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1. 引言

混合工序是口服固體制劑生產(chǎn)中最為基礎(chǔ)的工序之一，混合完成后的粉末狀態(tài)對(duì)后續(xù)生產(chǎn)單元的一致性有重要影響，并最終可能影響單位制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。雖然混合操作通常被認(rèn)為是十分簡(jiǎn)單的操作，是非關(guān)鍵工序，但對(duì)于粉末混合過(guò)程相關(guān)影響因素的研究、粉末狀態(tài)的評(píng)價(jià)、不同設(shè)備的轉(zhuǎn)化和放大等方面的認(rèn)識(shí)仍然是不夠的。這可能在處方工藝設(shè)計(jì)時(shí)因?yàn)閷?duì)混合單元考慮不周，而在研發(fā)過(guò)程中發(fā)生各種意外情況，影響研發(fā)過(guò)程的順暢性。更為深入地理解混合過(guò)程，了解其中的物料變化，能夠更好地規(guī)避各種風(fēng)險(xiǎn)。本文將探討粉末混合的詳細(xì)過(guò)程。

2. 混合的基本過(guò)程

（1）概述

眾所周知，對(duì)于溶液混合而言，溶液分子在接觸后由于分子的熱運(yùn)動(dòng)，整個(gè)體系向著自由能更低的方向進(jìn)行，振蕩、攪拌等外力過(guò)程將加速這一過(guò)程，最終達(dá)到分子級(jí)別的混合。然而，固體粉末的混合卻截然不同，對(duì)于尺寸在幾百微米甚至低至幾微米的粒子而言，靜止?fàn)顟B(tài)下幾乎無(wú)法自發(fā)運(yùn)動(dòng)，無(wú)法自發(fā)達(dá)到類(lèi)似混合溶液的顆粒級(jí)別的混合。從本質(zhì)上看，粉末的混合是粉末在外力的作用下，固體顆粒在空間上的重新分布，這種分布不可能是完全規(guī)則有序的分布，而是混亂無(wú)限的分布，因此被稱(chēng)之為隨機(jī)混合（圖1右），其顯然很難達(dá)到顆粒尺度下的完美混合（圖1左）。雖然粉末無(wú)法達(dá)到顆粒級(jí)別的混合，但是隨著觀測(cè)尺度的增加，只要能夠獲取的每一份特定大小的樣品中的各個(gè)組分的含量是一致的，便在宏觀上獲得了均勻程度足夠的粉末。

在實(shí)際的藥學(xué)研究中，對(duì)混合程度評(píng)價(jià)往往是基于原料藥的含量分布情況，往往以后續(xù)的壓片或填充工藝的單位制劑含量的一致性為目標(biāo)。在某些情況下，我們也可能期望個(gè)別物料的均勻性不能超過(guò)某種程度（例如作為潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂）。但實(shí)際上，混合粉末的狀態(tài)除去影響原料藥含量之外，更為重要的是進(jìn)一步影響各種粉體性質(zhì)，例如流動(dòng)性、可壓性、流變性能等。為了減小后續(xù)工序的變異性，保持粉體性質(zhì)的一致性，所制定的混合工藝應(yīng)該能夠使混合粉末能到到一種穩(wěn)定的混合狀態(tài)，但在實(shí)踐中仍然是以粉末含量為主要的研究研究對(duì)象，卻很少判斷粉末中的其他組分是否到混合的穩(wěn)定狀態(tài)。此外，混合過(guò)程也受到物料性質(zhì)的影響。在穩(wěn)定的工藝參數(shù)下，物料性質(zhì)的初始輸入的變異性可能造成造成混合粉末狀態(tài)的差異。在具體研究中，這種變異性由于影響因素眾多且可能存在交互作用，實(shí)際上很難評(píng)估，因此更多還是采取以結(jié)果為導(dǎo)向的試錯(cuò)法。雖然隨著技術(shù)手段的進(jìn)步，一些在線(xiàn)檢測(cè)手段期望能夠?qū)崿F(xiàn)改變固定的參數(shù)的工藝過(guò)程，但是科技的發(fā)展仍然任重而道遠(yuǎn)。

圖1. 理論完全混合與隨機(jī)完全混合示意圖（參考文獻(xiàn)1）

（2）混合的伊始——膨脹

為了理解混合過(guò)程，關(guān)注混合容器中粉末的運(yùn)動(dòng)方式是十分必要的。不同種類(lèi)的混合粉末加入混合容器后，需要在外力作用下開(kāi)始運(yùn)動(dòng)，這些作用力來(lái)自設(shè)備運(yùn)動(dòng)帶來(lái)的作用力或粉末的重力。然而，混合粉末在運(yùn)動(dòng)之前，各個(gè)粒子可能按照不同的形式堆疊（例如對(duì)于規(guī)則球體典型的面心立方、體心立方等），粒子間的空間位阻卻讓粒子無(wú)法移動(dòng)。在外力作用下，粒子克服重力或粒子間的相互作用力脫離緊密的堆疊形式，可以在粒子接觸面發(fā)生移動(dòng)，甚至粒子與粒子之間發(fā)生分離，形成空隙，這些過(guò)程無(wú)可避免地會(huì)使得整個(gè)粉體發(fā)生膨脹，體積增大（圖2），這也是在混合過(guò)程中需要控制適當(dāng)?shù)难b量原因之一。對(duì)于制藥工藝的粉末而言，其處理的粉末顆粒粒徑和密度相對(duì)較小，粒子表面的作用力，可能將這種膨脹狀態(tài)維持至混合工序完成的很長(zhǎng)一段時(shí)間。

總之，對(duì)于混合而言，這個(gè)膨脹過(guò)程是必須的，其使得粒子可以克服體積位阻，進(jìn)一步發(fā)生運(yùn)動(dòng)，從而實(shí)現(xiàn)不同位點(diǎn)上的粒子的交換，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)混合。由此，我們可以了解只有能夠發(fā)生相對(duì)位移改變的粒子才可能參與混合過(guò)程，這些運(yùn)動(dòng)可能由作用于粒子的重力、設(shè)備表面的剪切力或摩擦力實(shí)現(xiàn)的。

不容易發(fā)生體積膨脹的粒子，難以克服粒子間作用力而脫離原本的堆疊狀態(tài)，需要更多的外力實(shí)現(xiàn)體積膨脹，混合可能更為困難，例如粘附力較強(qiáng)的粒子。處在粉末表層的粉末受到的重力更小，摩擦力更低，其在外力的作用下更容易克服重力和粒子間的作用力而脫離原有的堆疊狀態(tài)，開(kāi)始運(yùn)動(dòng)，這些區(qū)域才是實(shí)現(xiàn)混合的關(guān)鍵區(qū)域，而處于粉體內(nèi)部的粒子，由于周?chē)Ｗ拥目臻g位阻，幾乎無(wú)法與周?chē)牧Ｗ影l(fā)生相對(duì)運(yùn)動(dòng)。

圖2. 混合開(kāi)始時(shí)固體粉末的膨脹過(guò)程示意圖

（3）混合的宏觀過(guò)程——粉末的流動(dòng)

隨著混合設(shè)備的持續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)，粒子持續(xù)受到來(lái)自于設(shè)備提供的機(jī)械力、自身的重力和其他顆粒的壓力或剪切力，伴隨粉體的膨脹，粒子在混合桶中的運(yùn)動(dòng)，粒子的相對(duì)位置重新分布，并最終達(dá)到符合要求的混合程度。很顯然越容易發(fā)生運(yùn)動(dòng)的粒子更容易實(shí)現(xiàn)混合，這通常與粒徑大小、形狀、表面性質(zhì)有重要關(guān)系?；旌显O(shè)備多種多樣，對(duì)于制藥行業(yè)而言，最為常用的混合設(shè)備是回轉(zhuǎn)式混合桶，同時(shí)也存在不同形狀的混合桶（例如圓桶、雙錐、方錐等）和回轉(zhuǎn)模式（二維、三維），但就混合的基本過(guò)程而言，其都是處于混合桶中的混合粉末在桶壁作用力和自身重力的作用下發(fā)生運(yùn)動(dòng)而實(shí)現(xiàn)混合。圖3（上）以圓桶混合桶為例，描述了混合桶中粉末的最為重要的宏觀運(yùn)動(dòng)軌跡。首先，混合桶旋轉(zhuǎn)，由于桶壁對(duì)粉末的作用力和粉末之間的作用力，處于水平的粉末跟隨混合桶旋轉(zhuǎn)形成坡面；當(dāng)粉末逐漸上升，重力大小足以克服粉末之間的摩擦力時(shí)，粉末將沿著坡面向下運(yùn)動(dòng)。由于粉末之間的相互作用力，這些粉末可能是成團(tuán)運(yùn)動(dòng)，在向下運(yùn)動(dòng)過(guò)程中伴隨與粉末表面的碰撞和摩擦，運(yùn)動(dòng)的粉末團(tuán)會(huì)進(jìn)一步分散，粉末可能隨機(jī)地停留在坡面或與在坡面底部桶壁發(fā)生碰撞而分散。隨著運(yùn)動(dòng)的持續(xù)，后續(xù)的粉末不斷從坡面高處跌落，混合程度不斷提高（圖3下）。很現(xiàn)實(shí)，這個(gè)坡面的運(yùn)動(dòng)過(guò)程才是混合的關(guān)鍵，如果坡面足夠長(zhǎng)，重力加速時(shí)間足夠，顆粒的運(yùn)動(dòng)速度較高，則顆粒之間碰撞等越劇烈，混合效率越高。在實(shí)踐中一些小型設(shè)備中的容易出現(xiàn)的混合問(wèn)題，在批量放大后，采用更大尺寸的設(shè)備時(shí)問(wèn)題便得到了解決。如果混合桶中的粉末裝填量過(guò)大，那么運(yùn)動(dòng)坡面過(guò)小，則混合效率較低；如果混合桶中粉末裝填量過(guò)小，粉末的重力過(guò)小不能使粉末與桶壁產(chǎn)生足夠的摩擦力而帶動(dòng)粉末的整體運(yùn)動(dòng)，粉體也無(wú)法形成坡面，則混合過(guò)程無(wú)法實(shí)現(xiàn)。如果混合粉末相互作用力太強(qiáng)，粉末形成較大的團(tuán)塊滾落，滾落過(guò)程中的摩擦和碰撞無(wú)法分散團(tuán)塊，很顯然難以達(dá)到滿(mǎn)意的混合效果，這種情況下一些額外的分散團(tuán)塊的設(shè)備或操作是提供混合效率的必然選擇。

圖3 制藥粉末混合過(guò)程中粉末流動(dòng)實(shí)際照片（上）和模擬圖（下）（參考文獻(xiàn)2,3）

（4）混合的微觀機(jī)理——混合機(jī)理

從微觀層次看，針對(duì)不同的粒子運(yùn)動(dòng)形式，可以將混合機(jī)理通常分為對(duì)流、剪切或擴(kuò)散。一般將粒子成團(tuán)運(yùn)動(dòng)的方式稱(chēng)為對(duì)流，例如在旋轉(zhuǎn)的混合桶中，粉末到達(dá)一定高度因?yàn)橹亓β湎鲁啥褲L落至下方；或者在攪拌式混合設(shè)備中，槳葉帶動(dòng)粉末成片移動(dòng)。在混合的初始階段，不同種類(lèi)的粒子界限分明，這種對(duì)流混合是最為常見(jiàn)的方式。

伴隨粒子的對(duì)流，不同速度的粒子形成的移動(dòng)界面，在這些界面上，不同界面的粒子產(chǎn)生摩擦，這能夠使不同的粒子團(tuán)整體發(fā)生形狀改變，這種在剪切作用實(shí)現(xiàn)的混合被稱(chēng)為剪切混合。只有這種剪切作用能夠克服粒子間的相互作用力，才能夠使得其產(chǎn)生相對(duì)運(yùn)動(dòng)，否則只能以粒子團(tuán)的形式進(jìn)行對(duì)流。一般的旋轉(zhuǎn)混合桶，設(shè)備內(nèi)表面和重力誘發(fā)的剪切作用一般較弱，相互作用力較強(qiáng)的粒子團(tuán)只能以整體形式進(jìn)行運(yùn)動(dòng)，難以混合均勻，這在含有小粒徑粒子的物料混合時(shí)較為常見(jiàn)，例如膠態(tài)二氧化硅在混合后能夠明顯看出較大的結(jié)團(tuán)。增加混合系統(tǒng)中的剪切作用，對(duì)提升混合效率有重要幫助。例如在設(shè)備中加入擋板，但擋板的加入容易造成死角，也難以清潔。高速濕法制粒機(jī)是利用剪切實(shí)現(xiàn)混合均勻典型代表。旋轉(zhuǎn)的槳葉或切刀能夠提供足夠的剪切作用，促使粒子團(tuán)的形變，也能夠增加粒子與粒子，粒子與設(shè)備表面的碰撞，進(jìn)而提高混合效率。但需要注意的長(zhǎng)時(shí)間或過(guò)強(qiáng)的的剪切作用可能影響混合均勻性（發(fā)生分離），或破壞已有的粒子。

單個(gè)粒子在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，可能與其他粒子或設(shè)備表面發(fā)生碰撞，進(jìn)而發(fā)生相對(duì)位置改變，這種方式被稱(chēng)為擴(kuò)散混合。這種混合方式是以粉末的最小單位進(jìn)行，能夠?qū)崿F(xiàn)混合體系理論上最高程度的混合，但是由于其他粒子的體積位阻等原因，擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的距離很短，混合速度較慢。如果要實(shí)現(xiàn)這種混合狀態(tài)，粒子需要能夠克服粒子間的相互作用力發(fā)生運(yùn)動(dòng)，否則該粒子只能以粒子團(tuán)形式運(yùn)動(dòng)，可能無(wú)法達(dá)到滿(mǎn)意的程度。增加單個(gè)粒子（或更小的粒子團(tuán)）的運(yùn)動(dòng)幾率，振蕩篩和整粒機(jī)是常用的設(shè)備。在外力的作用下，促使粒子通過(guò)篩網(wǎng)，能夠有效地破壞粒子結(jié)團(tuán)，促進(jìn)粒子發(fā)生相對(duì)位移，極大地提高混合效率。尤其對(duì)對(duì)于低含量藥物而言，即使少量的原料藥結(jié)團(tuán)也可能造成個(gè)別制劑的含量偏高很多。對(duì)于藥物含量大于0.5%的低規(guī)格制劑，對(duì)于采用過(guò)篩能夠能夠很好地解決這個(gè)問(wèn)題，即使是規(guī)格低至10μg的藥物，采用尺寸100μm的篩網(wǎng)過(guò)篩仍然可以解決問(wèn)題。

過(guò)篩或整粒對(duì)粒子團(tuán)施加的作用力相對(duì)較小，在很多時(shí)候也無(wú)法破碎結(jié)團(tuán)，這需要更為劇烈的破壞手段，例如在某些情況下會(huì)采用輔料和原料進(jìn)行共粉碎，一方面可以使獨(dú)立運(yùn)動(dòng)的粒子尺寸更小，粉碎過(guò)程中原輔料粒子間即可以發(fā)生相對(duì)運(yùn)動(dòng)。擴(kuò)散是能夠?qū)崿F(xiàn)最佳混合的運(yùn)動(dòng)方式，顯然可以運(yùn)動(dòng)的粒子尺寸越小，理論上能夠達(dá)到的混合程度越高，因此在很多混合體系中需要對(duì)粒子進(jìn)行過(guò)篩，甚至進(jìn)行粉碎以控制粒徑（對(duì)于低劑量藥物，原料藥常常需要進(jìn)行粉碎）；而在高剪切濕法制粒工藝中，常常選擇粒徑較小的原輔料，這無(wú)疑有利于提供混合粉末的均勻程度，提高制粒后粒子的均一性，進(jìn)而減小后續(xù)工序和制劑成品的變異性。

事實(shí)上，在整個(gè)混合過(guò)程中，對(duì)流、剪切和擴(kuò)散這三種運(yùn)動(dòng)形式都一直存在。在混合早期，對(duì)流運(yùn)動(dòng)能夠帶動(dòng)粒子團(tuán)進(jìn)行大幅度的相對(duì)運(yùn)動(dòng)，混合粉末的均勻程度快速上升，對(duì)流運(yùn)動(dòng)只能改變粒子團(tuán)的相對(duì)位置，如果這些粒子團(tuán)中的粉末成分基本一致，那便很難進(jìn)一步提升混合均勻程度。此時(shí)，剪切運(yùn)動(dòng)可以進(jìn)一步改變粒子團(tuán)內(nèi)部粒子相對(duì)位置，提升混合程度。粒子團(tuán)的運(yùn)動(dòng)已經(jīng)無(wú)法位移的變化，那么單個(gè)粒子的運(yùn)動(dòng)，即擴(kuò)散作用才能提供混合的均勻程度。圖4很好地描述了隨混合時(shí)間的延長(zhǎng)，主要混合機(jī)理的變化形式。

圖4. 不同混合時(shí)間的主要混合機(jī)理（參考文獻(xiàn)1）

（5）混合的孿生兄弟——分離

需要注意的是，伴隨粉末的混合過(guò)程，粉末的分離過(guò)程也可能同時(shí)發(fā)生，二者在粉末運(yùn)動(dòng)過(guò)程的競(jìng)爭(zhēng)形成了混合的最終結(jié)果。如前文所述，混合是一個(gè)外力作用下的隨機(jī)過(guò)程，若混合過(guò)程中作用力存在傾向性，不同類(lèi)型的粒子可能呈現(xiàn)出某種傾向性的運(yùn)動(dòng)形式，造成傾向性的粒子分布，即發(fā)生了分離。對(duì)于旋轉(zhuǎn)的混合桶，分離的模式可以分為徑向分離（沿旋轉(zhuǎn)軸垂直的方向發(fā)生分離）和軸向分離（沿旋轉(zhuǎn)軸方向發(fā)生的分離）。徑向分離伴隨混合開(kāi)始，能夠很快出現(xiàn)。例如，粒徑越大（密度越?。┑牧Ｗ痈鼉A向于分布在粉末邊緣，粒徑越?。芏仍酱螅┑牧Ｗ釉饺菀追植荚诜垠w中心區(qū)域，從總體上看越容易發(fā)生運(yùn)動(dòng)粒子越容易分布在粉體外圍，這些區(qū)域是混合過(guò)程中粒子運(yùn)動(dòng)的主要區(qū)域。軸向分離過(guò)程往往進(jìn)行得很慢。軸向分離過(guò)程可能往往是由于與旋轉(zhuǎn)軸垂直的桶壁誘導(dǎo)形成的，朝特定方向旋轉(zhuǎn)的桶壁，會(huì)對(duì)粒子施加特定方向的剪切作用，因此靠近桶壁方向會(huì)富集粒徑更小的粒子。一般而言，轉(zhuǎn)速越高、裝填比例越高，這種分離傾向越明顯。

當(dāng)設(shè)備停止運(yùn)行，混合設(shè)備提供機(jī)械力消失，粒子也靜止下來(lái)。但是需要注意的是，對(duì)于粒子或粉體而言，重力作用是一直存在的，粒子本身卻可能不是完全靜止的，一些緩慢的移動(dòng)仍然在繼續(xù)（應(yīng)力松弛現(xiàn)象）。此外，也可能由于外界輕微的擾動(dòng)，例如振動(dòng)，取樣的干擾等，粒子發(fā)生運(yùn)動(dòng)，粒子位置再次改變。這些混合完成后的粒子運(yùn)動(dòng)，可能造成粉體性質(zhì)的改變，甚至粒子分離。一般情況下，與堆密度和振實(shí)密度關(guān)系類(lèi)似，長(zhǎng)期儲(chǔ)存的粉體中粒子的堆疊會(huì)更加緊密，進(jìn)而可能從宏觀上造成粉體性質(zhì)的變化，這也是需要考察中間體暫存時(shí)限的原因。

3、總結(jié)

混合是非常常見(jiàn)，看起來(lái)十分簡(jiǎn)單的過(guò)程。但是由于粉體本身的復(fù)雜性，對(duì)混合過(guò)程和粉體性質(zhì)的認(rèn)識(shí)以及表征往往流于表面。對(duì)于混合工藝的開(kāi)發(fā)，往往也是以結(jié)果為導(dǎo)向的。但是深入了解混合的過(guò)程，從本質(zhì)上了解混合的影響因素，可能更為系統(tǒng)地對(duì)混合過(guò)程進(jìn)行研究，有針對(duì)性地解決混合過(guò)程中的問(wèn)題，避免工藝過(guò)程中的意外。本文對(duì)混合的一些基本過(guò)程進(jìn)行了闡述，在后續(xù)的文章中筆者將結(jié)合這些基本過(guò)程對(duì)混合的各種影響因素進(jìn)行進(jìn)一步探討。

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