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目前，除菌過濾技術已廣泛應用于無菌制藥領域。根據(jù)藥品的特性選擇合適的除菌級過濾器，并結合特定的工藝條件對其除菌效率進行充分的驗證是保證藥品達到無菌保證水平的關鍵和必要條件。除菌過濾驗證包含除菌過濾器本身的性能確認和過濾工藝驗證兩部分。除菌過濾器本身的性能確認一般由過濾器生產(chǎn)商完成。過濾工藝驗證是指針對具體的待過濾介質(zhì)，結合特定的工藝條件而實施的驗證過程。

 

過濾器廠商按照藥典方法進行測試后，確定過濾器對藥物生產(chǎn)的適用性，作為工藝驗證的一部分，以便于過濾器用戶開展工藝驗證。過濾器確認與驗證，建議如下。

 

 

過濾器（包括一次性使用系統(tǒng)SUS）驗證項目：細菌截留試驗（生存性試驗和細菌截留驗證）、化學兼容性試驗、可提取物和浸出物試驗、吸附性研究、完整性測試等內(nèi)容。

 

細菌截留試驗：研究目的是模擬實際生產(chǎn)過濾工藝中的最差條件，過濾含有一定量挑戰(zhàn)微生物的產(chǎn)品溶液或者產(chǎn)品替代溶液，以確認除菌過濾器的微生物截留能力。

 

在細菌挑戰(zhàn)試驗之前，需要確認挑戰(zhàn)微生物于工藝條件下在藥品中存活的情況，以確定合理的細菌挑戰(zhàn)方法，即生存性試驗。根據(jù)不同時間點挑戰(zhàn)微生物在藥品中的活菌變化情況可將其分為殺菌性、中度殺菌性和非殺菌性3種。對于非殺菌性和中度殺菌性的藥液可直接接種挑戰(zhàn)微生物采用“一步挑戰(zhàn)法”進行測試；對于殺菌性的藥液，可以修改工藝、修改測試液配方或使用產(chǎn)品的替代溶液，采用“兩步挑戰(zhàn)法” 進行測試。

 

實驗要求：

 

a.3批測試濾膜及1個對照膜片平行挑戰(zhàn)

 

b.缺陷假單胞菌

 

c.控制培養(yǎng)條件

 

d.模擬“最差”工藝條件

 

e.微生物挑戰(zhàn)水平≥1x107cfu/cm2有效過濾面積

 

化學兼容性試驗：用來評估在特定工藝條件下，過濾裝置與待過濾介質(zhì)的化學相容性。

 

化學兼容性試驗檢測項目一般包括：

 

過濾器接觸待過濾介質(zhì)前后的目視檢查；過濾過程中流速變化；濾膜重量/厚度的變化；過濾前后起泡點等完整性測試數(shù)值的變化；濾膜電鏡掃描確認等。

 

實驗要求：

 

a. 一個批號的膜片和過濾器，一個批號的產(chǎn)品

 

b. 應涵蓋整個過濾裝置，不只是濾膜。

 

b. 試驗的設計應考慮待過濾介質(zhì)性質(zhì)、過濾溫度和接觸時間等。

 

c. 通過藥液接觸后過濾器目檢與完整性測試結果判斷。

 

可提取物和浸出物試驗：

 

可提取物：在極端條件下（例如有機溶劑、極端高溫、離子強度、pH、接觸時間等），可以從過濾器及其它組件材料的工藝介質(zhì)接觸表面提取出的化學物質(zhì)。

 

浸出物：在存儲或常規(guī)工藝條件下，從接觸產(chǎn)品或非接觸產(chǎn)品的材料中遷移進入藥物產(chǎn)品或工藝流體中的化學物質(zhì)。浸出物可能是可提取物的一個子集，也可能包括可提取物的反應或降解后產(chǎn)物。

 

實驗要求：

 

a.注意滅菌方法、過濾流體的化學性質(zhì)、工藝時間、工藝溫度、過濾量與過濾膜面積之比等因素對可提取物試驗的影響。

 

b.依據(jù)工藝流體特性選擇模型溶劑，試驗條件反映工藝溫度和時間。

 

c.針對過濾器可提取物或浸出物的種類和含量，結合藥品最終劑型中的濃度、劑量大小、給藥時間、給藥途徑等對結果進行安全性評估。

 

吸附性研究：是指待過濾介質(zhì)中的某些成分粘附在濾膜上的過程，可能影響待過濾介質(zhì)的組成和濃度。

 

過濾器中吸附性的材料包括濾膜、硬件和支撐性材料。流速、過濾時間、待過濾介質(zhì)濃度、防腐劑濃度、溫度和pH值等因素都可能影響吸附效果。

 

完整性測試：與過濾器/過濾裝置的細菌截留能力相關的一種非破壞性物理測試。如果過濾器使用后采用的潤濕介質(zhì)為藥液，則應進行產(chǎn)品相關完整性標準的驗證以支持該標準的確定。常用的完整性測試方法有起泡點試驗、擴散流/前進流試驗或壓力保持試驗。

 

再驗證：完成過濾工藝的驗證之后, 還應當定期評估產(chǎn)品性質(zhì)和工藝條件，以確定是否需要進行再驗證。產(chǎn)品、過濾器、工藝參數(shù)等變量中任何一個發(fā)生改變，均需要評估是否需要再驗證。

 

一次性過濾系統(tǒng)驗證：一次性過濾系統(tǒng)除過濾器外，通常還包含其他組件。在驗證時應充分考慮其他組件對工藝和產(chǎn)品的安全性及有效性的影響。

 

參考文獻

 

US FDA 21 CFRPART 211.65

FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Sep.2004

EU Good Manufacturing Practices (2016 draft) and the Annex 1: Manufacture of Sterile Products (2020 draft)

PDA Technical Report No.26-Sterilizing Filtration of Liquids, Revised 2008

International Standard ISO 13408-2 Part 2: Filtration (2018)

American Society for Testing and Materials (ASTM) Standard Test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration F838-20, 2020.

USP <1229.4> Sterilizing Filtration of Liquids.

YY/T 0918-2014 藥液過濾膜、藥液過濾器細菌截留試驗方法

YY/T 0929.1-2014 輸液用除菌級過濾器 第1部分 藥液過濾器完整性試驗

GB/T 34244-2017 液體除菌用過濾芯技術要求

國家藥品監(jiān)督管理局GMP無菌藥品/無菌藥品附錄（2010版）

國家藥品監(jiān)督管理局《除菌過濾技術及應用指南》（2018.10）

《化學藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗證指導原則》（2020.08）