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1 藥物降解途徑

 

藥物的降解因其化學(xué)結(jié)構(gòu)的差異而不同，其中水解和氧化是藥物降解的兩個主要途徑。另外，某些藥物還有可能發(fā)生異構(gòu)化、聚合、脫羧等其他化學(xué)反應(yīng)，甚至有的藥物可以同時發(fā)生多種降解反應(yīng)，下面我們先來了解一下藥物中發(fā)生的一些反應(yīng)。

 

圖1. 藥物降解種類

 

1 水解

 

我們首先介紹一下水解反應(yīng)，藥物分子的多種官能團(tuán)可以發(fā)生水解，并且水分子無處不在，所以水解反應(yīng)是最常見的反應(yīng)之一。經(jīng)常發(fā)生水解反應(yīng)的，主要包括許多含有酯、酰胺、內(nèi)酰胺、氨基甲酸酯或磺酰胺官能團(tuán)的藥物。

 

含脂類的藥物在堿性條件下開環(huán)水解生成酸和醇，比如說鹽酸普魯卡因、硝酸毛果蕓香堿等等。這類藥物一旦發(fā)生水解，其中大部分會失去它的藥效。另外還要特別注意的是，藥物的水解往往會使溶液的pH值下降。所以有些藥物滅菌后，如果pH值發(fā)生下降，我們應(yīng)該首先考慮是否存在水解的可能。

 

第二，酰胺類藥物，包括內(nèi)酰胺類酰胺水解主要受pH值的影響，通常需要關(guān)注藥物最穩(wěn)定的pH值范圍。比如說氯霉素，氯霉素在pH值為2~7范圍內(nèi)是相對比較穩(wěn)定的，尤其是在pH6.0左右最穩(wěn)定。

 

圖2. 脂類及酰胺類藥物水解

 

2 氧化

 

氧化反應(yīng)也是與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)的，一般烯醇類、芳胺類藥物比較容易發(fā)生氧化反應(yīng)。氧化后的藥物的效價會發(fā)生損失，而且還可能會產(chǎn)生變色或沉淀等物理變化。通常情況下，氧化過程與水解、光解等過程共同存在。

 

烯醇類比較經(jīng)典的例子就是維生素C。維生素C是一個極易氧化的藥物，因此我們在制備維生素C注射劑的時候，需要特別關(guān)注它的穩(wěn)定性問題。在此過程中應(yīng)該要注意除氧，首先它的溶劑應(yīng)該要經(jīng)過除氧處理，同時在灌裝以后還要注意除去容器中的氧氣。

 

開發(fā)制劑的時候，應(yīng)該要特別注意易氧化的藥物，還應(yīng)該特別注意光線、氧氣、金屬離子的影響。例如，我們在阿司匹林片劑中潤滑劑不使用硬脂酸鎂，這是為什么？就是因為硬脂酸鎂會引起阿司匹林的氧化反應(yīng)。

 

圖3. 阿司匹林分解為水楊酸與乙酸

 

3 其他途徑

 

除了氧化和水解兩個主要的化學(xué)降解途徑以外，還有其他的一些降解途徑，如異構(gòu)化、聚合反應(yīng)、脫羧反應(yīng)以及脫水反應(yīng)等。

 

2 影響藥物降解因素

 

影響藥物降解的因素實際上非常多，我們給它歸為兩個方面，一個是處方因素，另一個是環(huán)境因素。

 

處方及工藝因素：

 

1 輔料

 

輔料是非藥理學(xué)活性成分，包含在配方中，用于將活性原料藥轉(zhuǎn)化為藥物劑型，以幫助通過適當(dāng)?shù)慕o藥途徑將藥物傳遞給患者。由于輔料通常是配方中不可缺少的一部分，在處方前研究中，我們應(yīng)評估輔料與活性成分的相容性。以濕敏性藥物為例，此類藥物應(yīng)重點關(guān)注其引濕性，所以選擇的輔料水活度較低，也就是自由水要少，以下為濕敏性藥物選擇輔料的一些注意要點：

 

圖4. 濕敏性藥物選擇輔料要點

 

2 工藝

 

藥物制備過程中的不同的工藝也會影響藥物的降解，機(jī)械和熱應(yīng)力會引起藥物物理或化學(xué)變化，對最終產(chǎn)品的質(zhì)量和性能有潛在影響。例如，濕法制粒工藝引入濕熱，可能不利于一些藥物的穩(wěn)定性；而干法制粒需要壓輥進(jìn)行碾壓，從而可能導(dǎo)致熱量的產(chǎn)生，加上機(jī)械能的應(yīng)用，可以誘發(fā)相變，如多晶型轉(zhuǎn)變、水合或脫水等。

 

3 制劑pH

 

任何一個藥物都有穩(wěn)定的pH值范圍，脫離了這個pH值范圍，那么藥物就會變得相對不穩(wěn)定。

 

環(huán)境因素：

 

1 溫度

 

溫度是影響藥物化學(xué)穩(wěn)定性的主要因素。較高的溫度增加了分子的流動性，通常會加速化學(xué)反應(yīng)。反應(yīng)速率和溫度之間的關(guān)系如下:

 

 

一般溫度每升高10℃，反應(yīng)大約增加約2~3倍。

 

2 水分

 

水分在藥物制造過程中很常見，例如濕法制粒、水性包衣、噴霧干燥、凍干和結(jié)晶等過程。這樣的過程可能導(dǎo)致藥物暴露于水分中，從而不利于藥物的穩(wěn)定性。

 

藥物和最終固體劑型的化學(xué)和物理性質(zhì)，在很大程度上受水分含量的影響。水分主要通過兩種方式影響藥物的穩(wěn)定性：

首先，水的吸收無論是吸附在晶體表面，還是以一定的量存在于晶格中，都可能降解藥物并改變藥物效力。

其次，高水分含量可能對藥物溶出產(chǎn)生不利影響，潛在地導(dǎo)致藥物生物利用度降低。

 

 

圖5. 解決水分影響的方法

 

3 光線

 

光是一種輻射能，波長越短，能量越大，該能量能激發(fā)許多藥物的氧化反應(yīng)，并使反應(yīng)加快。藥物的光解主要與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，酚類藥物如苯酚、嗎啡、腎上腺素、可待因、水楊酸等。對于因光線而易氧化變質(zhì)的藥物，在生產(chǎn)過程和貯存過程中，都應(yīng)盡量避免光線的照射，有些應(yīng)使用有色遮光容器保存。光解的速率很少取決于系統(tǒng)的溫度，但是光解的產(chǎn)物可能隨后會參與熱反應(yīng)，因此很難區(qū)分光解和熱解過程。

 

4 氧氣

 

前面我們也提到了，氧化反應(yīng)是很常見的一種反應(yīng)。因為空氣中富含大量的氧氣，并且很多基團(tuán)與氧氣發(fā)生反應(yīng)。而且藥物一旦被氧化，則會出現(xiàn)變色、沉淀、產(chǎn)生不良?xì)馕兜惹闆r，藥品質(zhì)量難以保證。

 

5 金屬離子

 

微量金屬離子對自氧化反應(yīng)有顯著的催化作用。避免制劑中受到金屬離子的影響，可通過以下幾種途徑：

第一，可使用純度較高的原輔料；

第二，操作過程中避免使用金屬器具；

第三，可加入金屬螯合劑，如依地酸二鈉、枸椽酸、酒石酸等。

 

3 改善藥物穩(wěn)定性策略

 

由于藥物降解受各種因素的影響，因此采用不同的方法來提高化學(xué)穩(wěn)定性。適當(dāng)?shù)呐浞奖４鏃l件，可以在很大程度上減輕長期儲存過程中的化學(xué)不穩(wěn)定性。例如，包衣和雙層片劑可用于減少水分吸附或分離不相容的藥物成分，也可以選擇合適的包裝來保持藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

 

去除氧和金屬離子以及避光，對于提高氧敏感或光敏化合物的穩(wěn)定性是必要的。為此，抗氧化劑和螯合劑通常用于配方或包裝中，抗氧化劑是優(yōu)先與氧反應(yīng)的物質(zhì)，因此保護(hù)化合物免于氧化降解。當(dāng)金屬離子在氧化過程中起重要作用時，可以使用螯合劑，如檸檬酸或乙二胺四乙酸（EDTA）。

 

防止藥物光化學(xué)分解的穩(wěn)定性，通常需要使用適當(dāng)顏色的容器。琥珀色玻璃不吸收波長小于470nm的光，可以很好地保護(hù)光敏化合物。在用于片劑包衣的聚合物薄膜中加入紫外線吸收劑，是保護(hù)藥物免受光化學(xué)降解的另一種方法。

 

另一方面，我們應(yīng)選擇合適的包材進(jìn)行包裝，如果藥物對于氧氣敏感，那么我們可以選擇氧氣透過率低的包材；如果對水分敏感，則可以選擇水蒸氣透過率低的包材。選擇合適的包材，也是改善藥物穩(wěn)定性重要的一環(huán)。包裝有助于藥物減少氧氣、光線以及水分的影響，從而在長期儲存期間保持產(chǎn)品的質(zhì)量。

 

參考文獻(xiàn):

 

[1]Chemical Stability and Reaction.

[2]Ensuring Product Stability − Choosing the Right Excipients.

[3]影響藥物制劑降解的因素.

[4]藥物制劑穩(wěn)定性影響因素及解決辦法分析.