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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2022-05-30 12:18
淺談生物類似藥
以利妥昔單抗、雷珠單抗、非格司亭為例
由于藥品研發(fā)具有周期長(zhǎng)、投資大、風(fēng)險(xiǎn)高，因此，藥物研發(fā)企業(yè)需要獲得盡可能長(zhǎng)時(shí)間的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，從而獲得市場(chǎng)補(bǔ)償，而專利制度就是市場(chǎng)獨(dú)占的一個(gè)重要制度。醫(yī)藥行業(yè)對(duì)其專利保護(hù)的依賴性更強(qiáng)，專利在該行業(yè)中會(huì)影響64%的研發(fā)支出。各個(gè)國(guó)家都在建立符合本國(guó)國(guó)情的專利保護(hù)體系，以保護(hù)藥品藥品研發(fā)者的權(quán)益，提升行業(yè)藥品創(chuàng)新的積極性。
但是，專利都存在有效期，一旦超過(guò)專利保護(hù)期，其他制藥企業(yè)就可以生產(chǎn)這些藥物，此時(shí)就出現(xiàn)了“仿制藥”。由于沒(méi)有像原研專利藥一樣高額的研發(fā)成本，同時(shí)不需要再做市場(chǎng)推廣，仿制藥的價(jià)格自然會(huì)比原研專利藥低很多。一般來(lái)講，仿制藥的價(jià)格可以下降80%甚至更多。
01生物類似藥的定義
由于生物藥的特性以及不同國(guó)家和地區(qū)的監(jiān)管要求和評(píng)審路徑不完全相同，生物藥的仿制藥并不同與化學(xué)藥的仿制藥，且命名和定義也不盡相同。
1、根據(jù)中國(guó)藥品監(jiān)督部門《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，生物類似藥是指：在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊(cè)的參照藥具有相似性的治療用生物制品。生物類似藥候選藥物的氨基酸序列原則上應(yīng)與參照藥相同。對(duì)研發(fā)過(guò)程中采用不同于參照藥所用的宿主細(xì)胞、表達(dá)體系等的，需進(jìn)行充分研究。
2、FDA：生物類似藥（Biosimilar）是指和參照產(chǎn)品相比，盡管在非活性成分有差別，但是高度相似；在安全性、純度和效價(jià)方面和參比藥物沒(méi)有顯著差異。
3、EMA：生物類似藥是包括EEA已批準(zhǔn)的原研生物藥活性成分變體的生物藥物。需要基于全面的可比性研究，在質(zhì)量特性、生物活性、安全性和效力方面建立與參比藥物藥品的相似性。
4、EHO:與已批準(zhǔn)的參比生物治療產(chǎn)品在質(zhì)量上、安全性和效力方面均相似的生物治療產(chǎn)品。
02生物類似藥對(duì)醫(yī)療健康行業(yè)的意義
生物類似藥對(duì)整個(gè)醫(yī)療健康行業(yè)的相關(guān)方，包括患者、醫(yī)療部門、醫(yī)保部門、產(chǎn)業(yè)界等，都具有非常積極的意義，有利于提高各方的運(yùn)營(yíng)效率，實(shí)現(xiàn)社會(huì)整體福利的提高。
1、患者端：生物類似藥的到來(lái)，將極大地提升眾多高價(jià)特效生物藥的臨床可及性。更低的價(jià)格、更大的產(chǎn)量，意味著更多的病人可以支付得起。以中國(guó)為例，利妥昔單抗、阿達(dá)木單抗、曲妥珠單抗等生物藥在臨床的使用率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于西方發(fā)達(dá)國(guó)家，核心問(wèn)題之一就是原研藥高昂的使用成本限制了更多的病人，他們被迫只能接受療效較差的傳統(tǒng)治療方案。生物類似藥的出現(xiàn)，無(wú)疑將讓這部分病人獲益。以羅氏的貝伐珠單抗為例，其于2010年在中國(guó)獲批，商品名為安維汀(Avatin)。2017年7月，羅氏安維汀通過(guò)談判進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄，從5223元/瓶降為1998元/瓶; 2019年，經(jīng)醫(yī)保談判，再次降價(jià)24.92%，以1500元/瓶的價(jià)格被納人國(guó)家醫(yī)保。2019年12月，齊魯制藥的貝伐珠單抗注射液作為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的Avasin生物類似藥順利上市，定價(jià)1266元/瓶，后降價(jià)為119元/瓶。2020年7月，信達(dá)生物的貝伐珠單抗注射液在某省的掛網(wǎng)價(jià)格為188元/瓶(4ml: 100mg)。
2、緩解醫(yī)保支付壓力：隨著社會(huì)的發(fā)展和老齡化的不斷加劇，我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生支出上漲的壓力持續(xù)增大。生物類似藥的出現(xiàn)能夠有效地引入競(jìng)爭(zhēng)，大幅降低醫(yī)保的支付壓力，保持醫(yī)?；鸬倪\(yùn)行安全和可持續(xù)性。
3、產(chǎn)業(yè)升級(jí)：由于生物類似藥對(duì)原研藥市場(chǎng)份額的不斷侵蝕以及生物類似藥自身價(jià)格在競(jìng)爭(zhēng)中不斷下降，產(chǎn)業(yè)界必須持續(xù)研發(fā)更多的新型藥物，以保證其收入和利潤(rùn)的穩(wěn)定。這相當(dāng)于倒逼產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)，加速產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新。
下表是生物藥原研產(chǎn)品的專利到期時(shí)間和銷售收入受生物類似藥影響的情況。
表1：部分生物藥原研產(chǎn)品在歐盟和美國(guó)的專利到期時(shí)間
表2：生物原研藥品種銷售收入變化情況
03生物類似藥的的研發(fā)流程與市場(chǎng)
圖1 生物類似藥的研發(fā)流程
對(duì)生物類似藥的研發(fā)，首先要評(píng)估其質(zhì)量屬性和特性，然后將其與原研藥進(jìn)行比較研究。一般可分為三步:第一步對(duì)比質(zhì)量研究;第二步對(duì)比非臨床研究;第三步對(duì)比臨床研究。
在第一步中，主要是對(duì)生物類似藥的分子結(jié)構(gòu)、生物活性等物理、化學(xué)和生物特性進(jìn)行評(píng)估。由于基本不可能獲得原研藥的生產(chǎn)工藝，生物類似藥開發(fā)的第一步是建立自行生產(chǎn)的工藝。由于生物技術(shù)產(chǎn)品的質(zhì)量可能因制造方法的不同而受到影響，對(duì)生物類似藥與其原研藥的質(zhì)量屬性可比性評(píng)估至關(guān)重要。應(yīng)在評(píng)估結(jié)果的基礎(chǔ)上進(jìn)行生產(chǎn)工藝的調(diào)整，直至生物類似藥的質(zhì)量屬性盡可能地符合參照藥的范圍，并最終確保生物類似藥和參照藥在安全性和有效性方面沒(méi)有臨床意義上的差異。
第二步：主要包括動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)(PK)、 藥效動(dòng)力學(xué)(PD)和毒理學(xué)的評(píng)估，以應(yīng)對(duì)由于生物類似藥和參照藥的質(zhì)量屬性存在一定的差異，評(píng)估這些差異對(duì)生物類似藥的安全性和有效性的影響。
第三步：為證實(shí)生物類似藥和參照藥之間具有可比的臨床療效，通過(guò)該步驟，克服許多動(dòng)物模型通常缺乏的必要靈敏度，評(píng)估人類的免疫原性。
總之，生物類似藥的開發(fā)流程是一個(gè)逐步的、循序漸進(jìn)的過(guò)程，是調(diào)整、適應(yīng)、比較和確認(rèn)的循環(huán)過(guò)程。只有在安全性、有效性和質(zhì)量可控性方面與參照藥之間沒(méi)有臨床意義上的差異時(shí)，生物類似藥才可以被批準(zhǔn)。
04中國(guó)生物類似藥的市場(chǎng)情況
1、市場(chǎng)概況
中國(guó)的生物類似藥起步較晚但在研數(shù)量最多，由于生物藥的研發(fā)和生產(chǎn)壁壘較高，2019年之前中國(guó)尚未有國(guó)產(chǎn)生物類似藥獲批上市。2015年2月，中國(guó)藥品監(jiān)管部門制定發(fā)布了《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》2019年2月25日，NMPA批準(zhǔn)了復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗注射液(商品名:漢利康）的上市，是首個(gè)中國(guó)“國(guó)產(chǎn)”生物類似藥。隨后，國(guó)產(chǎn)生物類似藥陸續(xù)獲批，2019年共獲批4款，截至2020年9月，國(guó)內(nèi)生物類似藥共有8個(gè)獲批上市，中國(guó)生物類似藥迎來(lái)了突破性的進(jìn)展。
從市場(chǎng)規(guī)模來(lái)看，中國(guó)生物類似藥市場(chǎng)規(guī)模在不斷擴(kuò)大，2019年更是有了大幅度的增長(zhǎng)。2019年全年銷售額達(dá)到7900萬(wàn)元，2020年上半年的銷售額更是達(dá)到9580萬(wàn)元。同時(shí)，2019年我國(guó)生物類似藥的市場(chǎng)規(guī)模接近30億元，增長(zhǎng)幅度較大。隨著中國(guó)生物類似藥的監(jiān)管審批和醫(yī)保支付等路徑越發(fā)清晰，生物類似藥市場(chǎng)快速增長(zhǎng)且潛力巨大。
2、價(jià)格形成機(jī)制
在中國(guó)未有生物類似藥上市以前，生物藥因其開發(fā)難度及專利等問(wèn)題，市場(chǎng)直被跨國(guó)原研公司壟斷。原研藥可以單獨(dú)定價(jià)，降價(jià)意愿不強(qiáng)，價(jià)格保持穩(wěn)定。直到最近幾年，原研藥經(jīng)過(guò)醫(yī)保談判后，價(jià)格大幅降低，才有資格進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄。2017 ~ 2019年的三次醫(yī)保準(zhǔn)入談判先后將31種創(chuàng)新生物制品納人國(guó)家醫(yī)保目錄，談判確定支付標(biāo)準(zhǔn)，并按照支付標(biāo)準(zhǔn)掛網(wǎng)采購(gòu)。醫(yī)保準(zhǔn)入談判已成為中國(guó)創(chuàng)新生物制品價(jià)格形成的主要控制措施，而生物類似藥的上市進(jìn)一步推動(dòng)了這類藥品的價(jià)格降低。具有生物類似藥獲批品種的生物制品也將不再納人醫(yī)保續(xù)約談判范圍，藥品采購(gòu)將替代醫(yī)保談判，成為控制其價(jià)格的主要舉措。
05生物類似藥藥學(xué)研究的主要技術(shù)要求和評(píng)價(jià)基本原則
作為在質(zhì)量、安全性和有效性方面與參照藥具有相似性的治療用生物制品，生物類似藥的研發(fā)不僅需遵循生物藥研發(fā)的一般流程，還需兼顧與參照藥的相似性需求。根據(jù)中國(guó)藥品監(jiān)管部門于2015年發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，生物類似藥研發(fā)需要以比對(duì)試驗(yàn)研究證明其與參照藥的相似性為基礎(chǔ)，支持其安全、有效和質(zhì)量可控。每一階段的比對(duì)試驗(yàn)研究都應(yīng)與參照藥同時(shí)進(jìn)行，并設(shè)立相似性的評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)。藥學(xué)比對(duì)試驗(yàn)研究中應(yīng)選擇足夠的代表性批次進(jìn)行，并盡可能使用與參照藥一致的、靈敏的、先進(jìn)的分析技術(shù)和方法檢測(cè)候選生物類似藥與原研藥之間可能存在的差異。生物類似藥藥學(xué)研究的主要技術(shù)要求和評(píng)價(jià)基本原則包括如下：
1、氨基酸序列需與參照藥一致
生物類似藥候選藥物的氨基酸序列原則上應(yīng)與參照藥相同。在生物類似藥研發(fā)早期，除了調(diào)研專利文獻(xiàn)外，還應(yīng)采用互補(bǔ)的技術(shù)手段對(duì)參照藥的氨基酸序列進(jìn)行表征和確認(rèn)，如完整蛋白水平、亞基水平的分子量分析和肽圖水平的氨基酸序列鑒定。另一方面，在無(wú)法獲得參照藥氨基酸序列信息的情況下，可以考慮開展測(cè)序分析實(shí)驗(yàn)，如使用基于質(zhì)譜的從頭測(cè)序方法或Edman降解法解析參照藥的氨基酸序列。
2、生物類似藥的理化性質(zhì)和生物活性需與參照藥相似，任何觀察到的差異都必須充分證明不會(huì)影響藥物的臨床療效和安全性
因?yàn)樯锼幑逃械奈⒂^不均一性，不同批次生產(chǎn)的參照藥以及生物類似藥和參照藥之間都不可能做到完全一致，或多或少會(huì)存在某些質(zhì)量屬性的波動(dòng)或差異。根據(jù)可比性、相似性指導(dǎo)原則的要求，需要證明這些質(zhì)量屬性的波動(dòng)或差異不會(huì)影響藥物的臨床療效和安全性。
3、生物類似藥產(chǎn)品中允許使用與參照藥不同的輔料，但需證明包含的雜質(zhì)和輔料都不會(huì)引起藥效和安全性問(wèn)題
中國(guó)藥品監(jiān)管部門的生物類似藥評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行處方篩選研究，并應(yīng)盡可能與參照藥致，對(duì)不一致的情況應(yīng)有充足的理由。作為專利布局的一部分，參照藥廠家通常會(huì)為其制劑申請(qǐng)專利。為了規(guī)避專利的影響，生物類似藥廠家通常會(huì)使用不同的處方組成。和化學(xué)藥不同，生物藥對(duì)環(huán)境非常敏感，輔料和初級(jí)包裝的變化均有可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，在選用與參照藥不同的制劑處方時(shí)須詳細(xì)評(píng)估相關(guān)影響。
4、中國(guó)和國(guó)際藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的生物類似藥藥學(xué)研究指南遵循相同的原則和相似的技術(shù)要求，但在操作細(xì)則上存在差異
中國(guó)藥品監(jiān)管部門、WHO、EMA和FDA監(jiān)管下的生物類似藥學(xué)研發(fā)都遵循“頭對(duì)頭”的比對(duì)研究原則和逐步通進(jìn)的研發(fā)次序，有著相似的技術(shù)要求。但在操作細(xì)節(jié)上，如參照藥批次的選擇、多照藥的儲(chǔ)存條件、分析方法的選擇標(biāo)準(zhǔn)以及相似性評(píng)價(jià)方法上存在差異(表1)。
表3：各種審評(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)生物類似藥藥學(xué)研究要求細(xì)則比較
06生物類似藥的審評(píng)審批政策
1、國(guó)際上生物類似藥的相關(guān)政策
（1）美國(guó)
在美國(guó)，生物類似藥的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)與創(chuàng)新生物制品的申報(bào)流程相同，同樣遵循臨床研究申請(qǐng)（IND）。
上市申請(qǐng)的主要流程為：
<1>申請(qǐng)前會(huì)議：FDA強(qiáng)烈建議申請(qǐng)人在BPD-351（k）BLA會(huì)議上與相應(yīng)的審評(píng)部門討論計(jì)劃申請(qǐng)的內(nèi)容。此會(huì)議將由FDA審評(píng)小組出席，包括相應(yīng)專業(yè)的FDA高級(jí)職員。
<2>初次申請(qǐng)?zhí)峤唬篎DA希望申請(qǐng)人根據(jù)BPD-351（k）BLA會(huì)議上雙方達(dá)成的一致內(nèi)容進(jìn)行初次申請(qǐng)的提交。
<3>發(fā)出第74天信函：FDA將遵循在“第74天信函”中規(guī)定的程序，即對(duì)申請(qǐng)人在初次申請(qǐng)審查中發(fā)現(xiàn)的實(shí)質(zhì)性審查問(wèn)題進(jìn)行確認(rèn)和溝通。如果在申請(qǐng)審查期間未發(fā)現(xiàn)實(shí)質(zhì)性審查問(wèn)題，F(xiàn)DA將通知申請(qǐng)人。
<4>審評(píng)時(shí)限：FDA的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)對(duì)90%的申請(qǐng)?jiān)谑芾砗蟮?0個(gè)月內(nèi)完成。
<5>中期溝通：FDA于2018年6月發(fā)布了生物類似藥正式會(huì)議指南《行業(yè)指南：FDA與生物類似藥申辦方之間的正式會(huì)議》，在審評(píng)過(guò)程中根據(jù)討論問(wèn)題的不同，申請(qǐng)人可向FDA提出會(huì)議溝通申請(qǐng)。
<6>晚期會(huì)議和咨詢委員會(huì)會(huì)議：FDA一般在目標(biāo)批準(zhǔn)日期之前2個(gè)月內(nèi)開展咨詢委員會(huì)會(huì)議。晚期會(huì)議是在咨詢委員會(huì)會(huì)議之前不少于12個(gè)日歷日開展。
<7>檢查：遞交申請(qǐng)10個(gè)月之內(nèi)完成GCP、GLP以及GMP檢查。
另外，按照生物類似藥付費(fèi)法案（BsUFA II）的要求，還會(huì)由獨(dú)立的第三方對(duì)生物類似藥審評(píng)過(guò)程中的效率進(jìn)行評(píng)估，主要目標(biāo)是審查351（k）申請(qǐng)的審評(píng)效率和效果，減少審批所需的審評(píng)周期。
（2)日本-按照新藥程序注冊(cè)申請(qǐng)
<1>臨床試驗(yàn)申請(qǐng)
日本對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的審評(píng)機(jī)制采取30 天默示許可方式。當(dāng)申請(qǐng)人進(jìn)行首次臨床試驗(yàn)申請(qǐng)時(shí)，為了防止受試者健康危害的發(fā)生，PMDA可就該申請(qǐng)開展必要的審評(píng)（首次申請(qǐng)為“30 天審查”，非首次為“14 天審查”）。臨床試驗(yàn)申請(qǐng)由厚勞省受理，技術(shù)審評(píng)由PMDA負(fù)責(zé)。
在獲得厚勞省默認(rèn)許可后提交倫理委員會(huì)審查，不可同步進(jìn)行；決策形式為默認(rèn)許可，不發(fā)批準(zhǔn)函；臨床試驗(yàn)被暫停后，由申辦方提交修正后的臨床試驗(yàn)方案，經(jīng)與PMDA溝通并通過(guò)倫理委員會(huì)審查后，方可再次啟動(dòng)。
<2>上市申請(qǐng)
所有醫(yī)療用藥品的上市許可均按以下程序?qū)徳u(píng)審批：
a）申報(bào)前可與PMDA進(jìn)行面對(duì)面溝通交流；
b）申請(qǐng)進(jìn)行GLP檢查及GLP認(rèn)證，獲得GLP評(píng)價(jià)結(jié)果通知書及GLP認(rèn)證書；
c）向PMDA提交申報(bào)資料；
d）申請(qǐng)進(jìn)行GCP實(shí)地和文檔是否符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的核查；獲得GCP實(shí)地檢查結(jié)果通知書及文檔資料檢查符合標(biāo)準(zhǔn)通知書
GCP檢查目的是檢查該藥的臨床試驗(yàn)是否符合GCP標(biāo)準(zhǔn)，分為現(xiàn)場(chǎng)檢查和資料審查，由PMDA下屬的“合規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)辦公室”負(fù)責(zé)。現(xiàn)場(chǎng)檢查是對(duì)試驗(yàn)的原始數(shù)據(jù)（如原始病歷、實(shí)驗(yàn)室檢查報(bào)告、患者日記卡等）和病例報(bào)告表（CRF）之間的一致性進(jìn)行檢查，檢查對(duì)象分為研究者和申辦者。資料審查不僅是對(duì)臨床部分的檢查，也包括對(duì)藥品質(zhì)量（主要是藥品檢驗(yàn)和穩(wěn)定性試驗(yàn)）和非臨床試驗(yàn)部分的檢查。其中，臨床部分是對(duì)CRF和注冊(cè)資料之間的一致性進(jìn)行檢查，檢查對(duì)象是申辦者。
e）技術(shù)審評(píng)
技術(shù)審評(píng)的程序包括：PMDA組織申請(qǐng)人與審評(píng)員和核查員的溝通交流；以PMDA為主體進(jìn)行的合規(guī)性核查；由審評(píng)團(tuán)隊(duì)起草審評(píng)報(bào)告；召開審評(píng)員與外部專家的審評(píng)專題會(huì)；如需要，由審評(píng)部長(zhǎng)主持召開與申請(qǐng)人的溝通交流會(huì)；根據(jù)需要，審評(píng)員與外部專家再次召開審評(píng)專題會(huì)；完成審評(píng)報(bào)告；形成審評(píng)結(jié)論，制作審評(píng)結(jié)論通知書。
f）行政審批
審評(píng)結(jié)果和審評(píng)通知書報(bào)送厚生??；厚生省咨詢藥事食品衛(wèi)生審議會(huì)；厚生省發(fā)布批準(zhǔn)/不批準(zhǔn)通知書。
（3）韓國(guó)-臨床試驗(yàn)及上市注冊(cè)申請(qǐng)程序
<1>臨床試驗(yàn)申請(qǐng)
申報(bào)臨床研究申請(qǐng)時(shí)，申請(qǐng)人將CMC數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、藥理學(xué)/毒性數(shù)據(jù)、臨床方案等提交給臨床試驗(yàn)管理部門；由生物制品部進(jìn)行審評(píng)，審評(píng)完成后，要求補(bǔ)充額外信息的，補(bǔ)充資料需在一個(gè)月內(nèi)提供；審評(píng)通過(guò)的，將由臨床試驗(yàn)管理部門通知申請(qǐng)人研究開始，至研究完成后接受檢查；申請(qǐng)人提供的數(shù)據(jù)不足以支持研究的，臨床試驗(yàn)須暫停，整個(gè)審評(píng)過(guò)程共計(jì)30 天。
<2>上市申請(qǐng)
生物類似藥的上市許可申報(bào)和審評(píng)按照基于數(shù)據(jù)評(píng)估的藥品的流程進(jìn)行。申請(qǐng)人提交上市申請(qǐng)至生物制品部，包含CMC數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、非臨床數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)以及登記狀態(tài)等信息；生物制品部對(duì)資料進(jìn)行審評(píng)，如有需要，將進(jìn)行咨詢委員會(huì)會(huì)議；審評(píng)完成后，如要求補(bǔ)充額外信息或修改要求的，資料需在2個(gè)月內(nèi)提供；審評(píng)通過(guò)的，進(jìn)行標(biāo)簽審查及GMP檢查，通過(guò)后，通知申請(qǐng)人上市申請(qǐng)已通過(guò)，整個(gè)審評(píng)過(guò)程共計(jì)115 天。
（4）歐盟
生物類似藥臨床試驗(yàn)許可和監(jiān)督由各成員國(guó)負(fù)責(zé)。將歐盟臨床申請(qǐng)制度與美國(guó)進(jìn)行比較，兩個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)存在一些差異，具體如下：<1>歐盟對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行全面評(píng)估，對(duì)每個(gè)臨床試驗(yàn)方案，都需要全面評(píng)估和批準(zhǔn)一個(gè)新的臨床試驗(yàn)許可（CTA），此過(guò)程必須提供所有的質(zhì)量、安全性和有效性數(shù)據(jù)。美國(guó)對(duì)于相同的治療領(lǐng)域的其他臨床方案可以通過(guò)簡(jiǎn)單的流程在同一個(gè)IND申請(qǐng)中提交，而無(wú)需重新提交所有的初始IND申請(qǐng)信息。<2>歐盟人用藥品委員會(huì)（CHMP）給予申請(qǐng)人的科學(xué)建議與臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的國(guó)家審評(píng)機(jī)構(gòu)之間未建立有效的聯(lián)系。如申請(qǐng)人可以遵循CHMP的建議進(jìn)行研究設(shè)計(jì)，然而評(píng)估臨床試驗(yàn)方案的國(guó)家審評(píng)機(jī)構(gòu)可能不了解此建議，并且有可能會(huì)要求申請(qǐng)人采取與CHMP的建議有沖突的方法。相反，在美國(guó)，一旦啟動(dòng)IND申請(qǐng)，所有臨床試驗(yàn)活動(dòng)和研發(fā)討論將在IND中提交，申請(qǐng)人和監(jiān)管機(jī)構(gòu)都可以充分了解產(chǎn)品的研發(fā)歷史以及如何根據(jù)建議設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)。
大多數(shù)生物類似藥在內(nèi)的以生物技術(shù)生產(chǎn)的生物藥品上市申請(qǐng)，由EMA負(fù)責(zé)評(píng)估。此類產(chǎn)品是通過(guò)涵蓋所有歐盟成員國(guó)和歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)國(guó)家的集中程序進(jìn)行評(píng)估的，之后出具單一批件。由所分配的國(guó)家管理局進(jìn)行評(píng)估，即主審評(píng)員（Rapporteur）和副審評(píng)員（Co-rapporteur）進(jìn)行，他們代表整個(gè)歐盟進(jìn)行科學(xué)評(píng)估。審評(píng)員提出問(wèn)題由CHMP審評(píng)，之后可以添加問(wèn)題并對(duì)問(wèn)題重要性升級(jí)或降級(jí)。最終CHMP對(duì)審評(píng)員提出的科學(xué)建議進(jìn)行投票并決定是否給出“肯定”的推薦批準(zhǔn)或“否定”的拒絕建議。根據(jù)CHMP的技術(shù)審評(píng)建議，EC負(fù)責(zé)最終發(fā)布適用于所有歐盟成員國(guó)且有約束力的上市許可。歐盟委員會(huì)在科學(xué)事務(wù)上須遵從CHMP，因此EC通常遵循CHMP意見(jiàn)。
<1>集中程序
集中程序遵循明確的時(shí)間表。根據(jù)時(shí)間表申請(qǐng)人可以預(yù)估什么時(shí)間監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出問(wèn)題。審評(píng)根據(jù)適用的技術(shù)指南對(duì)提交的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于生物類似藥，重點(diǎn)是通過(guò)與參照藥“頭對(duì)頭”的比對(duì)結(jié)果審評(píng)整個(gè)證據(jù)鏈，從而考察是否建立生物相似性。如果該申請(qǐng)人在研發(fā)產(chǎn)品期間進(jìn)行了科學(xué)咨詢，管理局將審評(píng)申請(qǐng)人對(duì)科學(xué)建議的遵循程度以及未遵循科學(xué)建議的理由是否合理。
審評(píng)還評(píng)估GCP和GMP的合規(guī)性，根據(jù)需要開展檢查。當(dāng)程序結(jié)束時(shí)如仍然存在問(wèn)題，并且無(wú)法以書面形式解決疑問(wèn)時(shí)，該程序還可選擇“口頭解釋”。在這些情況下，申請(qǐng)人將與CHMP舉行正式會(huì)議。如被要求進(jìn)行口頭解釋，則在流程的第181天進(jìn)行，并于第210天或之前發(fā)布最終CHMP意見(jiàn)。需要說(shuō)明的是，口頭解釋在形式上與美國(guó)同類咨詢委員會(huì)有很大的不同，申請(qǐng)人在本次會(huì)議上的發(fā)言僅有30 min左右。
EMA將不會(huì)對(duì)生物制品樣品檢驗(yàn)作為上市許可審評(píng)的一部分。生物制品需要申請(qǐng)人將成品在歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)內(nèi)由有資質(zhì)的機(jī)構(gòu)人員進(jìn)行檢測(cè)和批量發(fā)放。EMA需要申請(qǐng)人提交包裝模型和最終包裝樣本，但不需要提交樣品。對(duì)于所有經(jīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品，EMA還會(huì)制定抽樣和檢驗(yàn)計(jì)劃，以驗(yàn)證市場(chǎng)上經(jīng)集中審評(píng)許可的藥品的質(zhì)量，并檢查其是否符合批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
歐盟委員會(huì)在發(fā)布產(chǎn)品批準(zhǔn)的決定后，EMA制定歐洲公共評(píng)估報(bào)告（EPAR），經(jīng)申請(qǐng)人確認(rèn)后，EPAR將在EMA網(wǎng)站上與產(chǎn)品特征概要（Summary of product characteristics，SmPC）以及標(biāo)簽包裝說(shuō)明書一起發(fā)布。EPAR包含EMA審評(píng)摘要以及他們是如何達(dá)成決定的。
<2>復(fù)議
如果申請(qǐng)人不同意CHMP的否定性意見(jiàn)，申請(qǐng)人可以提出上訴，這稱為“復(fù)議”。復(fù)議的流程大致如下：15天請(qǐng)求復(fù)議；60 天提交理由；CHMP 60 天重新評(píng)估最初的審評(píng)意見(jiàn)，過(guò)程中不允許提交新的數(shù)據(jù)；可以咨詢科學(xué)建議小組。
2、中國(guó)關(guān)于生物類似藥的有關(guān)政策
（1）《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》2015年
本指導(dǎo)原則所述生物類似藥是指：在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊(cè)的參照藥具有相似性的治療用生物制品。生物類似藥候選藥物的氨基酸序列原則上應(yīng)與參照藥相同。對(duì)研發(fā)過(guò)程中采用不同于參照藥所用的宿主細(xì)胞、表達(dá)體系等的，需進(jìn)行充分研究。本指導(dǎo)原則適用于結(jié)構(gòu)和功能明確的治療用重組蛋白質(zhì)制品。對(duì)聚乙二醇等修飾的產(chǎn)品及抗體偶聯(lián)藥物類產(chǎn)品等，按生物類似藥研發(fā)時(shí)應(yīng)慎重考慮。
研發(fā)和評(píng)價(jià)的基本原則有：
l 比對(duì)原則
生物類似藥研發(fā)是以比對(duì)試驗(yàn)研究證明其與參照藥的相似性為基礎(chǔ)，支持其安全、有效和質(zhì)量可控。每一階段的每一個(gè)比對(duì)試驗(yàn)研究，均應(yīng)與參照藥同時(shí)進(jìn)行，并設(shè)立相似性的評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)。
l 逐步遞進(jìn)原則
研發(fā)可采用逐步遞進(jìn)的順序，分階段證明候選藥與參照藥的相似性。根據(jù)比對(duì)試驗(yàn)研究結(jié)果設(shè)計(jì)后續(xù)比對(duì)試驗(yàn)研究的內(nèi)容。對(duì)前一階段比對(duì)試驗(yàn)研究結(jié)果存在不確定因素的，在后續(xù)研究階段還必須選擇敏感的技術(shù)和方法設(shè)計(jì)有針對(duì)性的比對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行研究，并評(píng)價(jià)對(duì)產(chǎn)品的影響。
l 一致性原則
比對(duì)試驗(yàn)研究所使用的樣品應(yīng)為相同產(chǎn)地來(lái)源的產(chǎn)品。對(duì)候選藥，應(yīng)當(dāng)為生產(chǎn)工藝確定后生產(chǎn)的產(chǎn)品，或者其活性成分。對(duì)工藝、規(guī)?；虍a(chǎn)地等發(fā)生改變的，應(yīng)當(dāng)評(píng)估對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，必要時(shí)還需重新進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究。
比對(duì)試驗(yàn)研究應(yīng)采用適宜的方法和技術(shù)，首先考慮與參照藥一致，對(duì)采用其他敏感技術(shù)和方法的，應(yīng)評(píng)估其適用性和可靠性。
l 相似性評(píng)價(jià)原則
比對(duì)試驗(yàn)研究所使用的樣品應(yīng)為相同產(chǎn)地來(lái)源的產(chǎn)品。對(duì)候選藥，應(yīng)當(dāng)為生產(chǎn)工藝確定后生產(chǎn)的產(chǎn)品，或者其活性成分。對(duì)工藝、規(guī)?；虍a(chǎn)地等發(fā)生改變的，應(yīng)當(dāng)評(píng)估對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，必要時(shí)還需重新進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究。
比對(duì)試驗(yàn)研究應(yīng)采用適宜的方法和技術(shù)，首先考慮與參照藥一致，對(duì)采用其他敏感技術(shù)和方法的，應(yīng)評(píng)估其適用性和可靠性。
對(duì)臨床比對(duì)試驗(yàn)研究結(jié)果判定為相似的，可按本指導(dǎo)原則進(jìn)行評(píng)價(jià)。
（2）《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》2018年
隨著藥物研發(fā)全球化進(jìn)程的加速，越來(lái)越多的跨國(guó)公司和國(guó)內(nèi)企業(yè)通過(guò)開展國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)用于支持全球的注冊(cè)申請(qǐng)。藥品境內(nèi)外同步研發(fā)可減少不必要的重復(fù)研究，加快藥品在中國(guó)上市的進(jìn)程，更好滿足患者的用藥需求。為進(jìn)一步落實(shí)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》（廳字〔2017〕42號(hào)），發(fā)布《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》）。
本技術(shù)指導(dǎo)原則旨在為境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于在我國(guó)進(jìn)行藥品注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峁┛蓞⒖嫉募夹g(shù)規(guī)范，以鼓勵(lì)藥品的境內(nèi)外同步研發(fā)，加快臨床急需、療效確切、安全性風(fēng)險(xiǎn)可控的藥品在我國(guó)的上市，更好滿足我國(guó)患者的用藥需求。本指導(dǎo)原則適用于已有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的藥品在中華人民共和國(guó)境內(nèi)的各類注冊(cè)申請(qǐng)。
提交在境外獲得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的主體，應(yīng)當(dāng)符合《藥品注冊(cè)管理辦法》對(duì)于注冊(cè)申請(qǐng)人資質(zhì)的要求。例如，國(guó)內(nèi)企業(yè)在境外開展的臨床研究所獲得的數(shù)據(jù)，符合我國(guó)相關(guān)法規(guī)、技術(shù)規(guī)范要求的，可以用于在我國(guó)的注冊(cè)申請(qǐng)。
鼓勵(lì)開展境內(nèi)外同步研發(fā)。境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以用于支持需要進(jìn)行有效性和/或安全性評(píng)價(jià)的各類注冊(cè)申請(qǐng)。例如，在境外開展的早期臨床研究數(shù)據(jù)，可用于支持在我國(guó)開展注冊(cè)臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)。
境外開展的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于支持在我國(guó)藥品注冊(cè)的,其研究質(zhì)量應(yīng)當(dāng)不低于本技術(shù)指導(dǎo)原則的標(biāo)準(zhǔn)。例如，在藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范與ICH標(biāo)準(zhǔn)相差較大的國(guó)家或地區(qū)完成的臨床試驗(yàn)，或早年完成的臨床研究，應(yīng)當(dāng)有充分的依據(jù)證明其研究質(zhì)量符合相關(guān)要求,必要時(shí)接受國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的核查。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的整理要求增加按照“《藥品注冊(cè)管理辦法》的要求”
l 境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的提交形式
用于在中國(guó)進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)的境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)提供中文翻譯件及其原文。采用CTD格式提交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)當(dāng)符合《關(guān)于適用人用藥品技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)二級(jí)指導(dǎo)原則的公告》（2018年第10號(hào)）的要求。
l 境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)
境外完成的藥品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于在我國(guó)進(jìn)行藥品注冊(cè)申請(qǐng)，首先應(yīng)當(dāng)確保研究質(zhì)量，研究數(shù)據(jù)應(yīng)真實(shí)、完整、準(zhǔn)確和可溯源。
境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可接受性評(píng)價(jià)基于藥品本身的作用特點(diǎn)和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展。考慮的因素包括與遺傳和生理以及文化和環(huán)境特性相關(guān)的因素，如流行病學(xué)、病因、藥物作用機(jī)理、藥物代謝酶的基因多態(tài)性、醫(yī)療環(huán)境、文化差異等因素。例如，境外臨床試驗(yàn)中的海外中國(guó)人數(shù)據(jù)，當(dāng)藥物主要經(jīng)基因多態(tài)性酶代謝，且藥物代謝對(duì)療效和/或安全性有關(guān)鍵性影響，可以作為人種差異分析的主要因素；而對(duì)于代謝過(guò)程受飲食影響較大的藥物，或所治療的疾病受環(huán)境因素、文化、醫(yī)療實(shí)踐影響較大的，則不能作為人種差異分析的主要因素。
境外完成的仿制藥生物等效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，研究質(zhì)量好，具備真實(shí)性、完整性、準(zhǔn)確性和可溯源性的，也可用于在我國(guó)的注冊(cè)申請(qǐng)。
生物類似藥的境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量也應(yīng)當(dāng)滿足真實(shí)、完整、準(zhǔn)確和可溯源的要求，其技術(shù)要求與創(chuàng)新藥和仿制藥均不完全一致，應(yīng)結(jié)合具體情況具體分析。
（3）《藥品注冊(cè)管理辦法》2020年修訂
生物制品注冊(cè)按照生物制品創(chuàng)新藥、生物制品改良型新藥、已上市生物制品（含生物類似藥）等進(jìn)行分類。境外生產(chǎn)藥品的注冊(cè)申請(qǐng)，按照藥品的細(xì)化分類和相應(yīng)的申報(bào)資料要求執(zhí)行。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱藥品審評(píng)中心）負(fù)責(zé)藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、藥品上市許可申請(qǐng)、補(bǔ)充申請(qǐng)和境外生產(chǎn)藥品再注冊(cè)申請(qǐng)等的審評(píng)。
使用境外研究資料和數(shù)據(jù)支持藥品注冊(cè)的，其來(lái)源、研究機(jī)構(gòu)或者實(shí)驗(yàn)室條件、質(zhì)量體系要求及其他管理?xiàng)l件等應(yīng)當(dāng)符合國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)通行原則，并符合我國(guó)藥品注冊(cè)管理的相關(guān)要求。
對(duì)于創(chuàng)新藥、改良型新藥以及生物制品等，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)。
圖1：藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查和上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查
（4）《M4：人用藥物注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文檔（CTD）》2016年
本指導(dǎo)原則主要適用于新藥（包括生物制品）的注冊(cè)申請(qǐng)過(guò)程中需要提交資料的組織架構(gòu)信息。本指導(dǎo)原則并非說(shuō)明需要開展哪些研究，而僅說(shuō)明對(duì)所獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行呈現(xiàn)的適當(dāng)格式。
圖3：ICH CTD通用技術(shù)文檔的組織的圖示說(shuō)明
07案例：中國(guó)生物類似藥研發(fā)管線中的利妥昔單抗、雷珠單抗和非格司亭
1、利妥昔單抗
（1）產(chǎn)品概況：利妥昔單抗注射液(rituximabinjection)是由基因泰克和BiogenIdec公司合作開發(fā)的一種采用基因工程技術(shù)合成的人鼠嵌合IgG1 K單克隆抗體，靶向B細(xì)胞表面的CD20跨膜蛋白。利妥昔單抗聯(lián)合化療是CD20陽(yáng)性非霍奇金淋巴瘤的治療金標(biāo)準(zhǔn)，大量隨機(jī)臨床試驗(yàn)及長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)表明，在標(biāo)準(zhǔn)淋巴瘤化療方案中加人利妥昔單抗，可以顯著提高CD20陽(yáng)性濾泡性非霍奇金淋巴瘤和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的生存率以及治療效率。
（2）作用機(jī)制：CD20是一種在免疫系統(tǒng)中的前體B細(xì)胞及成熟B細(xì)胞的表面都廣泛表達(dá)的蛋白質(zhì)，其惡變與B細(xì)胞淋巴瘤、白血病、免疫疾病和炎癥疾病等相關(guān)。利妥昔單抗可與B細(xì)胞表面的CD20相結(jié)合，通過(guò)細(xì)胞調(diào)亡、直接的生長(zhǎng)抑制作用、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性( CDC)及抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC) 啟動(dòng)免疫應(yīng)答，最終清除B細(xì)胞，從而降低異常B細(xì)胞的作用。
圖4：利妥昔單抗作用機(jī)制示意圖
（3）原研情況：利妥昔單抗 (Mab Thera) 于1997年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)而上市，1998 年在歐洲獲得批準(zhǔn)，2000年獲批進(jìn)入中國(guó)，在中國(guó)的商品名為美羅華。目前，利妥背單抗在中國(guó)獲批可用于:①?gòu)?fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤;②先前未經(jīng)治療的CD20陽(yáng)性I~IV期濾泡性非霍奇金淋巴瘤;③CD20陽(yáng)性彌漫性大B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤( DLBCL);④慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronie lymphoeytic leukemia.CLL);⑤初治濾泡性淋巴瘤(ollicular lymphoma, FL)患者經(jīng)利妥昔單抗聯(lián)合化療后達(dá)完全或部分緩解后的單藥維持治療。根據(jù)IQVIA CHAPTM的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018 年和2019年利妥昔單抗在中國(guó)境內(nèi)的銷售金額分別約為20. 7億元人民幣和25.03億元人民幣。
（4）專利情況：利妥昔單抗注射液原研產(chǎn)品在美國(guó)、歐洲和中國(guó)的專利已分別于2015年、2013 年和2013年到期。
（5）生物類似藥開發(fā)情況：2019年2月22日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司研制的利妥昔單抗注射液(漢利康)的上市注冊(cè)申請(qǐng)。作為國(guó)內(nèi)首個(gè)按照《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》研發(fā)和申報(bào)生產(chǎn)的生物類似藥，漢利康一改我國(guó)生物藥市場(chǎng)歷史格局，開啟了中國(guó)生物類似藥時(shí)代。截至2020年2月，僅復(fù)宏漢霖的漢利康和信達(dá)生物的利妥昔單抗生物類似藥獲批上市:信達(dá)生物的IBI -301已提交新藥上市已獲批;神州細(xì)胞的SCT400已提交上市申請(qǐng)，另有海正藥業(yè)、鼎康生物、正大天晴等公司的該藥物處于三期臨床階段。全球范圍內(nèi)，截至2020年9月，Celtrion/ Teva的Truxima、諾華的Riximyo和輝瑞的Ruxience 共3款利妥昔單抗生物類似藥已獲得美國(guó)FDA和歐盟EMA的批準(zhǔn)。
（6）適應(yīng)癥開發(fā)情況：截至2020年9月，原研利妥昔單抗在全球范圍內(nèi)獲批的適應(yīng)癥包括非霍奇金淋巴瘤、白血病等血液腫瘤疾病以及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、尋常型天皰瘡等自身免疫性疾病。在國(guó)內(nèi)，利妥昔單抗針對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的適應(yīng)癥暫未獲批，但與已上市的其他抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎制劑相比，利妥昔單抗具有給藥頻次低、藥物有效性持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)勢(shì)，可大幅提升患者用藥依從性，從而改善患者的生活質(zhì)量、降低患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。目前，復(fù)宏漢霖針對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎這一適應(yīng)癥的開發(fā)已進(jìn)人I期臨床階段，有望為國(guó)內(nèi)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者提供更加優(yōu)質(zhì)、高效的治療選擇。利妥昔單抗在美國(guó)、歐洲和中國(guó)已批準(zhǔn)和正在開發(fā)的適應(yīng)癥如表4所示。
表4：利妥昔單抗在開發(fā)情況
2、雷珠單抗
（1）產(chǎn)品概況：雷珠單抗由羅氏子公司基因泰克和諾華聯(lián)合開發(fā)，是一種人源化IgGlk型單克隆抗體的Fab片段，能與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A (VEGF-A)活化形式的受體結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，阻止VEGF-A與內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGF受體( VEGFR-1和VEGFR-2)結(jié)合，從而減少腫瘤的新生血管生成。該藥用于治療新生血管(濕性)年齡相關(guān)性黃斑變性( AMD)、視網(wǎng)膜血管阻塞(RVO)引起的黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫( DME)和糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)。
目前，國(guó)內(nèi)有2家的該藥物處于臨床三期，1家處于臨床一期，2家處于臨床前研究階段。其中，齊魯制藥的QL-1205于2016年9月獲得臨床批件，目前已經(jīng)到了臨床三期階段，是研發(fā)進(jìn)度最快的雷珠單抗生物類似藥。
（2）作用機(jī)制：雷珠單抗與貝伐珠單抗的作用機(jī)制相同，能夠特異性結(jié)合VEGF- A。VEGF- A能使血管生長(zhǎng)并滲漏組織液和血液，產(chǎn)生黃斑損傷。通過(guò)阻斷VEGF-A,雷珠單抗可以減少眼底處血管的生長(zhǎng)，并控制血管的滲漏和腫脹。雷珠單抗在結(jié)構(gòu)上去掉了Fc片段而僅保留抗體的Fab片段，這一改變具有以下優(yōu)勢(shì):①能夠特異性結(jié)合VEGF-A;②分子量更小，具有更好的組織穿透性;③消除ADCC和CDC對(duì)安全性的影響。原研情況雷珠單抗商品名為L(zhǎng)ucentis@ ( 諾適得)，下稱Lucentis或諾適得，于2006年6月30日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。目前，該藥物獲批的適應(yīng)癥包括新生血管( 濕性)年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞后黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病視網(wǎng)膜病變和近視性脈絡(luò)膜新生血管。2007 年，該藥物獲得歐洲EMA批準(zhǔn)上市，用于治療新生血管(濕性)老年性黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫所致視力損害、增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)雅靜脈阻塞（簡(jiǎn)稱RVO,包括分支靜脈阻塞( BRVO)和中央靜脈阻塞(CRVO)）] 繼發(fā)黃斑水腫所致的視力損害和脈絡(luò)膜新生血管所致的視力損害。2012 年4月，該藥物在國(guó)內(nèi)獲批上市，被批準(zhǔn)用于治療濕性老年性黃斑退化癥; 2018年5月，被批準(zhǔn)用于治療繼發(fā)于視網(wǎng)膜靜脈阻塞(包括BRVO和CRVO)的黃斑水腫引起的視力損害; 2018 年11月，被批準(zhǔn)用于治療脈絡(luò)膜新生血管[ CNV,包括繼發(fā)于病理性近視(PM)的和其他原因引起的導(dǎo)致的視力損害。至此，諾適得成為目前國(guó)內(nèi)唯一擁有此三項(xiàng)適應(yīng)癥的藥物。
Lucentis的全球銷售額為: 2016-2020年分別為32.55億美元、33.2億美元、37.42億美元、39.26億美元、33.77億美元。國(guó)內(nèi)重點(diǎn)醫(yī)院的采購(gòu)金額(來(lái)自IMS數(shù)據(jù)庫(kù))2016-2019年分別為3.4億元人民幣、3.9億元人民幣、5.0億元人民幣、6.2億元人民幣。
（3）專利情況：序列專利保護(hù)已于2018年到期。
（4）生物類似藥開發(fā)情況：目前國(guó)內(nèi)有四家按照生物類似藥在進(jìn)行開發(fā)。齊魯制藥在開展國(guó)際多中心的三期臨床研究;聯(lián)合賽爾的該藥物于2019年1月被批準(zhǔn)臨床，按2類申報(bào)，申報(bào)的藥品名稱為雷珠單抗;杰科生物和杭州中美華東兩家按照15類申報(bào)臨床。歐美在開發(fā)生物類似藥的有三家，分別是Biog CmbH公司、三星生物和Stada公司，2019年均在開展三期臨床研究。
適應(yīng)癥開發(fā)情況截至目前，全球獲批的適應(yīng)癥包括脈絡(luò)膜新血管生成、濕性老年性黃斑退化癥、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性視網(wǎng)膜病變和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病共6個(gè)。目前，雷珠單抗在美國(guó)、歐洲、中國(guó)和日本的批準(zhǔn)和開發(fā)情況見(jiàn)表5。
表5：雷珠單抗適應(yīng)癥開發(fā)情況
3、粒細(xì)胞集落刺激因子
（1）概況：粒細(xì)胞集落刺激因子（Granulocyte Colony Stimulating Factor,G-CSF）是刺激嗜中性粒細(xì)胞祖細(xì)胞和成熟中性粒細(xì)胞存活、增殖、分化和活化的糖蛋白，它在抗感染的非特異性細(xì)胞免疫過(guò)程中起重要作用。G-CSF臨床主要用于預(yù)防和治療腫瘤放療或化療后引起的白細(xì)胞減少癥、治療骨髓造血機(jī)能障礙及骨髓增生異常綜合征、預(yù)防白細(xì)胞減少可能潛在的感染并發(fā)癥等，目前市場(chǎng)上已經(jīng)上市的G-CSF有非格司亭（Filgrastim）、培非格司亭（Pegfilgrastim）、利培非格司（Lipegfilgrastim）以及非格司亭生物仿制藥。長(zhǎng)效G-CSF相對(duì)于短效產(chǎn)品具有更好的臨床獲益，因此逐漸替代短效G-CSF的市場(chǎng)。
預(yù)計(jì)2019年國(guó)內(nèi)長(zhǎng)效G-CSF的市場(chǎng)空間約為101億元，且隨著腫瘤患者人數(shù)的增長(zhǎng)以及用藥滲透率的提高，這個(gè)數(shù)值仍在增長(zhǎng)。假設(shè)年 增速為3%，則2027年國(guó)內(nèi)長(zhǎng)效G-CSF市場(chǎng)空間為127.9億元，目前長(zhǎng)效G-CSF的滲透率為36%，并且處在高速增長(zhǎng)過(guò)程中，滲透率持續(xù)提高。預(yù)計(jì)到2027年滲透率有望提高到50%， 則屆時(shí)市場(chǎng)規(guī)模為64億元。根據(jù)在研進(jìn)程，預(yù)計(jì)2026年內(nèi)國(guó)內(nèi)長(zhǎng)效G-CSF的廠家大概在6-7家，平均每家市占率在14%-17%。
圖5：粒細(xì)胞集落刺激因子迭代產(chǎn)品發(fā)展歷史
（2）產(chǎn)品分類：<1>非格司亭（Filgrastim）：是應(yīng)用重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的甲硫氨酸人粒細(xì)胞集落刺激因子，包含175個(gè)氨基酸殘基，其氨基酸序列與人的DNA序列預(yù)測(cè)的天然序列相同，僅僅是在N端插入了甲硫氨酸。非格司亭由Amgen和日本協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社（Kyawa Hakko Kirin）共同研發(fā)。1991年2月20日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Neupogen，1991年10月4日獲得獲得日本PMDA批準(zhǔn)上市，商品名為Gran。FDA批準(zhǔn)Teva公司的tbo-filgrastim(tbo-粒細(xì)胞集落刺激因子，又名XM02-filgrastim)于2012年8月29日上市，商品名為Granix，該藥為監(jiān)管部門批準(zhǔn)的首個(gè)重組filgrastim生物仿制藥。另一個(gè)被FDA批準(zhǔn)上市的非格司亭生物仿制藥為瑞士制藥巨頭諾華（Novartis）旗下Sandoz的Zarxio®（filgrastim-sndz），于2015年3月6日獲批。該藥是通過(guò)美國(guó)《生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與創(chuàng)新法案》（BPCIA）創(chuàng)建的新的生物仿制藥途徑批準(zhǔn)的首個(gè)生物仿制藥，是美國(guó)有史以來(lái)第一個(gè)真正意義上的生物仿制藥。
<2>培非格司亭（Pegfilgrastim）:是Amgen公司開發(fā)的非格司亭的長(zhǎng)效劑型，通過(guò)對(duì)粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）進(jìn)行聚乙二醇（PEG）修飾，延長(zhǎng)在體內(nèi)的代謝時(shí)間，從而達(dá)到更好的療效，臨床上主要用于減少化療相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率，一個(gè)化療周期中只需給藥1次。聚乙二醇（PEG）是中性、無(wú)毒、無(wú)免疫原性、有良好的生物相容性的高分子聚合物，偶聯(lián)到蛋白分子表面（PEG化），可改變其生物分配行為和溶解性，產(chǎn)生空間屏蔽，減少藥物的酶解，避免在腎臟的代謝中被快速消除，并且可以降低或者消除誘導(dǎo)產(chǎn)生中和抗體和與抗體結(jié)合的能力，因而被廣泛用于藥物的修飾。培非格司亭于2001年1月31日首次獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2002年8月22日獲得EMA批準(zhǔn)，商品名Neulasta®和Ristempa®，2014年9月26日獲得PMDA批準(zhǔn)上市。Amgen在美國(guó)和歐洲市場(chǎng)銷售，日本協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社在日本市場(chǎng)銷售。非格司亭的仿制藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)異常激烈，已經(jīng)嚴(yán)重影響了非格司亭原研藥企的銷售額。近年來(lái)非格司亭的銷售額下滑嚴(yán)重。而培非格司亭自2001年上市，銷售額一路攀升，2003年的銷售額就已達(dá)到13億美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了非格司亭，近年來(lái)其銷售額更是突飛猛進(jìn)，2015年其銷售額已達(dá)到48億美元。
培非格司亭的核心專利于1989年以國(guó)際專利申請(qǐng)，即PCT申請(qǐng)?zhí)峤唬ü_號(hào)WO9006952A1），進(jìn)入了大部分藥品主流市場(chǎng)，并陸續(xù)在歐洲、美國(guó)、日本獲得授權(quán)。美國(guó)專利US5824778A由于專利補(bǔ)償制度，專利到期日為2015年10月20日。而歐洲和日本的專利權(quán)早在2009年就已經(jīng)到期。值得注意的是培非格司亭的核心專利并沒(méi)有進(jìn)入中國(guó)。該專利獨(dú)立權(quán)利要求保護(hù)了“至少一分子聚乙二醇（PEG）偶聯(lián)的具有生物活性的G-CSF”。說(shuō)明書中重點(diǎn)介紹了培非格司亭的合成方法，采用定點(diǎn)修飾，修飾的位點(diǎn)是蛋白中第1位半胱氨酸的α-氨基和賴氨酸側(cè)鏈氨基，而PEG采用直鏈型。
<3>利培非格司亭（Lipegfilgrastim）:是一種新穎的、聚乙二醇化、糖基化的長(zhǎng)效型非格司亭。酶的合成技術(shù)具有區(qū)域選擇性和立體選擇性的優(yōu)勢(shì)，通過(guò)糖基轉(zhuǎn)移酶的作用可以將PEG修飾的糖直接轉(zhuǎn)移至多肽的主鏈上，從而實(shí)現(xiàn)在體外生產(chǎn)特異性修飾的，均一的生物治療劑。利培非格司亭則是基于上述糖聚乙二醇化（GlycoPEGylation）技術(shù)產(chǎn)生的一種長(zhǎng)效重組粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）。最初由Neose Technology公司（主要研究領(lǐng)域?yàn)樘腔┭邪l(fā)，隨后Ratiopharm Group獲得其開發(fā)權(quán)，2010年Teva將其收購(gòu)并最終將利培非格司亭收入囊中，利培非格司亭于2013年7月25日獲得EMA批準(zhǔn)上市，商品名為L(zhǎng)onquex®。利培非格司亭將成為Amgen非格司亭（Fligrastim）和培非格司亭（Pegfilgrastim）強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。
該專利于由Neose Technologies提出，于2004年12月3日以國(guó)際專利申請(qǐng)，即PCT申請(qǐng)?zhí)峤唬ü_號(hào)WO2005055946A2），目前已經(jīng)在日本、中國(guó)、歐洲獲得授權(quán)，專利到期日為2024年。美國(guó)專利US20070254836A1處于公開狀態(tài)。
<4>硫培非格司亭（Mecapegfilgrastim）：為一種水溶性聚合物修飾的G-CSF偶聯(lián)物，同傳統(tǒng)的偶聯(lián)物和方法相比，培非格司亭采用創(chuàng)新聚乙二醇（PEG）修飾蛋白技術(shù)。其適應(yīng)癥為：非骨髓性癌癥患者在接受容易引起發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生的骨髓抑制性抗癌藥物治療時(shí)，降低以發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥為表現(xiàn)的感染發(fā)生率。從硫培非格司亭獲批時(shí)遞交的臨床資料來(lái)看，在乳腺癌患者中其升白效果優(yōu)于惠爾血（重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液，安進(jìn)）。在非小細(xì)胞肺癌患者中的升白效果遠(yuǎn)優(yōu)于安慰劑組。
根據(jù)《柳葉刀》雜志統(tǒng)計(jì)，中國(guó)每年新增癌癥患者數(shù)量457萬(wàn)例，需要預(yù)防中性粒細(xì)胞減少 （化療之后白細(xì)胞減少）的患者總體占比超10%。長(zhǎng)效GCSF升白針是預(yù)防和治療中性粒細(xì)胞減少的標(biāo)準(zhǔn)療法。從全球市場(chǎng)格局來(lái)看，長(zhǎng)效G-CSF后來(lái)居上占據(jù)主導(dǎo)地位，市場(chǎng)份額超過(guò)70%，代表藥物為安進(jìn)公司的Neulasta（聚乙二醇非格司亭），該藥2017年銷售額為46.48億美元。在中國(guó)，預(yù)計(jì)2021年GCSF升白針市場(chǎng)規(guī)模約75億元RMB，其中長(zhǎng)效GCSF升白針市場(chǎng)規(guī)模＞50億元RMB。之前由于醫(yī)保等諸多原因，國(guó)內(nèi)長(zhǎng)效G-CSF占比不足20%。2017年醫(yī)保目錄調(diào)整，聚乙二醇重組人粒細(xì)胞刺激因進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保乙類目錄，國(guó)內(nèi)長(zhǎng)效GCSF進(jìn)入快速發(fā)展期。至2021年9月，國(guó)內(nèi)升白針市場(chǎng)已有的和可能的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手包括:①石藥集團(tuán)(01093)，培非格司亭生物類似藥（津優(yōu)力），納入醫(yī)保支付。②齊魯制藥，培非格司亭生物類似藥（新瑞白），納入醫(yī)保支付。③恒瑞醫(yī)藥(SH600276)，硫培非格司亭（19K），納入醫(yī)保支付。④普那布林，已經(jīng)提交中美兩地上市申請(qǐng)NDA
資料來(lái)源：
1.生物類似藥：從研發(fā)到使用/沈陽(yáng)藥科大學(xué)亦弘商學(xué)院主編.—北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2021.6
2.雪球https://xueqiu.com/
3.生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）
4.接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則
5.《藥品注冊(cè)管理辦法》
6.《M4：人用藥物注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文檔（CTD）》
7.騰訊網(wǎng)：法規(guī)角度對(duì)生物類似藥審評(píng)審批的考量
8.中泰證券《生物類似藥：仿制藥中的“創(chuàng)新藥” ——生物類似藥專題報(bào)告》2017.6
9.國(guó)金證券《生物類似藥：全球方興未艾，中國(guó)奇點(diǎn)臨近！》2018.6
10.平安證券《生物類似藥市場(chǎng)蓬勃發(fā)展，單抗類似藥執(zhí)牛耳》2017.6
11.藥渡：從非格司亭的迭代產(chǎn)品看生物藥的發(fā)展方向
12.西南證券《從國(guó)內(nèi)外Neulasta及其Biosimilar看F-627市場(chǎng)》2020.7
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