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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-06-01 12:38
概述
低劑量藥物一般是指藥物規(guī)格很低、載藥量極低的藥物。關(guān)于低劑量藥物的限度，不同的國家有不同的規(guī)定。美國藥典將載藥量在1%以下的藥物定義為低劑量藥物，而英國藥典則將低于2mg或載藥量小于2%的制劑定為低劑量制劑。有中國的審評專家認(rèn)為，目前較為公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)是將規(guī)格低于1mg的藥物定義為低劑量藥物。表1中列出一些不同劑型的低劑量口服藥物，其中規(guī)格最低可達(dá)到0.25μg。
這些藥物活性高，規(guī)格極小，為了實(shí)現(xiàn)日?？诜目赡苄?，制劑成品中輔料占比極高。這造成了這類藥物的處方工藝開發(fā)、質(zhì)量控制具有很大的挑戰(zhàn)性。
表1 市售低劑量藥物規(guī)格和處方實(shí)例
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名稱 |
規(guī)格 |
劑型 |
處方輔料 |
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鹽酸坦索羅辛 |
0.4mg |
膠囊 |
甲基丙烯酸共聚物、吐溫80、SLS、微晶纖維素、硬脂酸鈣 |
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群多普利 |
1,2,4mg |
片劑 |
玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、氧化鐵、乳糖、聚維酮、硬脂富馬酸鈉 |
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醋酸去氨加壓素 |
0.1mg、0.2mg |
片劑 |
乳糖、土豆淀粉、聚維酮，硬脂酸鎂 |
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骨化三醇 |
0.25、0.5μg |
軟膠囊 |
部分三甘油酰椰油 |
低劑量藥物的含量均勻度
低劑量藥物的含量均勻度是其制劑工藝開發(fā)需要首先考慮的問題。在實(shí)際的制劑生產(chǎn)過程中，原輔料以粉末的形式混合，為了實(shí)現(xiàn)藥物在各個(gè)制劑單位中的均勻分布，原料藥分散單元必須足夠小，即粒徑必須足夠小，但小粒徑固體吸附性強(qiáng)，極易發(fā)生團(tuán)聚，影響混合均勻，進(jìn)而造成整個(gè)生產(chǎn)批次中可能出現(xiàn)含量超限，甚至含量極高的制劑樣品。
在整個(gè)批次的樣品中，這樣的高含量制劑占比往往非常小，取樣檢測過程中被取到的概率也極小。另一方面，這些極高含量的樣品僅僅會(huì)造成其他樣品含量輕微下降，基本上不存在與這些高含量樣品對應(yīng)的極低含量樣品。在制劑開發(fā)的實(shí)踐中，除非大規(guī)模檢測樣品，常規(guī)的檢測很難在實(shí)際檢驗(yàn)中很難發(fā)現(xiàn)是否存高含量樣品。即使在大規(guī)模成品檢測中發(fā)現(xiàn)個(gè)別制劑單位含量限度極高，也難以判定這是由于樣品污染還是樣品本身的問題造成。這給確證生產(chǎn)工藝的可行性帶來很大的難度。
其實(shí)藥物都存在“賣出的藥物都沒有檢驗(yàn)，檢驗(yàn)的藥物都沒有賣出”的悖論。在制劑開發(fā)的伊始，從認(rèn)知制劑特點(diǎn)及工藝風(fēng)險(xiǎn)，從設(shè)計(jì)上規(guī)避和控制風(fēng)險(xiǎn)，才是低劑量藥物產(chǎn)品的質(zhì)量的根本保證。
普通生產(chǎn)路線的考慮
（1）原料藥的微粉化
低劑量藥物單位制劑中藥物含量低，輔料占比極高。原料藥顆粒是藥物在粉末中分布的基本單位，為了實(shí)現(xiàn)原料藥粉末在粉末中的均勻分布，粒徑足夠小是基本要求。有人根據(jù)理論模型，計(jì)算了最終的制劑成品能夠通過USP 905時(shí)，不同規(guī)格制劑對原料藥粒徑和粒徑分布要求（見圖1）。其結(jié)果表明，1mg規(guī)格制劑，若以99%的置信度通過USP 905，在d90/d50=5.91時(shí)，幾何平均體積d50需要在10μm以下。這些理論計(jì)算的結(jié)果，可以作為粒徑控制限度的起點(diǎn)。
圖1. 規(guī)格與原料藥粒徑限度關(guān)系圖（以99%的置信度通過USP 905）
在合成工藝中，大多數(shù)原料藥顆粒通過結(jié)晶獲得。若結(jié)晶所得固體粉末粒徑過小，則可能產(chǎn)生過濾困難、殘留溶劑難去除等問題。因此，大多數(shù)情況下，化學(xué)合成工藝所得的原料藥的粒徑及分布均難以滿足低劑量藥物制劑生產(chǎn)的需求，需要進(jìn)行粒徑減小的處理。常見的粒徑處理手段包括，機(jī)械粉碎、氣流粉碎等。在選擇原料藥的微粉化方法時(shí)，首先考慮是否可以達(dá)到所需的粒徑尺度。常見的錘擊式粉碎機(jī)一般可以將原料藥粉碎至10~50μm，氣流粉碎或者球磨一般可以達(dá)到10μm以下，當(dāng)然具體的限度因原料藥的性質(zhì)和設(shè)備狀況各有差異。除此之外，需要特別關(guān)注原料藥的物理化學(xué)穩(wěn)定性。
（2）原輔料混合
原料藥的微粉化后步驟往往是與輔料的干混合，這一過程的難點(diǎn)在于“混不勻”和“測不準(zhǔn)”。
微分化的API往往吸附作用較強(qiáng)，極易發(fā)生團(tuán)聚，很難全部實(shí)現(xiàn)完全分散；某些原料藥在混合過程受力容易再次結(jié)團(tuán)，給混合帶來了更大大難度。
混合過程，是同種粒子之間接觸面斷裂，形成空隙，其他粒子進(jìn)入空隙，并形成新的接觸面的過程。為了實(shí)現(xiàn)均勻混合，必須有足夠的剪切力使原料藥粒子相互分離，輔料顆粒才能有機(jī)會(huì)與原料藥形成新的接觸面；輔料與原料藥形成的接觸面的相互作用力，強(qiáng)度必須大于原料藥顆粒之間，原料藥與設(shè)備表面之間的作用力，混合均勻性才能隨混合時(shí)間而增加。在混合設(shè)備方面，采用能夠提供足夠剪切力的設(shè)備，例如帶有槳葉的混合設(shè)備，可以提供足夠的剪切力；混合粉末采用多次過篩的方式，也是促進(jìn)分散，避免團(tuán)聚的方法；在輔料選擇上，選用足夠吸附力更強(qiáng)的輔料，減小粉末再次團(tuán)聚的可能性。如果后續(xù)采用直壓工藝，其中最為常用的是各種噴霧干燥所得的多孔直壓型輔料，可以有效地吸附原料藥粉末；在高剪切濕法制粒工藝中，常常采用一些粒徑也很小的輔料，例如高目數(shù)的乳糖，提高輔料粒子和原料藥粒子的結(jié)合力，在高剪切的作用下，能夠很好地實(shí)現(xiàn)均勻混合，再通過加入粘合劑制粒，實(shí)現(xiàn)后續(xù)工序所需的流動(dòng)性；在混合程序上，需要對物料加入順序進(jìn)行研究，加入梯度混合程序是提高混合效率的重要方式，先加入部分輔料，飽和儀器表面，可以有效降低其對原料藥的吸附。
除去解決“混不勻”的問題之外，判斷混合終點(diǎn)也是另外一個(gè)難點(diǎn)。中間體取樣分析取樣在證明混合均勻性上本身就存在局限性，低載藥量的中間體粉末取樣更容易受到取樣過程和分析過程的影響，因此需要對取樣方法（取樣位置、取樣量等）和分析方法（提取、檢測方法等）進(jìn)行詳細(xì)的研究和確證。為了證明低劑量粉體的均勻混合，粉末的取樣個(gè)數(shù)可能需要更多。除此之外，可以嘗試采用在線檢測的手段，但是粉末中原理藥占比極低，對檢測方法的精度要求也比較高。同時(shí)，采用成品生產(chǎn)過程中的分層取樣驗(yàn)證粉末的均勻性也是十分必要的過程。
（3）生產(chǎn)過程中的原料藥損失
低劑量藥物的粒徑必須足夠小，這使得微粉化后的原料藥極易吸附于設(shè)備表面，在生產(chǎn)轉(zhuǎn)移過程中極易揚(yáng)塵，這二者均能造成原料藥在生產(chǎn)過程中的損失。但低規(guī)格原料藥在混合粉末中的占比很小，這些原料藥的損失可能造成制劑含量的顯著下降。
從處方設(shè)計(jì)的角度，如果選擇直壓或直接填充的工藝，應(yīng)當(dāng)考慮選擇吸附性更強(qiáng)的輔料，同時(shí)也需要注意原輔料的比例，充當(dāng)主要吸附作用的填充劑應(yīng)當(dāng)能夠提供足夠的表面，以實(shí)現(xiàn)藥物的完全吸附。在設(shè)備選擇方面，提高批量、減小設(shè)備的相對表面積，可以減小設(shè)備表面吸附的影響。工藝上，減少物料的轉(zhuǎn)移次數(shù)，能夠減少工藝過程中的揚(yáng)塵損失。采用定向混合（制粒）可以有效地減小設(shè)備吸附，后續(xù)工藝的揚(yáng)塵，同也能規(guī)避壓片或填充膠囊過程中可能出現(xiàn)的分層。
在一些容易產(chǎn)生氣流的工藝中，例如高剪切濕法制粒、流化床制粒等，揚(yáng)塵是造成的原料藥損失主要原因。微粉后的原料藥容易隨氣流富集在濾袋，甚至穿過濾袋。這種情況可以考慮過量投料以補(bǔ)償原料藥的損失。但在實(shí)際開發(fā)過程中，需要確證原料藥的損失不是因?yàn)榉€(wěn)定性原因。
（4）生產(chǎn)中的其他考慮
低劑量藥物一般活性非常高，隨之而來的是更低的安全限度。一方面，操作人員允許的暴露量更低。很多低劑量藥物的OEL（職業(yè)接觸限值）等級都在4級及以上，需要采取特殊的防護(hù)措施，以保證操作人員的安全。另一方面，不同制劑品種中共線生產(chǎn)時(shí)，允許的殘留限度也很小。這對設(shè)備的清潔方法和殘留限度的檢測提出了更高的要求。
其他工藝路線的選擇
在實(shí)際過程中，很多原料藥無法微粉化或者無法實(shí)現(xiàn)滿足要求粒徑，則需要采取其他制劑工藝。
很多原料藥無法采取粉碎手段原因有多重考慮。第一，由于原料藥本身的性質(zhì)，例如，粘彈性較強(qiáng)或熔點(diǎn)極低的原料藥很難粉碎。粉碎過程的本質(zhì)是顆粒和設(shè)備表面碰撞或相互碰撞使顆粒破碎而粒徑變小，很多熔點(diǎn)低的物質(zhì)因碰撞過程中的產(chǎn)熱而結(jié)塊；第二，粉碎過程可能造成原料藥產(chǎn)生不可接受的變化。例如有關(guān)物質(zhì)增高、晶型轉(zhuǎn)變等；第三，成本問題。低劑量由于活性高，生產(chǎn)環(huán)境控制往往比較苛刻，合成成本可能比普通藥物更高。但是，藥物的制劑生產(chǎn)一批所需的原料藥量往往很小，工業(yè)化的粉碎設(shè)備的最小批量相對于制劑所需原料藥過大，粉碎過程中的損失也較大。造成實(shí)際生產(chǎn)成本過高。第四，現(xiàn)有粉碎手段的達(dá)不到粒徑要求。采用現(xiàn)有常規(guī)的粉碎手段，一般原料藥的粉碎極限是幾個(gè)微米。藥物的規(guī)格越低，則要求更低的粒徑，常規(guī)的粉碎后可能無法滿足要求，那么粉碎后混合的工藝可能就不再適用了。很多文獻(xiàn)中，可以采用原料藥微粉化的規(guī)格限度確定為0.5mg。
針對無法微粉化的化合物，制劑策略的基本思路是通過溶解形成真溶液，增大處理對象的體積，再進(jìn)一步考慮和輔料混合均勻和最終制劑成型的問題。
（1）溶解后制粒
將原料藥溶于溶劑，根據(jù)原料藥的穩(wěn)定性可以選擇水性溶劑或者非水溶劑。原料藥溶解后，通過高剪切濕法制?；蛄骰仓苿?shí)現(xiàn)原料藥和輔料粉末的定向均勻混合獲得含藥的粒子；如果原料藥具有成膜性能，也可以選擇微丸包衣的手段。這些工藝路線的主要難點(diǎn)之一是晶型問題。溶劑揮發(fā)沉淀在輔料表面，形成的固體晶型是否可以保障制劑的質(zhì)量是制劑開發(fā)中必須關(guān)注的問題。但低劑量制劑中原料藥的極低占比，則讓晶型的測定變得極為困難。
（2）固體分散體
實(shí)現(xiàn)藥物溶解的另一種辦法是將化合物與高分子材料互互溶。通常采用熱熔擠出的方法，當(dāng)然這種方法一般對化合物的熱敏感性有一定要求。如果用于載藥的高分子基質(zhì)選擇得當(dāng)，化合物可以在高分子基質(zhì)中實(shí)現(xiàn)分子級別的分散，呈現(xiàn)無定型狀態(tài)，可以提高藥物的溶出。此外，高分子基質(zhì)可能對化合物分子有一定的保護(hù)作用，可能會(huì)改善化合物的穩(wěn)定性。一般情況下，熱熔擠出的復(fù)合材料一般體積較大的固體，需要進(jìn)一步粉碎成粉末，再用于后續(xù)工序。
（3）復(fù)合物
增大化合物的體積更為直接的方式是直接形成復(fù)合物，最為常見的選擇對象便是環(huán)糊精。環(huán)糊精的環(huán)形分子結(jié)構(gòu)構(gòu)成了一個(gè)疏水腔體，腔體外圍存在大量的親水基團(tuán)，使其具有非常好的水溶性。環(huán)糊精可以和化合物的疏水部分結(jié)合，進(jìn)而形成復(fù)合物，提高化合物在水中的溶解度。相對于原始的低劑量原料藥，形成復(fù)合物后體積明顯增大，便于后續(xù)工序的設(shè)計(jì)。與采用熱熔擠出類似，環(huán)糊精復(fù)合物也兼具增溶和提高穩(wěn)定性的效果。
（4）軟膠囊
開發(fā)低規(guī)格制劑另外一個(gè)重要的策略是，避免固體粉末的處理，選擇開發(fā)為溶液劑型，這不但可以實(shí)現(xiàn)制劑成品的含量均勻度，也能夠避免固體制劑中常見的揚(yáng)塵問題，減小操作者的暴露風(fēng)險(xiǎn)?？紤]到病人使用的便利性，軟膠囊無疑是最佳的選擇。選擇軟膠囊開發(fā)可以選擇疏水性的液體油溶劑，也可以避免因?yàn)楣腆w制劑中的水分引起的穩(wěn)定性問題。
總結(jié)
圖2. 低劑量藥物工藝路線的決策樹
與普通產(chǎn)品的工藝開發(fā)過程類似，低劑量的制劑工藝路線的選擇的基礎(chǔ)也是原料藥的理化性質(zhì)。同時(shí)，基于不同的原因，工藝路線的選擇也呈現(xiàn)多樣化。圖2提供了一個(gè)工藝路線選擇決策樹。其考慮的關(guān)鍵因素主要包括原料藥的微粉化和原料藥的穩(wěn)定性。但另一方面，工藝路線的選擇也受到可選生產(chǎn)技術(shù)平臺的限制。一般而言，常規(guī)直壓和干法/濕法制粒路線所需的設(shè)備較為常見，可以是首先考慮工藝路線。如果條件允許，基于一些特殊的制劑技術(shù)平臺，例如軟膠囊，進(jìn)行低規(guī)格制劑的開發(fā)，可以獲得獨(dú)特的優(yōu)勢。
（注：本文系筆者根據(jù)相關(guān)資料和自身經(jīng)驗(yàn)整理總結(jié)所得，鑒于水平有限，難免存在謬誤疏漏之處，還請讀者諒解并不吝賜教。）
參考文獻(xiàn)
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來源：Internet
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