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現(xiàn)在關(guān)于藥物共晶和鹽的研究越來越火熱。有越來越多的藥企意識到了其重要性，投入了許多的精力和人員去做相關(guān)的篩選和性質(zhì)表征。

原因是通過篩選API的共晶或者鹽一方面可以改善藥物的性質(zhì)，例如增加溶解度，提高化學(xué)穩(wěn)定性，提高生物利用度，改善可壓片性，增加顆粒的流動性等；另一方面，藥物的共晶或者鹽可以申請專利，延長產(chǎn)品的專利期。

但是筆者在學(xué)習(xí)和工作中發(fā)現(xiàn)，有不少人對于共晶和鹽的概念不清晰，并且經(jīng)常有小伙伴詢問有哪些方法可以用來區(qū)分鹽和共晶。所以筆者撰寫此文，希望給各位一點(diǎn)參考。

首先需要弄清楚共晶和鹽在定義上的不同。根據(jù) FDA的《藥物共晶監(jiān)管分類指南》，共晶是指在同一晶格中包含兩種或以上不同分子按照固定的化學(xué)計量比通過非離子鍵和非共價鍵結(jié)合形成的晶體物質(zhì)，而鹽則是由金屬或類金屬基團(tuán)取代部分或全部酸性氫而形成的離子或電價鍵的結(jié)晶化合物。共晶和鹽的本質(zhì)區(qū)別在于是否發(fā)生質(zhì)子的轉(zhuǎn)移。

下面列舉了一些常用的區(qū)分辦法：

01、pKa規(guī)則

pKa是指藥物的解離常數(shù)，在生化研究中pKa的大小可以代表酸性化合物解離氫離子的能力。如下圖所示，如果藥物和配體之間的pka差值ΔpKa小于0，那么這兩者形成的是共晶。如果這兩者之間ΔpKa大于3，則兩者形成的是鹽。如果兩者ΔpKa介于0和3之間，則可能形成鹽也可能形成共晶，需要通過其他方法確定。在拿到單晶之前，往往可以根據(jù)pKa規(guī)則來大概判斷是成鹽還是成共晶。

圖1 CSD晶體數(shù)據(jù)庫中109個復(fù)合物的ΔpKa值統(tǒng)計[1]

02、單晶X射線衍射法

單晶X射線衍射法是利用單晶對X射線的衍射效應(yīng)來測定藥物晶體結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)手段。其衍射規(guī)律遵循布拉格定律，即所熟知的2dSinθ=nλ，公式中d指晶面間距，θ指入射X射線與晶面之間形成的夾角，n指衍射級數(shù)，λ指入射波波長。通過單晶X射線衍射法可以得到單晶的三維空間結(jié)構(gòu)，從而知道其鍵長、鍵角和構(gòu)象等重要結(jié)構(gòu)信息。

例如Zhu等人通過單晶X射線衍射法得到阿帕替尼和苦杏仁酸的共晶單晶信息，晶體結(jié)構(gòu)中沒有發(fā)生質(zhì)子轉(zhuǎn)移，形成的是共晶。而得到的阿帕替尼和水楊酸的晶體結(jié)構(gòu)中由于O (2)上的氫轉(zhuǎn)移到吡啶環(huán)的N（3）上，發(fā)生質(zhì)子轉(zhuǎn)移，因此形成的是鹽。

圖2 阿帕替尼和苦杏仁酸共晶單晶結(jié)構(gòu)[2]

圖3 阿帕替尼和水楊酸鹽單晶結(jié)構(gòu)[2] 

03、固態(tài)核磁共振技術(shù)

固態(tài)核磁與液態(tài)核磁的區(qū)別在于，液體核磁是樣品處于溶解的狀態(tài)。由于分子在溶液中的快速運(yùn)動使得周圍各種相互作用抵消掉，最終可以得到高分辨的液體核磁譜圖。而固體核磁共振技術(shù)測試的是固體粉末樣品，由于分子的快速運(yùn)動受限，化學(xué)位移各向異性等存在的多種相互作用使得譜線增寬嚴(yán)重，因此分辨率較低，但目前已經(jīng)可以通過高速旋轉(zhuǎn)來消除磁各向異性得到高分辨率的固態(tài)核磁圖譜，例如采用魔角旋轉(zhuǎn)（Magic angle spinning）。

固態(tài)核磁技術(shù)靈敏度高，是研究分子相互作用的常用手段，無論是強(qiáng)的，中等的，還是弱的相互作用，都可以通過測試樣品中各種核周圍不同的局域環(huán)境來判斷，從而區(qū)分出是共晶還是鹽。

例如下圖(a)為茶堿本身，（b）為茶堿與草酸復(fù)合物，（c）茶堿與5-磺基水楊酸復(fù)合物。探究發(fā)現(xiàn)茶堿與5-磺基水楊酸形成的復(fù)合物中，C = N鍵的化學(xué)位移向低頻位移了50，變化明顯，表明分子間發(fā)生質(zhì)子轉(zhuǎn)移形成了鹽。而茶堿與草酸復(fù)合物中官能團(tuán)位移無明顯變化，因?yàn)榕袛嘈纬闪斯簿А?/span>

另外，固態(tài)核磁技術(shù)在藥物制劑中微量成分的定性和定量方面也有重要作用，這里不展開敘述。

圖4（a）茶堿（b）茶堿-草酸共晶（c）茶堿-5-磺基水楊酸鹽的固態(tài)核磁[3]

04、X射線光電子能譜

X射線光電子能譜（XPS）可以作為除單晶X射線衍射法和固體核磁技術(shù)外鑒別鹽和共晶的輔助手段。類似于固態(tài)核磁，X射線光電子能譜也可探測原子核所處的化學(xué)環(huán)境，它是一種對表面十分敏感的技術(shù)，在材料化學(xué)中也有廣泛應(yīng)用。其基本原理是X射線照射到樣品表面后產(chǎn)生光電子，通過測量原子內(nèi)層的電子結(jié)合能以及相應(yīng)的化學(xué)位移，探究不同元素的價態(tài)變化或者原子周圍的電荷環(huán)境。XPS對于N原子的質(zhì)子化狀態(tài)十分敏感，在區(qū)分共晶和鹽方面也有重要應(yīng)用。

例如有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，茶堿與草酸形成的共晶XPS譜圖中茶堿的 C=N 官能團(tuán)沒有明顯位移，而茶堿與5-磺基水楊酸鹽中C=N 官能團(tuán)位移了2. 3 eV，說明形成了鹽。

05、拉曼光譜

紅外和拉曼是晶體領(lǐng)域普遍應(yīng)用的兩種表征手段，都可以用來區(qū)分共晶和鹽。近年來拉曼應(yīng)用得越來越多，在無定形領(lǐng)域也有重要地位。這里以拉曼為例說明?；前范奏奏ず蛯Π被郊姿岬?Delta;pKa 為2.59，可能形成鹽也可能形成共晶。磺胺二甲嘧啶原料的拉曼光譜中1342 cm−1 和1637 cm−1分別對應(yīng)的是NH和NH2基團(tuán)的特征峰，但與對氨基苯甲酸通過研磨形成晶體復(fù)合物后上述特征峰分別位移至1359 cm−1 and 1627 cm−1處。由于形成鹽后相應(yīng)官能團(tuán)往往會產(chǎn)生30-40 cm−1的位移，因此這里判斷形成共晶[4]。

06、總結(jié)

在篩選過程中往往先根據(jù)pKa規(guī)則大概判斷一下是鹽還是共晶，如果樣品的單晶比較容易得到，則通過單晶衍射儀解析單晶結(jié)構(gòu)來判斷是否發(fā)生質(zhì)子轉(zhuǎn)移從而確定是鹽還是共晶。如果單晶較難得到，則可以考慮通過固態(tài)核磁，X 射線光電子能譜或者拉曼光譜來判斷。

另外，恒瑞醫(yī)藥在今年5月份宣布其自主研發(fā)的糖尿病1類新藥脯氨酸恒格列凈片正式上市，這是我們國產(chǎn)首個原研SGLT2抑制劑，該藥物為與L-脯氨酸形成的共晶。這也說明共晶確實(shí)受到了越來越多大藥企的關(guān)注與研究。希望本文介紹的區(qū)分鹽與共晶的方法能給各位一點(diǎn)參考。

參考文獻(xiàn)

[1]. Andreas Lemmerer , Stefan Govindraju , Marcelle Johnston , Xolani Motloung and Kelsey L. Savig. Co-crystals and molecular salts of carboxylic acid/pyridine complexes: can calculated pKa's predict proton transfer? A case study of nine complexes. CrystEngComm,2015.

[2]. Bin Zhu, Jian-Rong Wang, Qi Zhang, Meiqi Li, Chunyang Guo, GuoBin Ren, and Xuefeng Mei. Stable Cocrystals and Salts of the Antineoplastic Drug Apatinib with Improved Solubility in the Aqueous Solution. Cryst. Growth Des, 2018.

[3]. Stevens JS，Byard SJ，Muryn CA，et al．Identification of protonation state by XPS，solid-state NMR，and DFT: characterization of the nature of a new theophylline complex by experimental and computational methods．J Phys Chem B，2010.

[4].J. Lu, Y.-P. Li, J. Wang, Z. Li, S. Rohani, C.-B. Ching. Pharmaceutical cocrystals: a comparison of sulfamerazine with sulfamethazine, J. Cryst. Growth. 2011.