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真實世界數(shù)據(jù)在兒童藥物性腎損傷監(jiān)測中的應(yīng)用進(jìn)展與策略

Application of Real-World Data in the Monitoring of Drug-Induced Renal Injury in Children: Progress and Strategies

摘  要 / Abstract

藥物性腎損傷(DIKI)是常見的藥品不良反應(yīng)，可導(dǎo)致急性腎衰竭、少尿、無尿等臨床癥狀。兒童由于肝腎功能發(fā)育不完全，比成人更易發(fā)生DIKI，且預(yù)后風(fēng)險更大。真實世界研究的迅速發(fā)展為兒童DIKI監(jiān)測與評價帶來更多機(jī)遇與挑戰(zhàn)。當(dāng)前自發(fā)報告系統(tǒng)與電子健康數(shù)據(jù)均在兒童DIKI監(jiān)測中取得一定應(yīng)用進(jìn)展，為兒童DIKI的防治提供更多參考依據(jù)。未來還應(yīng)持續(xù)推動建立兒童藥品不良反應(yīng)監(jiān)測哨點聯(lián)盟，同時深入探索多中心真實世界數(shù)據(jù)分析與共享機(jī)制，完善兒科藥品安全智能監(jiān)管體系，提升兒童藥物警戒水平，促進(jìn)兒科合理用藥。

Drug-induced kidney injury (DIKI) is a common adverse drug reaction (ADR) that can lead to acute renal failure,oliguria and anuria with severe clinical symptoms.Due to the lack of premarketing data and immaturity of liver and kidney function,children are more likely to develop DIKI than adults and are at greater prognostic risk.The rapid development of real-world studies brings more opportunities and challenges for the monitoring and evaluation of DIKI in children.Currently the application of spontaneous reporting systems and electronic health data has made some progress in pediatric DIKI surveillance,providing more evidence for the prevention and treatment of pediatric DIKI.In the future,we should continue to promote the establishment of a sentinel alliance for pediatric adverse drug reaction monitoring,and at the same time,explore multi-center real-world data analysis and sharing mechanisms,improve the intelligent regulatory system for pediatric drug safety,enhance pediatric pharmacovigilance,and promote the rational use of pediatric drugs.

關(guān) 鍵 詞 / Key words

藥物性腎損傷；安全性評價；真實世界數(shù)據(jù)；主動監(jiān)測；兒童；合理用藥

drug-induced kidney injury; drug safety evaluation; real-world data; active monitoring; children; rational drug use

藥物性腎損傷(drug-induced kidney injury，DIKI)是指由藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)或不合理用藥所導(dǎo)致的腎臟損害，其發(fā)生發(fā)展可能導(dǎo)致急性腎衰竭、少尿、無尿等臨床癥狀，甚至危及生命[1]。兒童由于肝腎功能發(fā)育不完全，比成人更易發(fā)生DIKI，且預(yù)后風(fēng)險更大。近年來，隨著真實世界數(shù)據(jù)在藥品上市后安全性評價中的廣泛認(rèn)知與應(yīng)用，兒童DIKI監(jiān)測與評價工作迎來更多機(jī)遇與挑戰(zhàn)。本文主要針對兒童DIKI問題，從真實世界數(shù)據(jù)角度入手，梳理并分析真實世界數(shù)據(jù)在兒童DIKI監(jiān)測與評價中應(yīng)用的進(jìn)展與策略，以期為我國兒童臨床合理用藥決策提供更多參考依據(jù)。

01兒童DIKI 概況

腎臟作為機(jī)體的主要排泄器官，具有血流量豐富、耗氧量大以及組織代謝率高等特點，易受到藥物腎毒性的影響[2]。兒童腎臟尚未發(fā)育完全，藥物半衰期延長，更易導(dǎo)致DIKI。兒童DIKI占所有ADR的20%～30%[3]。急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是指在一段時間(數(shù)小時至3個月)內(nèi)腎功能突然下降，包括血液檢查、尿液檢查、組織學(xué)及影像學(xué)檢查中的腎損傷相關(guān)標(biāo)志物異常[4,5]。全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO)關(guān)于AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①48h內(nèi)血肌酐(serum creatinine，Scr)水平上升至少26.5μmol/L；②7天內(nèi)Scr水平上升超過原來水平的1/2；③持續(xù)6h尿量減少至0.5ml/(kg·h)以下(尿路梗阻或其他導(dǎo)致尿量減少情形除外)。滿足以上任意一個條件則診斷為AKI[6]。據(jù)報道，AKI在兒科重癥監(jiān)護(hù)室(pediatric intensive care unit，PICU)中的發(fā)生率為8%～30%[7-9]，PICU之外的住院患兒AKI發(fā)生率在5%以上[10]，病死率高達(dá)2.5%[9]。住院患兒DIKI發(fā)生率為2%～5%，占AKI的19%～40%[11,12]。常見的DIKI高危藥物主要包括抗菌藥、化療藥以及非甾體抗炎藥等[13]。近年來，DIKI已逐漸成為藥品上市后安全性警告、停藥或撤市的主要原因之一。因此，開展兒童DIKI上市后安全性監(jiān)測具有重要意義。

02真實世界數(shù)據(jù)在藥物安全性評價中的作用

真實世界研究(real-world study，RWS)利用真實世界數(shù)據(jù)(real-world data，RWD)產(chǎn)生真實世界證據(jù)(real-world evidence，RWE)，用于產(chǎn)品監(jiān)管和決策評價。2019年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)給出了明確的定義：真實世界數(shù)據(jù)是指來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和(或)診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)[14]。真實世界數(shù)據(jù)通常從多種來源獲得，常見來源包括醫(yī)院電子信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)、醫(yī)療保險支付數(shù)據(jù)、疾病登記數(shù)據(jù)、公共衛(wèi)生監(jiān)測數(shù)據(jù)、從移動設(shè)備等其他來源收集的可反映健康狀況的數(shù)據(jù)等[14]。

真實世界研究在國內(nèi)外受到廣泛關(guān)注，近十年真實世界證據(jù)在相關(guān)法律法規(guī)和實踐等方面有巨大發(fā)展，有力地推進(jìn)了藥物的安全性監(jiān)管和決策實施。目前，國外多個國家已經(jīng)啟動對上市后藥品安全性監(jiān)測系統(tǒng)的建設(shè)。2007年，F(xiàn)DA開展哨點計劃(Sentinel Initiative)，建立醫(yī)療產(chǎn)品安全性電子監(jiān)測系統(tǒng)[15]。2016年，哨點系統(tǒng)(Sentinel System)正式成立，用以監(jiān)測并評價監(jiān)管產(chǎn)品的安全問題[16]。此外，美國觀察性醫(yī)療結(jié)果合作組織(Observational Medical Outcomes Partnership，OMOP)開展使用醫(yī)療大數(shù)據(jù)用于上市后藥品安全性主動監(jiān)測的實踐探索[17]。歐洲多個國家共同參與了探索和理解藥品不良反應(yīng)(Exploring and Understanding Adverse Drug Reaction，EU-ADR)項目，嘗試通過多種來源的醫(yī)療數(shù)據(jù)實現(xiàn)ADR的早期監(jiān)測[18]。

國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域進(jìn)展也比較迅速，已經(jīng)有了一定研究基礎(chǔ)。中國人民解放軍總醫(yī)院郭代紅團(tuán)隊基于醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)，采用觸發(fā)器原理和文本識別技術(shù)設(shè)計開發(fā)了醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品不良事件主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)(Active Surveillance and Assessment System of Adverse Drug Event,ADE-ASAS)[19]。并經(jīng)過多年臨床實踐進(jìn)一步研發(fā)了新型臨床藥品不良事件主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)(ADE-ASAS-Ⅱ)，目前與ADE-ASAS的功能相互補(bǔ)充[20]。2015年，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥品上市后安全性研究中心啟動了對藥品安全主動監(jiān)測方法學(xué)的探索，初步構(gòu)建了我國耐多藥肺結(jié)核的通用數(shù)據(jù)模型，并將繼續(xù)研究ADR信號監(jiān)測、混雜控制等方法在我國電子病歷數(shù)據(jù)中的應(yīng)用[21]。這些嘗試為利用真實世界數(shù)據(jù)開展用藥安全性分析和主動監(jiān)測積累了經(jīng)驗。

03自發(fā)報告系統(tǒng)在兒童DIKI監(jiān)測中的應(yīng)用

1972年，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)就用藥安全問題對國際藥物監(jiān)測合作計劃成員國提出按照各自國家情況建立自發(fā)報告系統(tǒng)(spontaneous reporting systems，SRS)，監(jiān)測并上報ADR。自發(fā)報告系統(tǒng)是藥品上市后安全性監(jiān)測最常見的方式，是當(dāng)前DIKI監(jiān)測的最重要數(shù)據(jù)來源。

目前自發(fā)報告系統(tǒng)在DIKI監(jiān)測中的應(yīng)用研究多集中于成人，兒童相關(guān)研究相對較少。朱曼等[22]對2009～2013年中國人民解放軍總醫(yī)院ADR數(shù)據(jù)庫中的209例抗感染藥物相關(guān)的DIKI報告進(jìn)行分析，其中19歲以下人群占8.61%。采用描述性統(tǒng)計分析方法發(fā)現(xiàn)，引起DIKI的前3位抗感染藥物類別分別為喹諾酮類、糖肽類和頭孢菌素類，引起DIKI頻次的前3位藥物分別為克林霉素、萬古霉素和左氧氟沙星。DIKI的發(fā)生時間大多在給藥后的1周內(nèi)(84.21%)，且大多數(shù)患者預(yù)后良好(88.52%)。于承暄等[23]對2016～2018年中國人民解放軍總醫(yī)院ADR數(shù)據(jù)庫中的968例DIKI報告進(jìn)行分析，其中18歲以下人群占2.58%。采用報告比值比法(reporting odds ratio，ROR)、比例報告比法(proportional ADR reporting ratio，PRR)、英國藥品和保健產(chǎn)品管理局(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA)的綜合標(biāo)準(zhǔn)法和貝葉斯可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法(Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN)進(jìn)行風(fēng)險信號挖掘，發(fā)現(xiàn)萬古霉素等抗感染藥物生成腎損傷陽性風(fēng)險信號。引起DIKI的前3位藥物類別分別為抗感染藥物、神經(jīng)系統(tǒng)藥物和抗腫瘤藥物，其中抗感染藥物主要是頭孢菌素類和糖肽類，與之前的報道相一致[22-25]，引起DIKI頻次的前3位藥物分別為萬古霉素、甘露醇和碘克沙醇。

FDA不良事件報告系統(tǒng)(FDAAdverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS)包含ADR報告及錯誤用藥等藥物不良事件[26]。岳志華[27]采用case/non-case數(shù)據(jù)挖掘方法對FAERS數(shù)據(jù)庫中的兒童AKI不良事件進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)引起兒童AKI頻率最高的藥物類別是非甾體抗炎藥物(吲哚美辛、布洛芬)。雖然自發(fā)報告系統(tǒng)在上市藥品安全性監(jiān)測中必不可少，但其作為一種被動監(jiān)測方法，存在漏報率高、報告質(zhì)量差、存在報告偏倚、無法計算ADR發(fā)生率、時效性及發(fā)覺未知信號能力有限等諸多不足，限制了其在藥物警戒及風(fēng)險管控中的應(yīng)用，亟需更多來源的真實世界數(shù)據(jù)進(jìn)一步補(bǔ)充安全性證據(jù)。

04電子健康記錄在兒童DIKI監(jiān)測中的應(yīng)用

電子健康記錄(electronic health records，EHR)的廣泛使用為藥物警戒提供了另一個潛在的豐富數(shù)據(jù)來源。電子健康記錄具有海量的信息，自動記錄了臨床日常的診療過程，包括患者的癥狀、體征、診斷、處方、實驗室檢查等，可以快速高效地發(fā)現(xiàn)和識別藥品安全信號。電子健康記錄數(shù)據(jù)尤其適用于監(jiān)測和識別類似DIKI的ADR，彌補(bǔ)自發(fā)報告系統(tǒng)的不足。

在一項真實世界研究中，郭代紅等[28]借助ADE-ASAS開展馬來酸桂哌齊特注射液相關(guān)肝腎損害的自動監(jiān)測研究，獲得馬來酸桂哌齊特安全性風(fēng)險信息?；贏DE-ASAS，于承暄等[29]對2009～2019年所有使用碘造影劑致AKI的住院患者進(jìn)行回顧性研究，獲得目標(biāo)人群的用藥風(fēng)險信息?；谡鎸嵤澜鐢?shù)據(jù)，冉超[30]對2007～2018年7家醫(yī)院使用碘海醇注射液的住院患者病歷進(jìn)行分析，采用logistic回歸分析碘海醇致老年AKI的危險因素。一項關(guān)于硫酸依替米星治療后發(fā)生AKI的影響因素研究發(fā)現(xiàn)[31]，硫酸依替米星是較為安全的抗菌藥，但高血壓患者應(yīng)加強(qiáng)腎功能檢測。一項關(guān)于萬古霉素治療重癥感染患兒后發(fā)生腎損害的真實世界研究發(fā)現(xiàn)[32]，實時監(jiān)測血藥濃度和腎功能有助于及時控制腎損傷，保證患兒用藥安全。值得注意的是，當(dāng)前電子健康記錄數(shù)據(jù)仍存在各種結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)和非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化程度不一致，質(zhì)量難以保障，且數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)不統(tǒng)一，數(shù)據(jù)整合度不高，在進(jìn)一步數(shù)據(jù)挖掘與利用方面還需要更多方法學(xué)的探索與實踐。

05策略與展望

5.1 持續(xù)推動建立兒童ADR

監(jiān)測哨點聯(lián)盟

2016年，中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)(Chinese Hospital Pharmacovigilance System，CHPS)建立，用以輔助監(jiān)測哨點醫(yī)療機(jī)構(gòu)實現(xiàn)被動監(jiān)測轉(zhuǎn)換為主動監(jiān)測，監(jiān)管藥物上市后的安全性問題，提升ADR監(jiān)測能力。目前全國已有100多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)部署實施CHPS系統(tǒng)[33]，但是兒童用藥安全性仍存在缺口。兒童作為一個特殊群體，其藥物警戒區(qū)別于成人，可在CHPS基礎(chǔ)上持續(xù)建立專業(yè)的兒童用藥安全性主動監(jiān)測哨點分聯(lián)盟，從單中心到多中心，從大型兒童?？漆t(yī)院到全國醫(yī)療機(jī)構(gòu)，廣泛收集兒童ADR數(shù)據(jù)，開展兒童用藥主動監(jiān)測，提升兒童藥物警戒水平，促進(jìn)兒科合理用藥。

5.2 深入探索多中心真實世界數(shù)據(jù)

分析與共享機(jī)制

由于兒童的特殊性，真實世界數(shù)據(jù)對于兒童用藥安全性評價顯得尤為重要，其中最重要的兩大數(shù)據(jù)來源為區(qū)域性醫(yī)療大數(shù)據(jù)平臺和分散醫(yī)療機(jī)構(gòu)。鑒于醫(yī)療數(shù)據(jù)的敏感性，多中心真實世界數(shù)據(jù)的有效整合利用一直存在諸多困難與挑戰(zhàn)。近年來，隨著信息技術(shù)在大數(shù)據(jù)技術(shù)、區(qū)塊鏈技術(shù)、邊緣計算技術(shù)和人工智能技術(shù)等領(lǐng)域取得最新進(jìn)展，在不匯總原始數(shù)據(jù)、不建立集中式數(shù)據(jù)庫的前提下，可以通過建立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)接口和分布式管理系統(tǒng)，有效整合多源異構(gòu)數(shù)據(jù)，實現(xiàn)不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)的互聯(lián)互通和整合利用。同時，通過充分實踐探索，逐步形成機(jī)構(gòu)間協(xié)作機(jī)制與真實世界數(shù)據(jù)共享機(jī)制，促進(jìn)兒童用藥上市后評價的工作發(fā)展。

總之，基于真實世界數(shù)據(jù)，不僅可以開展上市后藥品安全性監(jiān)測，還可以開展藥品有效性和合理性評價、精準(zhǔn)醫(yī)療(結(jié)合生物樣本數(shù)據(jù)等資源)、疾病預(yù)測分析、醫(yī)療質(zhì)量評估/改善、疾病診斷適宜技術(shù)開發(fā)、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究、醫(yī)療資源合理配置(如結(jié)合氣象數(shù)據(jù)等資源)等研究，最終為衛(wèi)生主管部門提升工作效率、兒科醫(yī)療機(jī)構(gòu)提高服務(wù)效能、藥品生產(chǎn)企業(yè)制定研發(fā)和生產(chǎn)計劃、國家合理配置衛(wèi)生資源提供決策依據(jù)。

引用本文

尉耘翠,彭曉霞,聶曉璐,賈露露,曹旺,趙一鳴,王曉玲*.真實世界數(shù)據(jù)在兒童藥物性腎損傷監(jiān)測中的應(yīng)用進(jìn)展與策略[J].中國食品藥品監(jiān)管,2021(11):83-87.