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01工藝驗證的定義

 

工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。

 

工藝驗證可以有不同的驗證方法，一般包括：傳統(tǒng)工藝驗證（前驗證、同步驗證）以及基于生命周期的工藝驗證（工藝設(shè)計、工藝確認(rèn)、持續(xù)工藝確認(rèn)）。

 

工藝驗證不應(yīng)該是一次性的事情。鼓勵藥品生產(chǎn)企業(yè)采用新的工藝驗證方法，即基于生命周期的方法，將工藝研發(fā)、商業(yè)生產(chǎn)工藝驗證、常規(guī)商業(yè)化生產(chǎn)中持續(xù)工藝確認(rèn)相結(jié)合，來確定工藝始終如一的處于受控狀態(tài)。

 

02工藝驗證的一般原則

 

工藝驗證的方法和方針應(yīng)該有文件記錄，例如，在驗證總計劃中規(guī)定。

 

采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝進(jìn)行的首次工藝驗證應(yīng)當(dāng)涵蓋該產(chǎn)品的所有規(guī)格。企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果采用簡略的方式進(jìn)行后續(xù)的工藝驗證，如選取有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進(jìn)行驗證，或適當(dāng)減少驗證批次。

 

工藝驗證批的批量應(yīng)當(dāng)與預(yù)定的商業(yè)批的批量一致。

 

企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險管理原則確定工藝驗證批次數(shù)和取樣計劃，以獲得充分的數(shù)據(jù)來評價工藝和產(chǎn)品質(zhì)量。  

 

企業(yè)通常應(yīng)當(dāng)至少進(jìn)行連續(xù)三批成功的工藝驗證。對產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進(jìn)行持續(xù)的工藝確認(rèn)。

 

企業(yè)應(yīng)當(dāng)有書面文件確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對產(chǎn)品和工藝知識的理解進(jìn)行更新。

 

工藝驗證一般在支持性系統(tǒng)和設(shè)備確認(rèn)完成后才可以開始。在某些情況下，工藝驗證可能與性能確認(rèn)同步開展。

 

用于工藝驗證的分析方法已經(jīng)過驗證。

 

用于工藝驗證批次生產(chǎn)的關(guān)鍵物料應(yīng)當(dāng)由批準(zhǔn)的供應(yīng)商提供，否則需評估可能存在的風(fēng)險。

 

日常生產(chǎn)操作人員及工藝驗證人員應(yīng)當(dāng)經(jīng)過適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)。

 

工藝驗證在執(zhí)行前應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險評估，以確定存在的風(fēng)險點。

 

如企業(yè)從生產(chǎn)經(jīng)驗和歷史數(shù)據(jù)中已獲得充分的產(chǎn)品和工藝知識并有深刻理解，工藝變更后或持續(xù)工藝確認(rèn)等驗證方式，經(jīng)風(fēng)險評估后可進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。

 

對于既有產(chǎn)品生產(chǎn)現(xiàn)場轉(zhuǎn)移，生產(chǎn)工藝與控制必須符合上市授權(quán)，并符合當(dāng)前對該產(chǎn)品類型的許可標(biāo)準(zhǔn)。如果需要的話，應(yīng)提交上市授權(quán)變更。

 

對從一個場所轉(zhuǎn)移到另外一個場所或者在相同場所的產(chǎn)品工藝驗證，驗證批的數(shù)目可以通過括號法減少。然而，現(xiàn)有的產(chǎn)品知識，包括以前的工藝驗證內(nèi)容，應(yīng)該是合適的。如果合理，不同的規(guī)格、批量和包裝量/容器類型的工藝驗證的選擇也可以使用括號法。

 

03傳統(tǒng)工藝驗證

 

傳統(tǒng)工藝驗證的類型一般包括前瞻性驗證、同步性驗證。

 

前驗證一般在藥物研發(fā)和/或工藝研發(fā)結(jié)束后，在放大至生產(chǎn)規(guī)模后，成品上市前進(jìn)行。前瞻性驗證是正式商業(yè)化生產(chǎn)的質(zhì)量活動，是在新產(chǎn)品、新處方、新工藝、新設(shè)備正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗證。

在對患者利益有很大的風(fēng)險的例外情況，也可以在常規(guī)生產(chǎn)中進(jìn)行工藝驗證，即同步驗證，例如，因藥物短缺可能增加患者健康風(fēng)險、因產(chǎn)品的市場需求量極小而無法連續(xù)進(jìn)行驗證批次的生產(chǎn)。然而，實施同步驗證的決定必須進(jìn)行論證，在驗證總計劃中進(jìn)行記錄，并由授權(quán)人員批準(zhǔn)。因同步驗證批次產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量評價尚未全部完成產(chǎn)品即已上市，企業(yè)應(yīng)當(dāng)增加對驗證批次產(chǎn)品的監(jiān)控。

傳統(tǒng)工藝驗證方法，是在日常條件下生產(chǎn)若干批次的成品來確認(rèn)其重現(xiàn)性。應(yīng)編寫書面的工藝驗證方案，并按照工藝驗證方案來證明工藝的重現(xiàn)性及符合性，一般情況下，在日常生產(chǎn)條件下至少連續(xù)生產(chǎn)3批形成一個驗證程序是可以被接受的。也可通過考量是否使用了標(biāo)準(zhǔn)方法生產(chǎn)，及類似產(chǎn)品或工藝是否已經(jīng)在現(xiàn)場使用過，來解釋證明可選擇其他的批次數(shù)。三個批次的初始驗證實踐可能需要后續(xù)批次中獲得數(shù)據(jù)類來補充，這些后續(xù)批次將作為一個持續(xù)工藝確證活動的一部分。

 

3.1 工藝驗證方案

 

工藝驗證方案中至少要包含但不限于以下要素：

目的及范圍；

職責(zé)；

參考文件及相關(guān)法規(guī)；

產(chǎn)品和工藝描述（包括批量等）及相關(guān)的主批記錄；

關(guān)鍵質(zhì)量屬性的概述及其接受限度；

關(guān)鍵工藝參數(shù)的概述及其范圍；

應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗證的其他質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的概述；

建議的中間工藝控制參數(shù)范圍與驗收標(biāo)準(zhǔn)。

成品放行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

擬進(jìn)行的額外試驗，以及測試項目的可接受標(biāo)準(zhǔn)，和已驗證的用于測試的分析方法；

驗證前檢查確認(rèn)，包括：設(shè)備設(shè)施/公用系統(tǒng)驗證及監(jiān)控狀態(tài)、分析方法驗證狀態(tài)、檢測儀器驗證狀態(tài)、物料檢查確認(rèn)、人員培訓(xùn)、儀器儀表校準(zhǔn)情況等；

取樣方法、計劃及評估標(biāo)準(zhǔn)；

工藝驗證執(zhí)行策略/方法；

待執(zhí)行的附加測試，與接受標(biāo)準(zhǔn)。

結(jié)果記錄與評估方法（包括偏差處理）；

建議的時間進(jìn)度表

 

3.2 工藝驗證實施

 

工藝驗證實施必須有經(jīng)過培訓(xùn)的人員進(jìn)行，并按照規(guī)定的驗證時間計劃進(jìn)行。

工藝驗證期間，車間人員的一切行為均應(yīng)按照相關(guān)的管理、操作SOP進(jìn)行。

操作人員按生產(chǎn)工藝規(guī)程規(guī)定進(jìn)行操作，生產(chǎn)工藝規(guī)程要對所要求的工作進(jìn)行充分描述。

在工藝驗證過程中，將對所列出的關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行檢查確認(rèn)。

根據(jù)工藝過程及產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定的取樣計劃，合理安排人員進(jìn)行生產(chǎn)產(chǎn)品的取樣并進(jìn)行檢測。

生產(chǎn)工藝結(jié)束后，應(yīng)按文件規(guī)定對產(chǎn)品進(jìn)行成品檢驗，檢驗結(jié)果應(yīng)符合成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，將統(tǒng)計結(jié)果記入測試數(shù)據(jù)表中。

根據(jù)驗證檢驗結(jié)果，對工藝驗證結(jié)果的各步驟進(jìn)行分析、總結(jié)。

 

3.3 工藝驗證報告

 

證明工藝驗證方案提供的記錄表中所有的測試項目都已完成并已附在總結(jié)報告上；證明所有變更和偏差已得到記錄和批準(zhǔn)并附在報告上，并提交批準(zhǔn)。報告內(nèi)容至少包括：

批記錄及批檢驗數(shù)據(jù)，包括失敗測試的數(shù)據(jù)。

對方案的結(jié)果進(jìn)行記錄以及評估，并形成分析報告。

對整個工藝驗證進(jìn)行總結(jié)評價，評價結(jié)果記錄到驗證報告中。

通過數(shù)據(jù)分析指出現(xiàn)有工藝規(guī)程或控制中需要適當(dāng)修訂和改變的地方，使工藝規(guī)程更加完善，工藝過程更加穩(wěn)定。

如果所得結(jié)果顯示已顯著偏離預(yù)期，則需要立即通知藥監(jiān)當(dāng)局。這種情況下，要擬定糾正措施，所有擬定的生產(chǎn)工藝變更均應(yīng)通過變更途徑經(jīng)過適當(dāng)?shù)姆ㄒ?guī)批準(zhǔn)。

基于所獲得的數(shù)據(jù)，應(yīng)給出結(jié)論和建議，說明驗證時的監(jiān)控和中間控制是否都需要在日常生產(chǎn)中常規(guī)執(zhí)行。