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參比制劑（RLD）有時(shí)也可以稱為商品名產(chǎn)品、處方藥產(chǎn)品和創(chuàng)新產(chǎn)品，是指用于經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)管部門評(píng)估確認(rèn)的仿制藥研制使用的對(duì)照藥品。作為仿制藥研發(fā)過(guò)程中的關(guān)鍵因素之一，同時(shí)也是開(kāi)展仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的重要先決條件，一般采用境內(nèi)外首個(gè)獲批上市且具有完整和充分安全性、有效性數(shù)據(jù)的原研藥品或在美國(guó)、日本或歐盟等批準(zhǔn)上市并獲得參比制劑地位的國(guó)際公認(rèn)同種藥品。

本研究通過(guò)對(duì)截至2021年9月16日，國(guó)家藥品審評(píng)中心（CDE）公示的未通過(guò)審議品種目錄和已公示參比制劑調(diào)出品種目錄進(jìn)行詳細(xì)梳理，歸納總結(jié)未通過(guò)審議及調(diào)出原因，進(jìn)一步厘清參比制劑的遴選思路，并提出切實(shí)可行的建議，為今后參比制劑的遴選提供借鑒。

截至2021年9月16日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已發(fā)布44批化學(xué)仿制藥參比制劑目錄，CDE已累計(jì)公示27批化學(xué)仿制藥參比制劑目錄（征求意見(jiàn)稿），其中包含23批未通過(guò)審議品種目錄（征求意見(jiàn)稿），涉及207個(gè)品種（321個(gè)品規(guī)），其中23個(gè)品種（31個(gè)品規(guī)）提出了異議申請(qǐng)，經(jīng)一致性評(píng)價(jià)辦公室評(píng)估后，全部維持一次審議意見(jiàn)，二次審議未通過(guò)。各批次目錄中未通過(guò)審議的品規(guī)數(shù)量詳見(jiàn)圖1。

在二次審議未通過(guò)的31個(gè)品規(guī)中，注射劑占比最大，為48.39%，其次是片劑，占比25.81%，詳見(jiàn)表1。除去二次審議不通過(guò)的31個(gè)品規(guī)，在未通過(guò)審議的290個(gè)品規(guī)中，注射劑占比達(dá)46.90%，片劑占比23.10%。詳見(jiàn)表2。

對(duì)上述290個(gè)品規(guī)未通過(guò)審議的主要原因進(jìn)行整理，具體原因包括擬申請(qǐng)參比制劑具有處方、工藝、質(zhì)量控制等方面問(wèn)題。詳見(jiàn)表3。

在臨床價(jià)值方面，臨床中關(guān)注靜脈輸注速度的情況一般出于三種考慮，一是要提高藥物的有效性，使藥物在有效血藥濃度水平維持更長(zhǎng)時(shí)間。如美羅培南作為時(shí)間依賴性抗菌藥物，《抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)理論臨床應(yīng)用專家共識(shí)》（2018版）指出，減慢美羅培南的滴注速度，可以使其血藥濃度更長(zhǎng)時(shí)間維持在最低抑菌濃度（MIC）之上，從而對(duì)已經(jīng)對(duì)其產(chǎn)生耐藥的微生物繼續(xù)有效；二是降低藥物毒性。如更昔洛韋氯化鈉注射液，減慢其滴注速度，可以降低其腎毒性；三是縮短起效時(shí)間。如加快甘露醇注射液的滴注速度，可以快速降低危重癥腦出血患者的顱內(nèi)壓，改善預(yù)后。因此，申請(qǐng)人在遇到類似問(wèn)題時(shí)，應(yīng)持審慎的態(tài)度，在藥物開(kāi)發(fā)項(xiàng)目立項(xiàng)前積極跟臨床專家溝通藥品用法用量和臨床實(shí)際用藥后患者的生化指標(biāo)及生命體征，及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在風(fēng)險(xiǎn)因素。

在對(duì)25號(hào)公告的遴選原則方面，如擬申請(qǐng)的參比制劑不具有參比制劑地位；原研地位不明；擬申請(qǐng)參比制劑未首選歐盟、美國(guó)以及日本批準(zhǔn)上市的原研藥品等。只要申請(qǐng)人能認(rèn)真理解25號(hào)公告及有關(guān)要求，一般可避免類似問(wèn)題再次發(fā)生。

在制劑技術(shù)方面，企業(yè)在選擇參比制劑時(shí)，要關(guān)注產(chǎn)品處方的對(duì)比分析和產(chǎn)品的歷史沿革，并不是在國(guó)外具有參比制劑地位，國(guó)內(nèi)就一定會(huì)認(rèn)可。當(dāng)出現(xiàn)上述情況時(shí)，應(yīng)仔細(xì)分析產(chǎn)品處方組成、儲(chǔ)存條件、有效期等因素，選擇各個(gè)因素最為合理的參比制劑，同時(shí)嚴(yán)格按照25號(hào)公告要求遴選參比制劑。

任何影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的因素，都可能影響參比制劑的遴選。申請(qǐng)人在遴選參比制劑時(shí)還需關(guān)注以下因素：一是項(xiàng)目立題合理性；二是擬選參比制劑的市場(chǎng)可及性和處方工藝合理性；三是臨床用藥習(xí)慣；四是國(guó)內(nèi)已上市品種和擬選參比制劑用法用量、規(guī)格等的匹配性；五是同適應(yīng)癥競(jìng)品可及性和療效優(yōu)劣；六是充分利用數(shù)據(jù)庫(kù)資源；七是持續(xù)關(guān)注擬選參比制劑在上市國(guó)的GMP檢查情況等。結(jié)合這些因素綜合判斷分析擬選參比制劑的合理性，必要時(shí)，在研發(fā)項(xiàng)目立項(xiàng)前應(yīng)及時(shí)與有關(guān)監(jiān)管部門溝通，以降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。