不能支持包材選擇、貯藏條件確定等。

4 關(guān)于臨床試驗申請的建議

4.1 關(guān)注審評審批程序調(diào)整，加強溝通交流

原辦法規(guī)定新藥臨床試驗申請的技術(shù)審評時限為90 日，在技術(shù)審評過程中需要申請人補充資料的，申請人應(yīng)當(dāng)在4 個月內(nèi)按照通知要求一次性完成補充資料。自《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于藥品注冊審評審批若干政策的公告》[7] 發(fā)布實施后，新藥臨床試驗申請實行一次性批準(zhǔn)，不再采取分期申報、分期審評審批的方式，審評時重點審查臨床試驗方案的科學(xué)性和對安全性風(fēng)險的控制，保障受試者的安全，加強臨床試驗申請前及過程中審評人員與申請人的溝通交流，及時解決注冊申請和臨床試驗過程中的問題?！秶宜幤繁O(jiān)督管理局關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》[8] 明確新藥臨床試驗申請的審評審批時限調(diào)整為60 日，并指出：“對于已受理的申報資料不符合審評技術(shù)要求的，藥審中心可通過溝通交流或補充資料方式一次性告知申請人需要補正的全部內(nèi)容，申請人應(yīng)在收到補充資料通知之日起5 日內(nèi)一次性提交補充資料。”新辦法吸納、固化了藥品審評審批制度改革成果，再次明確“申請人在藥物臨床試驗申請前、藥物臨床試驗過程中以及藥品上市許可申請前等關(guān)鍵階段，可以就重大問題與藥品審評中心等專業(yè)技術(shù)機構(gòu)進行溝通交流”；明確規(guī)定“對藥物臨床試驗申請應(yīng)當(dāng)自受理之日起六十日內(nèi)決定是否同意開展，并通過藥品審評中心網(wǎng)站通知申請人審批結(jié)果；逾期未通知的，視為同意，申請人可以按照提交的方案開展藥物臨床試驗”；還規(guī)定了“藥物臨床試驗申請、藥物臨床試驗期間的補充申請，在審評期間，不得補充新的技術(shù)資料”。需要注意的是，按照新辦法，僅可以根據(jù)審評要求對原申報資料進行解釋說明，不允許補充新的技術(shù)資料。對于存在實質(zhì)性缺陷無法補正的，不再要求申請人補充資料，基于已有申報資料做出不予批準(zhǔn)的決定。鼓勵申請人在臨床試驗申請前等重要節(jié)點，加強與審評機構(gòu)溝通交流，將研發(fā)中存在的問題在正式申報前解決，降低研發(fā)風(fēng)險。需要注意的是，為提高溝通交流的效率和效果，溝通交流前應(yīng)將已完成的研究工作，按照《中藥新藥研究過程中溝通交流會的藥學(xué)資料要求（試行）》[9] 及《中藥注冊分類及申報資料要求》的規(guī)定進行整理并提交，同時明確擬討論的問題。在正式申報時，應(yīng)對溝通交流的情況進行介紹，并對溝通交流時提出的意見或建議予以回應(yīng)，說明完成情況。

4.2 關(guān)注技術(shù)指導(dǎo)原則的更新變化，促進研發(fā)質(zhì)量提升

藥品審評審批制度改革以來，國家藥監(jiān)局藥品審評中心中藥藥學(xué)審評部門積極建立完善審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，凝聚行業(yè)共識，2020 年至今已經(jīng)制修訂并發(fā)布了12 個藥學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則[9-18]，建立了從藥材、飲片到制劑的全過程質(zhì)量控制體系，從藥物研發(fā)到上市后變更研究的全生命周期管理的技術(shù)評價體系，對中藥創(chuàng)新、產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展起到了推動作用。

建議在中藥創(chuàng)新藥研究過程中，及時關(guān)注技術(shù)指導(dǎo)原則的更新變化，根據(jù)不同研究階段和目的，參考相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展藥學(xué)研究。臨床試驗申請時，應(yīng)以保證臨床試驗用樣品的安全性、滿足臨床試驗的需求為目的，確保藥學(xué)研究符合申請臨床試驗的技術(shù)要求，藥學(xué)研究內(nèi)容應(yīng)包括固定處方藥味和給藥途徑；明確藥材基原及藥用部位、飲片炮制方法、制備工藝；建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，基本完成安全性相關(guān)的質(zhì)量控制研究，達到質(zhì)量基本可控；保證臨床試驗用樣品質(zhì)量穩(wěn)定[11]。

4.3 規(guī)范撰寫申報資料，提高申報質(zhì)量和效率

申報資料是研究內(nèi)容及所獲得數(shù)據(jù)的呈現(xiàn)形式，規(guī)范的申報資料可以加快注冊申請時的形式審查速度，避免反復(fù)補正，及時進入技術(shù)審評程序。研究充分、內(nèi)容完整的申報資料可以使審評人員快速獲取申報信息，準(zhǔn)確把握研究內(nèi)容，提升審評質(zhì)量和審評效率。因此，申請人需按照申報資料要求規(guī)范撰寫申報資料，避免資料缺項，充分呈現(xiàn)已完成的研究工作。需要注意的是，申報資料要求僅為一般性要求，可結(jié)合申報品種的注冊分類、自身特點進行撰寫，不適用的項目標(biāo)注“不適用”。通過撰寫申報資料時，還可以對研究工作查漏補缺。

5 結(jié)語

黨中央、國務(wù)院高度重視中醫(yī)藥的發(fā)展，鼓勵中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新，藥品審評審批制度改革取得了顯著成效。伴隨法律法規(guī)的制修訂，中藥研究的技術(shù)要求也在不斷完善，更加符合中藥特點和研發(fā)規(guī)律。申請人應(yīng)及時了解政策法規(guī)及配套文件的變化，掌握最新的技術(shù)要求，按照《中藥注冊分類及申報資料要求》規(guī)范撰寫申報資料，充分呈現(xiàn)研究內(nèi)容。在臨床試驗申請前加強與審評機構(gòu)的溝通交流，將重大問題在正式申報前解決，降低研發(fā)風(fēng)險，提高中藥創(chuàng)新藥的申報質(zhì)量和注冊效率，促進中藥傳承創(chuàng)新和高質(zhì)量發(fā)展。