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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-07-06 15:22
摘要 我國兒童用藥劑型多樣，總體分為口服固體劑型和液體劑型，固體劑型中微片、微丸、分散片、細顆粒劑等成為當下兒科用藥的發(fā)展趨勢。液體劑型主要包括糖漿劑、混懸液、口服液、滴劑。中藥不良口感的形成、藥物在不同年齡段兒童體內(nèi)的處置過程是影響兒科用藥有效性、安全性及順應性的關鍵因素。為了降低血藥濃度波動引起的風險性以及提高兒科用藥的口服順應性，發(fā)展改善不良味感固體制劑的造粒掩味新技術是當務之急。而對于具有不良口感液體制劑，則需應用矯味技術。該文對造粒掩味制藥新技術進行總結，發(fā)現(xiàn)緩控釋顆粒劑、細顆粒劑、咀嚼固體迷你片劑成為兒童口服固體劑型的主流，這些劑型普遍涉及到多微粒制劑、包衣、微囊化等造粒技術。造粒與掩味密不可分，屬于協(xié)同關系。掩味技術從四種不同的角度掩蓋中藥苦味，包括混淆大腦味覺掩蓋苦味、改變化合物本身消除苦味、減少苦味分子與口腔苦味受體接觸、麻痹味覺細胞提高苦味感受閾值。目前市面上的兒童藥物主要以抑制苦味藥物口腔釋放為主。
《關于優(yōu)化生育政策促進人口長期均衡發(fā)展的決定》中提到，為進一步優(yōu)化生育政策，實施 1 對夫妻可以生育 3 個子女政策及配套支持措施。隨著三胎政策的開放，我國兒童人數(shù)快速增長，兒科藥物的需求量增大。而目前全球兒童專用藥稀有，占比不到 6%，因此，兒科藥物的研發(fā)迫在眉睫。與西藥相比，中藥往往有更安全、不良反應少的特點，然而目前我國兒科中藥發(fā)展緩慢，究其原因是“中藥苦口”，兒童對苦味敏感產(chǎn)生強烈的抵觸情緒。制粒是大多數(shù)片劑、膠囊劑等固體劑型的必經(jīng)過程，兒科用藥固體劑型對制粒技術的要求更為嚴格。根據(jù)兒童異于成人的生理病理特點，本文從造粒掩味原理出發(fā)，總結傳統(tǒng)和新型的造粒掩味技術。
1、形成創(chuàng)新兒科中藥發(fā)展的重大科學難題的主要因素
提高兒童用藥安全性、有效性及順應性是創(chuàng)新兒科中藥發(fā)展的重大科學難題。中藥中不良口感的形成、藥物在兒童體內(nèi)處置過程是造成以上難題的主要因素，也是制約兒科創(chuàng)新中藥發(fā)展的瓶頸。
1.1 中藥中不良口感的形成
人體通過味蕾感受味覺，而味蕾由味覺受體細胞(TRCs)組成，不同 TRC 對應不同味覺類型，人的口腔內(nèi)有至少 25 種不同的苦味受體。研究表明，苦味受體（T2Rs）是一類約 30 種高度相異的 G蛋白耦聯(lián)受體?？辔端幬锎蠖嗑哂薪Y構共性特征，即具有-NO2、=N-、-S-、-S-S-、-SH、-SO3H、=C=S 基團。中藥化學成分復雜，往往會產(chǎn)生各種不良口感。產(chǎn)生苦味的物質(zhì)繁多，主要來源于生物堿類、萜類、苦味肽類、糖苷類、無機鹽類等。由于中藥大多具有苦味，“良藥苦口”無法勸服兒童用藥，導致兒童對中藥制劑避而遠之，因此中藥制劑的掩味技術逐漸發(fā)展。掩味新技術的開發(fā)首先應立足于中藥苦味產(chǎn)生機制：苦味分子進入口腔,在味覺細胞上與受體結合,細胞內(nèi) G 蛋白的 α 亞基被激活，βγ 的亞基從 α 亞基分離去激活磷脂酶 PLCP2。這導致了 IP3 濃度的升高,并通過 IP3 受體將鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放到了細胞液中，使得細胞膜去極化。從而引起神經(jīng)突觸后興奮，興奮信號通過一系列傳遞后,抵達味覺中樞,最終通過神經(jīng)中樞整合產(chǎn)生苦味感知[1]。除了苦味以外，澀味作為一種不良口味也會影響患者的口服順應性。相比于苦味而言，澀味在中藥領域的現(xiàn)代研究較為薄弱。中藥澀味最初被認為是單寧物質(zhì)引起的，經(jīng)過進一步結構研究，認為澀味的物質(zhì)基礎不應僅局限于單寧，而應擴大為多酚。中藥澀味產(chǎn)生的機制尚不明確，目前有 2 種原理認可度較高，一種假說認為是多酚-唾液蛋白相互作用導致口腔潤滑性降低，該假說指出多酚與唾液蛋白（saliva protein, SP）在疏水作用下結合，形成可溶性復合物。唾液蛋白由黏蛋白、胱抑素、富脯氨酸蛋白（proline-rich proteins, PRPs）、P-B 肽、富組蛋白和富酪蛋白等組成。隨著多酚濃度增加，兩者逐步形成不溶性復合物，當多酚濃度超過一定界限時，唾液膜破裂，口腔潤滑性降低，這種不溶性復合物刺激機械感受器，并通過三叉神經(jīng)的游離末梢傳導，產(chǎn)生澀味。另一種假說則基于多酚與口腔上皮細胞相互作用破壞了唾液膜和黏蛋白的防御能力，導致細胞表面和受體破壞暴露，多酚擴散與口腔上皮細胞接觸，產(chǎn)生澀味[2]，見圖 1。
1.2 基于藥物在兒童體內(nèi)處置特點提高用藥安全性
兒童與成人相比，身體處于一個生長發(fā)育的階段，不同年齡段的兒童對藥物的處置存在差異。很長時間以來，兒童都被看做是縮小版的成人，給藥劑量按照體重、年齡和體表面積的換算，從成人劑量換算而來，這往往導致兒科用藥不良反應的頻發(fā)[3-4]。從生理狀況來看，兒童的食道較成人短，年幼兒童服藥后藥物會更快地進入胃中。此外，新生兒群體較成人腸道轉運時間短、腸道吸收表面積小，導致藥物吸收延遲[5]。而想要獲得良好的治療效果，必須維持穩(wěn)定的血藥濃度。
2、造粒掩味關鍵技術在兒科創(chuàng)新中藥的必然性
針對以上特點，傳統(tǒng)的濕法制粒、粉末直壓法、模制法已無法滿足兒科中藥固體制劑的造粒需求[6]。在此背景下，符合兒科用藥特點的造粒新技術應運而生。中藥口服固體劑型通過應用多微粒制劑、緩控釋等造粒新技術可達到降低血藥濃度波動風險與掩味的目的。此外，調(diào)研發(fā)現(xiàn)兒童傾向于細顆粒劑與咀嚼固體迷你片劑，而且兒童味覺敏感，對藥物口感口味的要求更高[7]。因此，對于口服固體新劑型而言，掩味新技術的開發(fā)也尤為重要。中藥制粒的目的是提高物料的流動性，解決飛散性、黏附性等問題，并且保證了顆粒大小均勻。常見兒科中藥固體劑型，如微片、微丸、細顆粒劑、分散片等，都需要運用到制粒技術。濕法制粒、干法制粒、噴霧制粒是最常用的造粒技術，但無論是哪種造粒技術，都具有掩蓋藥物不良氣味的作用。因此，藥物的造粒技術與掩味技術大部分情況下不可分割看待，一些藥用輔料用于造粒的同時也可用于掩蓋藥物不良氣味。近年來，造粒新技術除了發(fā)揮掩味作用，應用于兒科主要是為了降低血藥濃度波動的風險[8]。藥物的掩味，特別是針對兒科患者的制劑，對于研究人員來說具有很大挑戰(zhàn)性，往往需要復雜的制備工藝。有研究者使用熱熔擠出造粒技術掩蓋 Efavirenz 顆粒不良氣味[9]，表明造粒與掩味新技術是協(xié)同共存的關系。
筆者認為從實際應用來看，造粒與掩味技術不可分割，二者相互協(xié)同。本文從符合兒童生理病理特點的造粒技術、剖析中藥藥物苦味產(chǎn)生機制及掩味途徑入手，為個性化兒科中藥的開發(fā)提供技術理論支撐。
3、造粒掩味關鍵技術在兒科創(chuàng)新中藥的研究模式及其應用
由于不同年齡段兒童對藥物的體內(nèi)處置特點不同，兒科用藥往往伴隨著不確定性與風險性。為了減少血藥濃度波動帶來的不良反應，減輕藥物對兒童嬌嫩器官的刺激性，以下從藥物遞釋過程的角度對造粒技術進行綜述。同時，針對不良味感產(chǎn)生機制，可從不同角度對澀味、苦味藥物進行掩味。藥物的掩味原理一般基于 3 點：①降低藥物在口腔中的溶解度；②避免藥物與味覺細胞接觸或減少接觸時間；③阻斷苦味信號的傳遞[10]。以下分別從物理、化學、生物角度對造粒掩味新技術進行詳細闡述。
3.1 物理方式掩味關鍵技術
3.1.1 傳統(tǒng)包衣技術
傳統(tǒng)包衣技術可以將藥物制成緩控釋顆粒、片劑、膠囊劑、泡騰顆粒等適宜兒童服用的劑型。緩控釋劑型具有顆粒小，易于吞咽的特點，還能依據(jù)顆粒包衣調(diào)整釋藥時間，起到掩味作用，同時能避免血藥濃度波動引起的潛在風險。速釋顆粒劑通過包衣技術調(diào)整釋藥時間，使藥物迅速釋放，快速達到有效血藥濃度，見效較一般顆粒劑快。
由于普通制劑的吸收特性造成血藥濃度的峰谷效應，血藥濃度過高會引起藥物毒性從而發(fā)生一系列不良反應。幼兒腸道和肝臟的 P-gp 表達有限且腸道通透性較成人高，過高的藥物濃度更易引起毒性反應。因此，緩控釋技術常見于兒科用藥。曾偉宏公開了一種 3D 打印胃腸緩釋藥片，這種多層控釋藥片有 2~7 層，外層厚度為 4~6 mm，內(nèi)層厚度為 2~7 mm,3D 打印多層控釋藥片外層載藥濃度相對內(nèi)層載藥濃度低，該項技術可以根據(jù)病人的病情差異，改變各層的厚度及載藥量，實現(xiàn)個性化給藥，尤其適宜用于兒童[11]。
北京萬全德眾醫(yī)藥生物技術有限公司提供了一種復方地氯雷他定偽麻黃堿緩釋口崩片的制備方法。利用流化床制粒法制備成復方緩釋顆粒，再粉末直壓制成口崩片，該制劑的特點是無需飲水，在唾液中可崩解成緩釋顆粒，利于吞咽，尤其適合老人、兒童[12]。
兒童肺氣虛，極易感染呼吸道疾病，肺炎。經(jīng)統(tǒng)計，小兒呼吸道疾病占近幾年來兒科門診首位。泡騰顆粒釋藥迅速，見效快，藥物以泡騰顆粒的形式存在，符合兒童急性疾病的治療特點。小兒傷科泡騰顆粒采用 PEG6000 包裹碳酸氫鈉，有效地隔離了酸源與堿源，增強了泡騰顆粒的穩(wěn)定性，并且用甜菊糖苷代替?zhèn)鹘y(tǒng)的蔗糖作為矯味劑，在一定程度上保證了泡騰顆粒的穩(wěn)定性，又保證了良好口感[13]。鄭州博凱醫(yī)藥科技有限公司介紹了一種用于小兒健胃消食的復合泡騰制劑及其制法，該制劑在水中能夠迅速崩解，有效成分快速釋放，從而促進人體對有效成分的迅速吸收，它還具有特殊果味，特別適合兒童使用。處方中含有黃芪、白術、麥冬、陳皮、萊菔子、山楂、黃芩等中草藥，具有健脾益胃，理氣消食的功效，適用于兒童飲食不節(jié)損傷脾胃引起的納呆食少，脘腹脹滿，手足心熱，自汗乏力等癥[14]。
多微粒制劑系統(tǒng)指將多個粒徑在 0.05～2 mm 的離散小球壓制成片劑或是包裹在膠囊里的給藥體系，該技術能增加生理分布，減小個體差異；減少藥物突釋，便于根據(jù)兒童年齡分劑量給藥。該類技術主要采用水不溶性衣膜、腸溶衣、特殊聚合物包衣，使藥物達到控釋、緩釋、遲釋的目的，可延長維持有效血藥濃度的時間。但同樣存在制備過程復雜、成本高的缺點。兒科用中藥顆粒劑或片劑可借鑒此類包衣方式[6]。
3.1.2 多層包衣技術
很多中藥活性成分具有令人不悅的氣味，對藥物進行包衣是最常見的一種掩味技術，但由于有些藥物無法通過一層包衣掩蓋不良氣味，并且由于包封活性成分的聚合物會在口中溶脹，影響藥物的滲透性，有時一層包衣會破裂，導致藥物外泄，影響藥物療效。在此基礎上，科研人員提出了多層包衣技術的概念，以期解決單層包衣顆粒的局限性問題[15]。
北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司公開了一種適合吞咽困難的患者尤其是兒童，且沒有苦味的
無水吞服掩味制劑及其制備方法。該制劑在藥物活性成分外包裹了至少 3 層包衣，分別依次為隔離層、掩味層和順滑層。將隔離層成分用水配制成為隔離衣溶液，采用流化床包衣技術進行包衣，包衣結束后干燥；掩味層將掩味成分溶解在乙醇水的混合溶劑中，然后依次加入其它掩味層輔料，攪拌溶解后形成均勻的溶液，流化床工藝包衣；順滑層則是將各順滑層成分配制成混懸液，對掩味處理后的藥丸進行包衣。通過該項技術使藥物活性成分更加穩(wěn)定，并能使藥物達到快速釋放的效果[16]。
3.1.3 熱熔擠出/熔融造粒技術
熱熔擠出技術是用同向旋轉雙螺桿擠出機將藥物/聚合物物理混合物以棒狀擠出，然后造粒。研究者利用熱熔擠出微囊化技術，使用巴西棕櫚蠟，紫膠或玉米醇溶蛋白作為形成殼的賦形劑，掩蓋槲皮素的苦味。并通過電子舌進行的體外苦味分析證實了微囊化粉末具有良好的掩味效果。其中用玉米醇溶蛋白處理的槲皮素溶解速度降低，而紫膠和巴西棕櫚蠟處理的微囊化槲皮素溶解度則不受影響[17]。SETH P F 等使用雙螺桿熔體造粒新工藝生產(chǎn)掩味布洛芬顆粒。該工藝制得的布洛芬熔體顆粒在口腔中釋放緩慢，從而減少藥物在口腔中釋放量[18]。
熔融技術操作簡便，可直接得到掩味顆粒，無需包衣過程，可大大節(jié)省人力和物力。
3.1.4 蒸汽制粒技術
蒸汽制粒技術是一種新型濕法制粒技術，以水蒸汽作為黏合劑而非傳統(tǒng)液體。蒸汽冷凝后，在粉末顆粒上形成容易蒸發(fā)的熱薄膜，以達到掩蓋不良味道的效果。RODRIGUEZ L 等評估了利用該項技術制備而成的雙氯芬酸-聚乙二醇 4000 速釋顆粒，通過掃描電子顯微鏡、差示掃描量熱法及 X 射線粉末衍射分析，證明藥物從結晶形式轉變?yōu)闊o定形形式，這一轉變使藥物的溶出速率提高[19]。
3.1.5 微囊化技術
微囊化技術是一種傳統(tǒng)掩味技術，在一種中藥微晶粉的水果掩味技術中，通過果汁制備、果汁提取、冷凍干燥、過篩、中藥微晶粉的制備和最后的滅菌包裝，將水果采用冷凍干燥制得水果凍干粉，制備過程均采用低溫提取和低溫干燥，沒有破壞水果的營養(yǎng)成分，制得的水果凍干粉代替了蔗糖等矯味劑[20-21]。該專利采用微囊化技術將中藥粉末包裹于水果凍干粉中，既不破壞原有的中藥有效成分，水果香味又能掩蓋不良氣味，值得一提的是可以給兒童補充營養(yǎng)，可謂一舉三得。在一種由化橘紅和胖大海組成的中藥化痰止咳復方制劑中，通過微囊化技術結合傳統(tǒng)矯味劑的方式，給中藥化痰止咳復方藥物加上能耐受唾液的屏障，減少藥物與口腔的接觸，最終實現(xiàn)掩蓋苦味的作用[22]。
3.1.6 脂質(zhì)掩味技術
脂質(zhì)是一種重要的賦形劑，可調(diào)節(jié)釋放、防潮和改善吞咽能力。脂質(zhì)已被證明是一種有效的掩味劑，它能維持唾液中苦味藥物釋放的能力，從而減少藥物到達苦味受體的量，將藥物釋放維持在苦味閾值以下。
兒童舌頭短寬，喉部高，軟腭接觸會厭，服藥易發(fā)生誤吸現(xiàn)象，并且難以吞咽藥物。脂質(zhì)在調(diào)節(jié)藥物釋放、防潮、改善吞咽能力方面效果顯著[5]。兒童腸胃虛弱，脂質(zhì)包合可以減少藥物突釋對胃部的刺激。脂質(zhì)還可掩蓋藥物不良氣味，通過優(yōu)化脂質(zhì)與藥物的量比關系，可控制唾液中苦味藥物的釋放，從而有效控制藥物到達苦味受體的量，使藥物的苦味釋放量維持在閾值以下，這實際上是通過減少藥物苦味分子與口腔苦味受體的接觸實現(xiàn)的[23]。臨沂大學在一篇公開專利中提及將大蒜素包裹于磷脂和胃溶性的載體材料中，制備成納米混懸劑，降低游離大蒜素濃度的同時可使胃溶性載體材料遇酸迅速溶解致使大蒜素快速釋放，迅速發(fā)揮藥效[24]。
3.1.7 固體分散體技術
固體分散體是一種速釋技術，是指將藥物以分子、無定型、微晶態(tài)等高度分散狀態(tài)均勻分散在載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)。作為一種藥物制劑的中間體，該技術常用以改善難溶性藥物的溶出與吸收，提高生物利用度。在兒科藥物應用方面還有降低毒性、降低對胃腸道刺激性、掩蓋藥物不良味道、增加藥物穩(wěn)定性的作用[25]。
上海金韶林醫(yī)藥技術有限公司公開了一種兒童用布洛芬掩味干混懸劑及其制備方法，本發(fā)明以胃溶型高分子材料和水溶型高分子材料為載體，將布洛芬以單分子形式分散于高分子載體材料中，口服后在胃液環(huán)境中藥物迅速釋放并吸收，實現(xiàn)快速有效退熱，可顯著降低兒童或者嬰幼兒起效時間個體差異[26]。阿奇霉素是兒童常用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素之一，但苦味重、溶解度差嚴重影響其口服順應性和生物利用度?；诖?，LI J 等使用熱熔擠出法制備了阿奇霉素無定型固體分散體，并選用Eudragit®RL PO 作為聚合物，對難溶性苦味藥物進行增溶與掩味。這項工作說明了熱熔擠出法應用于固體分散體的必要性，并且解決了阿奇霉素的難溶性及苦味問題[27]。
3.2 化學修飾掩味關鍵技術
通過對藥物苦味分子進行化學修飾，抑制中藥苦味分子與口腔苦味受體的結合。
3.2.1 環(huán)糊精絡合/包合技術
環(huán)糊精包合/絡合技術常用于含有揮發(fā)油的中成藥中。人類甜味、苦味和鮮味（T1Rs 和 T2Rs）的受體是 G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 超家族的非 A 類成員，環(huán)糊精絡合物通過抑制藥物與 T2Rs（1 種苦味受體）的結合達到掩味效果[28]。環(huán)糊精包合物制備方法較多，在實際應用中應根據(jù)包合藥物的性質(zhì)選擇合適的制法，常見的方法有飽和水溶液法、超聲波法、研磨法、冷凍干燥法、噴霧干燥法、溶液攪拌法[27-28]。該方法將刺激性氣味的藥物包藏于 β-環(huán)糊精及其衍生物的管狀空洞中，從而掩味。許多中藥揮發(fā)性成分也可用 β-環(huán)糊精包合，不僅可以防止揮發(fā)，還能便于儲存。制備結束后根據(jù)顯微鏡法、電鏡掃描法、相溶解法、薄層色譜法、紫外可見分光光度法、紅外分光光度法、熱分析法、X-射線衍射法、核磁共振法等驗證包合物是否形成[29]。
3.2.2 離子交換樹脂法
對于兒童用藥來說，膠囊和片劑包衣確實可以實現(xiàn)掩味的目的，但兒童吞咽能力較弱，因此包衣片劑和膠囊雖然無不良氣味，兒童依然順應性差。顆粒包衣、微囊、固體分散體和包合技術雖然藥物粒徑小、無刺激性氣味，但由于制備技術要求過高、生產(chǎn)過程復雜，并未得到廣泛應用。離子交換樹脂是一種新型材料，該技術可通過離子交換形成藥物-離子交換樹脂復合物，并且在一定條件下將藥物置換出來實現(xiàn)釋藥。
姚靜等發(fā)明了一種可修飾組合設計后控釋的口服干混懸劑及其制法，該組合物包括賦形劑和經(jīng)修飾的藥物-離子交換樹脂復合物。利用水性聚合物材料通過靜電作用或物理吸附對復合物進行修飾，可控釋與掩味。此外，該項技術還可通過組合速釋的復合物和緩釋的復合物，既可短時間內(nèi)快速釋藥到達血藥濃度又可后期緩慢釋藥，使有效血藥濃度保持穩(wěn)態(tài)，根據(jù)釋放要求調(diào)節(jié)比例還可減少服藥次數(shù)，極大提高患者的服藥順應性，這一特點很符合兒科用藥[30]。
3.2.3 兩親物質(zhì)自組裝掩蔽苦味
選擇兩親性物質(zhì)作為苦味分子的優(yōu)良載體，如單甲氧基聚乙二醇-聚乳酸(mPEG-PLLA)可與黃連中 5 種苦味生物堿巴馬汀、藥根堿、小檗堿、表小檗堿及黃連堿相互作用，利用兩親性物質(zhì)在水溶液中的自組裝特性，減少生物堿成分在真溶液中的分配，實現(xiàn)中藥湯劑抑苦的目的。研究發(fā)現(xiàn)，mPEGPLLA 的掩味效果與生物堿的結構息息相關，掩味效果隨著苦味成分供氫體、可旋轉鍵的數(shù)目增多而增大,相對分子質(zhì)量、疏水性的增大而加強,表面靜電勢正值、親電性、與苦味受體的結合能的增強而降低。因此，從苦味分子的結構角度掩蔽苦味是值得注意的[31]。
以上重點介紹了使用物理、化學手段對具有不良氣味的藥物進行掩味，具體掩味原理、技術以及兒科應用實例，見表 1。
3.3 生物方式掩味關鍵技術
人類對苦味的感知很敏感，兒童處于生長發(fā)育期，味覺較成人更為敏感，相比較其他味覺，苦味在口腔中的停滯時間更久。從生物角度出發(fā)，苦味阻滯劑能提高苦味感受閾值、競爭性結合苦味受體、阻止苦味分子與苦味受體結合、混淆大腦味覺或嗅覺掩蓋苦味或澀味。筆者就 3 個方面，以下做出詳細闡述，并將相關技術與在兒科應用實例羅列，見表 2。
3.3.1 麻痹味覺細胞，提高苦味感受閾值
常用泡騰劑，由酸性劑和堿性劑組成。這類物質(zhì)遇水后產(chǎn)生 CO2，CO2 溶于水后顯酸性，能麻痹味蕾實現(xiàn)矯味。實際應用時聯(lián)合甜味劑與芳香劑，效果更佳[35]。在含有阿司匹林的處方中加入苯酚鈉，可麻痹味蕾 4~5 s[36]。但服藥時間一般為 30~50 s，張偉利等進行正交試驗選取川椒、胡椒、辣椒的水煎劑作為掩味劑，這種掩味劑具體為每 33 mL 水溶液中含 5~10 g 川椒、胡椒、辣椒，該掩味劑麻痹口腔效果較好。但是辣椒被報道具有抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、降脂降糖、緩解疲勞、保護胃腸系統(tǒng)和心血管等藥理活性，在對藥物進行掩味的同時麻痹劑本身也有一定功效，可能會對被掩味藥物的功效產(chǎn)生影響[37]。薄荷油、薄荷腦也能麻痹口腔細胞，但薄荷油有時也具有一定的藥性，可能會改變藥物性能，作為味蕾麻痹劑值得商榷[38]。若要選擇辣椒類、薄荷油等作為味覺麻痹劑，建議結合藥效藥理實驗，表征添加麻痹劑后制劑的藥物性能。
3.3.2 阻止苦味分子與苦味受體結合，切斷信號傳導途徑
掩蓋藥物苦味從“抑苦” “增甜” “添香”角度入手，其中“抑苦”屬于掩味藥物的本質(zhì)，“增甜”和“添香”只是起輔助作用，對于一些苦味不重的藥物可以采取后兩種手段，但有些藥物苦味極重，采用傳統(tǒng)的“增甜”和“添香”不僅無法掩蓋藥物苦味，甚至會使藥物“五味雜陳”，因此苦味阻滯劑相比矯味劑更有開發(fā)價值?？辔蹲铚┛赏ㄟ^阻擋味覺沖動傳導至中樞實現(xiàn)掩味，F(xiàn)DA 批準的腺苷酸可與苦味分子競爭性結合苦味受體(鳥苷酸結合蛋白偶聯(lián)受體)達到掩蓋苦味的目的[36]。
3.3.3 混淆大腦味覺或嗅覺掩蓋苦味或澀味
混淆大腦味覺或嗅覺掩蓋苦味或澀味是通過加入矯味劑(甜味劑、酸味劑、芳香劑、泡騰劑、苦味抑制劑)實現(xiàn)的。甜味劑是使用最為廣泛的矯味劑，目前常用的天然甜味劑有蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、植物甜味蛋白、甘露醇、木糖醇等，現(xiàn)常采用木糖醇，具有防齲齒的作用，可作為蔗糖替代物使用。人工甜味劑有糖精鈉、三氯蔗糖、阿司帕坦、紐甜、甜蜜素等。常見酸味劑、芳香劑，見表3。
福州愛建生物科技有限公司通過添加甜味劑、酸味劑、增稠劑、促滲透劑制成一種可以在服用中藥前使用的一種掩味劑，該專利是一種通過提前用藥可逆性掩蓋口腔苦味的掩味劑配方[39]。大連大學申請一項專利，該專利涉及一種掩蓋中藥苦味、改變味覺的掩味噴霧劑及制法，主成分為洋薊、神秘果。在吃藥之前將噴霧噴入口中，即可解決中藥苦的問題，又不影響藥效[40]。衍生健康醫(yī)藥有限公司公開了一種小兒七星茶固體飲料及其制法，該制劑包含甘草、淡竹葉、雞內(nèi)金、山楂、麥芽、赤小豆和薏苡仁，加以益生菌、甜味劑、酸味劑能幫助兒童寧神安睡，緩和緊張情緒[41]。
3.4 掩味裝置
上述造粒、掩味新技術極大地提高了兒童的服藥順應性，但一些新技術并不適合應用于中藥，無法從根源上解決藥物苦味問題。研究人員發(fā)明了一種兒童保健用喂藥裝置，該裝置通過雙瓶結構及雙瓶出口錯位設置，喂服時藥劑出口位于輔助飲品出口之后，處于舌根處，輔助飲品出口位于舌尖處，利用舌頭的味蕾差異，使幼兒吮吸時減少對藥劑的味蕾觸發(fā)，同時輔助飲品對藥劑味道具有掩蓋作用，大大降低兒童對藥劑服用的抵觸情緒，利于藥物服用[42]。
實際應用來看，單一掩味并不能達到很好的掩味效果，研究人員往往會將多種掩味技術聯(lián)合使用，李學林等將 β-環(huán)糊精、阿魏酸鈉和三氯蔗糖這 3 種苦味掩味劑聯(lián)合使用，用于掩蓋黃柏水煎液的苦味，取得了較好的效果[43]。
兒科藥物制劑主要面臨的問題是患兒用藥劑量不易準確掌握且依從性差。上述專利圍繞造粒掩味
技術對兒科用藥進行了詳細說明。傳統(tǒng)包衣技術可以控制藥物釋放速度與程度，防止血藥濃度過高引起器官毒性等不良反應，多微粒制劑系統(tǒng)可便于根據(jù)兒童年齡分劑量給藥，從而實現(xiàn)兒科個性化給藥，初步解決兒科用藥用量不準確的問題。在掩味、矯味，提高兒童服藥依從性方面，添加矯味劑是常見手段，現(xiàn)常采用木糖醇等天然甜味劑替代蔗糖，不僅可以實現(xiàn)掩味目的，還可防止兒童齲齒。中藥大多以湯劑為主，以“湯劑”為研究對象，張定堃[44]等基于“霰彈理論”提出使用多途徑抑苦掩味伴侶劑，科學匹配輔料組成與用量，形成個性化掩味配方，基于“一方一策、精準抑苦”的掩味方式，這將是未來中藥湯劑伴侶可能的發(fā)展方向。采用微囊化技術掩味，聯(lián)合使用兒童喜愛的果汁，在掩蓋不良氣味的同時給兒童補充營養(yǎng)。兒童胃腸環(huán)境不穩(wěn)定，腸道較虛弱，脂質(zhì)掩味技術可以減輕藥物突釋對胃部的刺激，提高藥物安全性與順從性。因此，上述造粒掩味技術聯(lián)合使用可部分解決創(chuàng)新兒科用藥的重大難題。
4、造粒、掩味技術評價方法與指標
被掩味藥物必須通過結構性評價與體外體內(nèi)評價。整個評估實際是一個多源動態(tài)質(zhì)量評價過程。結構性評價有 2 個標準：第一個標準是藥物與掩味劑間不發(fā)生化學相互作用；第二個標準是藥物與掩蔽劑形成了固體分散體形式。通過結構性評價后，下一步體內(nèi)體外評價。微囊化技術、固體分散體技術、脂質(zhì)掩味技術、環(huán)糊精包合技術等現(xiàn)代包衣掩味技術，不僅要保證在口腔唾液中較少的釋放量，還需確保在胃腸特定環(huán)境內(nèi)釋藥程度。因此，必須進行溶出測試，以確保在應用掩味新技術后藥物在活性位點充分釋放，從而評價掩蔽后藥物的生物利用度。體內(nèi)評價常用的方法是志愿者感官評價法，體外部分包括通過電子舌、電子鼻評估味道[45-46]。目前，電子舌和電子鼻可以客觀、安全地評價藥物味道，但測試樣品只能以液體形式存在，不利于難溶性藥物的評估。志愿者感官評價雖然更接近人真實感受，但針對于兒童藥物，涉及到兒童倫理問題，使該評估方法受到限制。此外，依據(jù)動物趨利避害的生理特性設計偏好測試來評估藥物的味道，這種方法雖然實驗成本低，但評價效果不太準確[47-49]。
5、討論及展望
兒科中藥制劑造粒與掩味新技術息息相關，微片、緩控釋顆粒、細顆粒劑是當下兒科口服固體劑型的主流。多層包衣、熱熔擠出、蒸汽制粒技術、微囊化是造粒技術的發(fā)展趨勢。造粒的目的除了掩味外，還可降低血藥濃度波動引起的潛在風險。如萬古霉素在兒童體內(nèi)的有效濃度范圍一直存在爭議，血藥濃度的增加會帶來額外的腎毒性風險，有研究顯示早產(chǎn)新生兒的腎臟藥物清除率明顯低于正常組，因此調(diào)控兒科用藥血藥濃度范圍在藥物毒性的角度來看至關重要[50]。
中藥制劑的掩味技術常用添加輔料、增加藥引等方法，現(xiàn)代矯味技術如固體分散體技術、微囊微球、離子交換樹脂等新技術正逐漸被應用于中藥掩味領域，但目前應用實例不多，仍有待進一步推廣。研究人員嘗試從產(chǎn)生不良口感的藥物分子的結構入手，利用兩親性物質(zhì)在溶液中自組裝的特性，減少苦味分子在真溶液中的分配，推測兩親性嵌段共聚物的抑苦效果可能與底物結構存在一定的關系。這一方向有待進一步研究。很多研究掩味技術的工作者評價矯味效果大多停留在藥物口感方面，而沒有探究矯味劑是否會影響藥效、改變中藥性味，因此掩蔽劑的結構性評價不可或缺?？辔蹲铚┫啾扔趥鹘y(tǒng)的甜味劑，有更好的應用前景。
我國從 2011 年以來出臺了一系列鼓勵兒童專用藥品研發(fā)生產(chǎn)的政策，并且完善兒童用藥目錄。
2021 年 4 月國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心指出對于兒童用改良型新藥，在改良開發(fā)過程中要兼顧實際應用。對于兒科用藥而言，掩味新技術的開發(fā)一直是一大技術難點，兒童的味覺比成人更為敏感，苦味閾值更低，中藥存在很多苦味組分，如生物堿、黃酮類組分，這極大限制了中藥在兒科的應用。了解兒童口腔產(chǎn)生苦味的機制以及兒童的口味偏好是研究的第一步，基于以上理論研究，開發(fā)相應的技術設備。將制得的掩味藥物送至評估平臺進行結構性和體內(nèi)體外評價，通過評價的藥物上市后做好兒童患者反饋工作，將每一過程中的難點、突破點進行多元融合，最后對理論進行進一步完善，形成兒科中藥掩味新技術開發(fā)工作的閉環(huán)，更有利于改善我國目前兒科“缺醫(yī)少藥”的困境，見圖 2。
來源：Internet
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