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近日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《2021年度藥品審評報告》，2021年，藥審中心受理注冊申請11658件，經(jīng)技術(shù)審評后審評結(jié)論為不批準/建議不批準的注冊申請542件，占比4.6%。

 

其中，183件注冊申請主要存在申報資料無法證明申請注冊藥品的安全性、有效性或質(zhì)量可控性等缺陷問題，未獲批準，包括中藥14件、化學藥126件、生物制品43件。

 

另外359件屬于因申請人未能在規(guī)定時限內(nèi)補充資料的情形，占全年不批準/建議不批準總量的66.3%，包括中藥9件、化學藥349件、生物制品1件。

 

針對以上占比不到5%的未獲批準注冊件，藥審中心總結(jié)了其中存在的共性問題，如臨床定位，安全性和質(zhì)量控制，并給出了相應(yīng)的指導建議。從中不難看出藥審中心的態(tài)度，鼓勵新藥研發(fā)從臨床價值出發(fā)，鼓勵企業(yè)加強與藥審中心的交流，做好創(chuàng)新藥研發(fā)的前期基礎(chǔ)研究工作等，節(jié)省各方成本，提高研發(fā)成功率。

 

主要問題

 

1.研發(fā)立題方面

 

這方面問題主要存在于早期開發(fā)品種（IND階段）和某些仿制藥及補充申請的開發(fā)立項階段。具體包括：藥物研發(fā)的臨床定位不清，適應(yīng)癥選擇不合理；劑型或給藥途徑選擇不合理；已有研究數(shù)據(jù)提示藥效作用不明顯，作用靶點和機制不清晰，成藥性風險高；聯(lián)合用藥違背臨床診療和用藥原則，或缺乏有效性和安全性研究數(shù)據(jù)支持；已有的研究數(shù)據(jù)不支持已上市品種的改良開發(fā)；仿制藥研發(fā)的參比制劑因安全有效性問題已撤市；補充申請變更事項缺乏科學性和合理性。

 

2.有效性方面

 

這方面問題在上市注冊申請中比較常見。具體包括：已有的臨床研究數(shù)據(jù)尚無法證明品種的有效性；已開展的臨床研究存在試驗方案或者研究質(zhì)量控制問題，無法評價受試品種的有效性；仿制藥人體生物等效性試驗結(jié)果表明和參比制劑不等效；化學藥注冊分類第3類的上市注冊申請缺乏境內(nèi)有效性臨床數(shù)據(jù)。

 

3.安全性方面

 

藥物安全性方面問題存在于藥物開發(fā)的各個階段。具體包括：早期（IND階段）研究結(jié)果提示毒性明顯或者安全窗過于狹窄，難以進入臨床開發(fā)或提示應(yīng)用于臨床可能綜合獲益非常有限；臨床前安全性研究方法或研究質(zhì)量控制問題，或者研究數(shù)據(jù)不充分，不足以支持后續(xù)臨床開發(fā)；已有的臨床研究數(shù)據(jù)顯示存在嚴重不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用獲益和風險比值不合理；化學藥注冊分類第3類的上市注冊申請缺乏境內(nèi)安全性臨床數(shù)據(jù)。

 

4.質(zhì)量可控性方面

 

這方面問題常見于仿制藥的開發(fā)。具體包括：藥學研究存在嚴重缺陷，無法證明產(chǎn)品的質(zhì)量可控性；申報資料無法證明仿制藥與參比制劑質(zhì)量的一致性；各開發(fā)階段的研究受試樣品不一致；樣品穩(wěn)定性研究結(jié)果、原料藥起始物料選擇等不符合仿制藥上市技術(shù)要求；仿制藥未按規(guī)定使用具有合法來源的原料藥；樣品復核檢驗不符合規(guī)定或檢驗方法存在嚴重缺陷。

 

5.合規(guī)性方面

 

這方面問題常見于經(jīng)注冊核查和注冊檢驗的注冊申請。具體包括：注冊核查中發(fā)現(xiàn)研究數(shù)據(jù)存在真實性問題；注冊核查中發(fā)現(xiàn)其他影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大缺陷；注冊核查抽樣檢驗不合格。

 

6.其他方面

 

具體包括：未按溝通交流時監(jiān)管方提出的要求和標準提供研究數(shù)據(jù)或補充完善研究項目；審評中發(fā)現(xiàn)研究內(nèi)容缺項，無法支持注冊申請事項；藥品說明書修訂補充申請不符合說明書撰寫要求和管理規(guī)范；用于支持變更補充申請的文獻依據(jù)或者研究數(shù)據(jù)支持不足。

 

與往年情況的比較

 

總體上看，2021年注冊申請存在的主要問題，在分類、具體表現(xiàn)等方面與往年具有較大的相似性。但也出現(xiàn)了一些變化，主要包括：

 

1.出現(xiàn)的新問題

 

申請人未按在臨床試驗申請前溝通交流時監(jiān)管方提出的補充資料要求提交研究資料，導致審評過程中發(fā)現(xiàn)IND研究內(nèi)容缺項。根據(jù)現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》第八十八條規(guī)定，申請人在藥物臨床試驗申請的審評期間不得補充新的技術(shù)資料，致使審評不通過。

 

上述情況主要由于申請人未注意依據(jù)現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》在審評期間不得補充新的技術(shù)資料，在提交注冊申請資料時忽視了溝通交流中已明確的應(yīng)提交的研究資料。此類情形是過往導致無法獲批的原因中很少見到的。

 

2.基于某些問題而不批準的品種數(shù)量發(fā)生變化

 

一是2021年沒有出現(xiàn)因未進行溝通交流而不批準的注冊申請；二是因缺乏境內(nèi)有效性、安全性臨床數(shù)據(jù)而未獲批準的化學藥注冊分類第3類上市注冊申請數(shù)量較往年明顯增加；三是因合規(guī)性問題而未獲批準的注冊申請數(shù)量較往年有減少趨勢；四是開發(fā)立題合理性問題未獲批準的注冊申請數(shù)量增加趨勢明顯。

 

上述情況和注冊申請過程中溝通交流管理要求，以及現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》實施后化學藥注冊分類第3類上市注冊申請審評結(jié)論管理要求的調(diào)整有關(guān)。

 

啟示和建議

 

對近期注冊申請存在的主要問題進行梳理分析，可以從中得到啟示，并為參與藥物研發(fā)、注冊、監(jiān)管的各方提供參考建議。

 

1.充分重視藥物開發(fā)立題依據(jù)

 

藥物開發(fā)應(yīng)立足于臨床需求，尤其應(yīng)重視解決未被滿足的臨床需求問題；應(yīng)以臨床價值為導向，充分重視同類創(chuàng)新藥開發(fā)的優(yōu)勢問題，避免群體化、低水平、重復性創(chuàng)新；應(yīng)充分評估改良型新藥的臨床價值和優(yōu)勢；變更補充申請應(yīng)遵循必要性與合理性原則等。

 

2.利用好溝通交流機制

 

在已有的溝通交流機制下，申請人除了在藥物開發(fā)過程的各關(guān)鍵節(jié)點提出溝通交流申請，還可以加強在研發(fā)其他環(huán)節(jié)和審評審批過程中的溝通交流；溝通交流應(yīng)基于問題，解決問題，就關(guān)注的問題達成共識，消除信息不對等，不宜將溝通交流和行政審批程序等同起來；對于溝通交流達成的共識，各方應(yīng)予以充分遵循。

 

3.加強創(chuàng)新藥物開發(fā)的前期基礎(chǔ)研究

 

某些新機制、新靶點宜做充分的成藥性評估，開展盡可能多的概念驗證研究，以降低后續(xù)開發(fā)風險，以免造成研究資源浪費；創(chuàng)新藥商業(yè)開發(fā)策略應(yīng)建立在科學性基礎(chǔ)上，重視成藥性證據(jù)鏈的完整性；應(yīng)遵循藥物開發(fā)的科學邏輯，循序漸進，盡量減少非科學因素對開發(fā)進程的干擾。

 

新藥研發(fā)道阻且長，從立項、臨床前、三期臨床到上市后監(jiān)測，多個環(huán)節(jié)緊密相扣，每個環(huán)節(jié)的成功率環(huán)環(huán)相乘，才是最終的新藥研發(fā)成功率，因此每個環(huán)節(jié)都很重要，一步錯，滿盤輸。相較單一環(huán)節(jié)具體執(zhí)行人員的深入細致，新藥研發(fā)掌門人更需要具備大局觀，了解新藥注冊被拒絕的常見問題，藥審中心給出的指導建議，這往往代表著參考答案，從而帶領(lǐng)團隊遠離危險區(qū)域，高效省力地提高藥品研發(fā)成功率。