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大多數(shù)情況下，原研藥企業(yè)會使用API最穩(wěn)定的晶型以避免在生產(chǎn)儲存過程中發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。為保險起見，仿制藥企業(yè)通常會選擇與參比制劑（RLD）或原研制劑相同的API晶型，以保證相似的穩(wěn)定性和溶出特性。CDE發(fā)布的《化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中明確無論選擇何種晶型，均應(yīng)對所選擇晶型進(jìn)行充分的理化性質(zhì)和穩(wěn)定性研究。因此，確定原研/參比制劑及自制制劑中API晶型是仿制藥研發(fā)的關(guān)鍵步驟。

晶型檢測有著一系列可選擇的分析方法，如X射線粉末衍射、差示掃描量熱、熱重分析、振動光譜（遠(yuǎn)紅外光譜，紅外光譜及拉曼光譜），以及相對較新的方法，如太赫茲光譜（Terahertz spectroscopy）、CARS、同步輻射X射線高分辨衍射（Synchroton PXRD）、核磁共振成像（NMR imaging）等。然而，對于制劑中無定形或低含量API的晶型鑒別，可用的方法就相對較為局限。

值得一提的是，通常輔料拉曼信號很弱，低于API信號，故拉曼技術(shù)用于不同廠家不同輔料的相同制劑時，可以在某些情況下完全排除輔料對API的干擾。該特性極利于制劑中低含量API的晶型鑒別，即使API的含量較低，其在制劑中的信號仍然有可能被檢測到，這對于制劑中API的晶型鑒別尤為重要。

某原研片中API含量較低，僅為0.5%。文獻(xiàn)報(bào)道，該API有A、B這2種晶型。比較原研片與文獻(xiàn)中2種晶型的X射線粉末衍射圖，未找到與2種晶型相對應(yīng)的衍射峰，再將原研片與片劑中主要輔料一水乳糖的X射線粉末衍射圖比較，發(fā)現(xiàn)其X射線粉末衍射圖與一水乳糖幾乎一致（見圖1）；輔料一水乳糖嚴(yán)重干擾了制劑中API的衍射信號。

圖1：原研片與一水乳糖X射線衍射圖

圖2：API晶型A、B的X射線衍射圖

應(yīng)用拉曼技術(shù)采集原研制劑的單點(diǎn)拉曼光譜，因單次采集樣品信號面積小，可相對有效避開大量輔料的影響，采集到較強(qiáng)的API信號。如圖3所示，若實(shí)驗(yàn)中使用的是反射模式，所采集到的樣品信號主要來源于圖中含有波浪線的矩形方框。

 圖3：拉曼信號采集示意圖

將已采集到的原研制劑中的拉曼圖譜與不同晶型的拉曼圖譜相比較，即可鑒別制劑中的API晶型。如圖4所示，該原研片采集到的單點(diǎn)拉曼光譜為較純的API光譜，不受一水乳糖的干擾，且晶型A、B有不同的拉曼特征峰，比對原研片與晶型A、B的拉曼光譜（見圖5中虛線框），可明顯看出，原研片中的API為晶型B。

圖4：原研片中活性成分信號和一水乳糖的拉曼光譜

圖5：原研片與API晶型A和B的拉曼光譜比較

由于拉曼在檢測時使用的是采點(diǎn)掃描，可以排除輔料干擾。另外不同晶型的拉曼特征峰是有差別的，利用這一點(diǎn)，可以很清晰的判斷出制劑中API的晶型，在低含量API制劑中這樣的準(zhǔn)確度是PXRD無法實(shí)現(xiàn)的。應(yīng)用拉曼技術(shù)，即使API含量低，也可以采集到API信號，并與原料藥的拉曼信號做對比來判斷晶型。

將拉曼顯微光譜作為固體制劑無損分析手段應(yīng)用于藥學(xué)領(lǐng)域最早起源于20世紀(jì)90年代。與傳統(tǒng)技術(shù)相比，拉曼顯微光譜的最大優(yōu)勢在于它可以做到不破壞固體制劑的空間結(jié)構(gòu)，無需研磨或前處理，“無損性”地分析樣品化學(xué)成分或晶型，還能通過對不同橫截面的表征，分析不同規(guī)格、形狀樣品的內(nèi)部信息，得到API及輔料在制劑不同區(qū)域的分布。它所帶來的分析信息有時可以起到其他技術(shù)所不能取代的功效，是常規(guī)的破壞性溶液分析技術(shù)如高效液相色譜（HPLC）、薄層色譜（TLC）、分子排阻色譜所無法實(shí)現(xiàn)或替代的。

參考文獻(xiàn)：

[1]田芳, ZIMMERMANN Anne, MCGOVERIN Cushla,等. 拉曼技術(shù)在藥物逆向工程中的應(yīng)用[J]. 藥學(xué)進(jìn)展, 2016, 40(12):9.