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溶出度是評價口服固體制劑的一個關鍵指標，其測定方法涉及到溶出板塊和分析板塊，對于溶出度的分析方法驗證與其他分析方法驗證有相同之處，也有其特殊之處，今天老王和大家聊一聊“溶出度分析方法驗證關鍵點”，或可供參考。

 

1.方法驗證前準備工作？

 

1.1合適的人員、有效的培訓（此項為所有驗證前的通用的關鍵內容）

 

（1）合適的人員：

認真、悟性好、執(zhí)行力強、熟練的分析人員

最好熟悉方法驗證流程及相關法規(guī)

（2）有效的培訓：

一定要對方案內容、驗證中的注意事項進行培訓

驗證實施人員能夠正確理解方案，才能正確執(zhí)行方案

 

空白溶劑、供試品、空白輔料等

 

（1）空白溶劑：每一個序列中使用到的空白溶劑盡量一次配制充足

（2）空白輔料：建議使用和方法驗證用的供試品同批輔料制備成的空白樣品。

（3）供試品：建議使用中試及以上規(guī)模的產品，因為處方、工藝可能與驗證批的一致（最好選擇一批合格且批內差異小的產品做分析方法驗證）。

 

1.3對照品

 

保存條件是否合適？（是否需要低溫保存，但實際保存在常溫的情況）

使用前需要看對照品是否為定量用（有賦值），如為定性用，需要進行標定

如為定量用，還需要區(qū)分用途是否正確（用于HPLC還是UV或其他）

對照品的稱量條件、稱量環(huán)境的溫度、相對濕度是否能滿足要求

……

 

1.4色譜柱、玻璃量器、儀器等

 

色譜柱：選擇合適的色譜柱（填料、內徑、規(guī)格等）

玻璃量器：要經過校準，且在校準有效期內

溶出儀、UV、HPLC等：經過校準/確認，且在有效期內

溶出度分析方法驗證內容及要點概括

（1）專屬性：要排除輔料、膠囊殼對待測成分的干擾。

（2）精密度：重復性，中間精密度（不同人員、不同設備、不同日期，注意并非不同時間）或重現性。

（3）準確度：如果需要進行溶出曲線，則需要考慮到溶出第一個點及最高點的濃度。

（4）線性和范圍：至少5個濃度。

（5）溶液穩(wěn)定性：可以單獨做，也可以放在方法驗證耐用性項目中一起做?？疾鞎r間主要考慮包括多個樣品檢驗時（如驗證批多點檢驗）和發(fā)生異常/OOS 事件的調查時限。

（6）過濾研究：不同廠家、不同規(guī)格、不同材質濾膜、初濾液棄去體積等。

（7）耐用性：除了色譜系統(tǒng)耐用性，溶出度測定一定要考察不同溶出儀之間的差異（2016年CFDA關于一致性評價申報資料要求）。

 

3.各項目驗證過程中的關鍵點

 

3.1專屬性：

 

3.1.1排除空白溶劑對待測成分干擾，空白溶劑干擾不能超過1%（USP 1092）；

3.1.2排除空白輔料對待測成分干擾，空白輔料干擾不能超過2%（1 USP 1092），如超出可能需要對方法進行改進（如更改檢測波長，減小空白吸收等）

3.1.3排除膠囊殼對待測成分的干擾。膠囊劑溶出度檢查時，嚴格按照樣品測定的步驟，取6粒空白膠囊殼進行試驗，盡可能地完全除盡內容物（排除人為干擾），置同一容器中用該品種項下規(guī)定體積的溶出介質溶解空膠囊殼，并按照規(guī)定的分析方法測定，作必要的校正。

（1）如果校正值不大于標示量的2%，可忽略不計；

（2）如校正值低于標示量的25%，可進行校正；

（3）如校正值大于標示量的25%，試驗無效。

3.1.4實驗過程中注意：

（1）6粒對應1個溶出杯，而不是6個

（2）一定要除盡內容物，避免人為原因干擾（最好是同批次空白膠囊）

（3）膠囊處方改變或更換膠囊生產廠家時還需要再次做干擾試驗

3.1.5專屬性中常見問題

（1）人員忘記進行空膠囊干擾試驗

（2）人員在干擾試驗時，將6?？漳z囊分別投入1個溶出杯中

 

3.2精密度：

 

溶出度分析方法驗證精密度中要選取質量特性較好的產品、批內差異小的，否則精密度結果容易受到批內差異影響

3.2.1重復性：

（1）方法及取樣方法重復性：需要進行同一溶出杯中重復取樣6次。

（2）溶出方法重復性：6個杯中分別取樣n = 6均符合質量標準要求，或計算RSD（容易受批內差異影響）

（3）如用自動取樣儀器：還需進行手動取樣與自動取樣對比（相差2%以內）

3.2.2中間精密度：同一實驗室（分析員2，采用不同儀器、不同色譜柱、不同日期進行，操作同重復性）

3.2.3重現性：不同實驗室（分析員2，采用不同儀器、不同色譜柱、不同日期進行，操作同重復性）

3.2.4精密度可接受標準：

（1）分別計算重復性和中間精密度結果的RSD

（2）一定計算12份結果的RSD

（3）分析員1與分析員2的溶出度平均值的差值。

 

3.3準確度：

 

（1）溶出度因其涉及到溶出方法及檢測方法，準確度不適用于溶出步驟（ICH Q2（R2）僅能通過模擬試驗考察檢測方法的準確度。通常模擬產品的處方，制備3個濃度，每個濃度平行制備3份的方式進行。建議：低限需要考慮溶出曲線的最低點或可從定量限做起，高限通常至標示量的120%或130%即可。

（2）USP（1092）中建議回收率95-105%

（3）應記錄活性成分加入量、活性成分測得量、回收率（％)計算值、回收率（％)的相對標準偏差RSD%）

 

3.4線性和范圍：

 

（1）濃度范圍：低于藥物釋放過程中的最低點濃度至高于藥物釋放過程中最高點的濃度

（2）報告相關系數r（≥0.999）

（3） 至少5個濃度，分布盡量均勻

 

3.5溶液穩(wěn)定性：

 

溶出度分析方法驗證中，供試品溶液的穩(wěn)定性考察時間主要考慮日常檢測中的最長序列、發(fā)生OOS時溶液需要保留至調查結束的時間，同時結合每針運行的時間計算考察時間。

如果計劃貯備對照品溶液，通常放置在2-8℃保存，使用前取出放置到室溫（一般約30min）,在每個時間點配制新鮮的對照溶液（平行制備2份）進行對比，計算每個時間點的變化（通?？山邮軜藴释ǔ?8-102%）

 

3.6過濾考察

 

溶出度測定中，溶出液通常經過濾膜濾過以得到澄清的溶液（中國藥典規(guī)定濾膜孔徑不大于0.8μm，并使用惰性材料制成的濾器，以免吸附活性成分或干擾分析測定”）。過濾時可能發(fā)生吸附，故可通過過濾考察選擇合適的濾膜和棄去初濾液的體積，通常要求濾膜不能明顯吸附溶出液中的有效成分；也不能被溶出介質溶出一些干擾測定的物質。老王在《如何針對產品和檢驗項目選擇合適的濾膜？》詳細聊過溶出度測定中的過濾考察，不再贅述。

 

3.7耐用性

 

耐用性考察主要為減少日常檢測中的偏差，也為出現偏差時解決問題提供指導，通常在方法開發(fā)階段進行（ICH Q14）。分析方法除用于產品的過程控制、放行檢測、穩(wěn)定性檢測之外，還要接受重重考驗。上市前：藥檢所的復核檢驗（對于方法和產品質量的復核）；上市后：全國各地藥檢所的抽檢、國家評價性抽驗、公司內的不同實驗室等等。所以進行方法耐用性考察中要考慮相關的偏差因素。溶出度分析方法耐用性考察包含了兩個板塊的內容：

3.7.1溶出板塊：

（1）溶出介質濃度（±5%）

（2）溶出介質PH （±0.05）

（3）緩沖劑或表面活性劑濃度

（4）沉降籃的使用

（5）溶出介質中如有表面活性劑，還需考察其濃度（±5%）

（6）脫氣與不脫氣的影響

（7）溶出介質體積、攪拌速率、采樣時間等

（8）如為溶出度或溶出曲線，一定要考察不同型號或不同品牌溶出儀對于溶出結果的影響（不同型號的溶出儀可能會影響溶出結果）

3.7.2分析方法板塊（要考慮到儀器誤差）：

如紫外方法的采樣間隔、狹縫寬度等；

如為HPLC法、考慮因素如下（可視方法實際參數增減耐用性考察參數）：

（1）流速±0.2ml/min

（2）柱溫±3℃

（3）流動相比例、PH

（4）不同品牌色譜柱（方法研究時選擇色譜柱除了考慮適用性之外，一定要考慮便于購買、可長久供貨、性價比高，最好不同廠家。如無特殊，最好不同廠家都進行篩選，方便未來的采購和選擇。

（5）必要的波長變動±2nm等（根據項不同檢驗項目評估進行，不進行考察需要說明合理理由，如，采用對照品外標法的可以不進行波長耐用性考察）。

3.7.3耐用性結果評價及應用

（1）參數變動后系統(tǒng)適用性是否符合要求

（2）參數變動后對于溶出度檢測結果是否有影響（這個很關鍵，有一部分人耐用性中僅考察了系統(tǒng)適用性是否符合要求，忽略了耐用性中參數變動對測定結果的影響）

（3）如果發(fā)現分析條件對測定結果影響很大，必須在方法中予以說明（增加提示）

（4）耐用性考察結果一定要詳細加入SOP中，用于指導日常檢測

結語：以上為老王總結的溶出度分析方法驗證中的關鍵點提示，可能還需要結合自己產品的特性，增加需要特殊考察或考慮的內容。

 

參考文獻：

 

USP （1092） 溶出度試驗開發(fā)與驗證

ICH Q2（R2）分析方法驗證（草案）

ICH Q14     分析方法開發(fā)（草案）