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［摘要］ 本文梳理了美國FDA非處方藥專論制度的發(fā)展背景、歷程、主要內(nèi)容和改革現(xiàn)狀，對美國非處方藥上市程序、非處方藥專論制定及監(jiān)管法規(guī)進行分析與解讀，為我國非處方藥分類注冊管理工作提供參考。

非處方藥( over-the-counter，OTC) 是指不需要憑醫(yī)生處方，消費者即可自行購買和使用的藥品，具有治療目標(biāo)明確、療效確切、安全性好、使用方便等特點。我國自 2000 年開始實施處方藥、非處方藥分類管理，主要對藥品上市后的環(huán)節(jié)進行管理［1－2］。對于上市前審批環(huán)節(jié)，我國OTC藥物的審批程序和技術(shù)要求體系與處方藥基本相同，OTC上市申請有2種方式: ① 在藥物注冊申請的同時附加非處方藥申請。② 由已上市的處方藥經(jīng)評價后轉(zhuǎn)換為非處方藥的方式。另外非處方藥均需要核準(zhǔn)說明書，比處方藥的審批流程更加嚴(yán)格。美國實行藥品分類管理的時間較早，制度體系也相對完善，在OTC上市注冊和管理上積累了豐富的經(jīng)驗。非處方藥在美國除了常規(guī)的藥物上市申請程序，還可以通過簡化注冊為非處方藥的專論程序。美國OTC專制度自1972 年開始實施，其發(fā)展歷程較具有代表性。本文通過對美國OTC專論制度的建立和發(fā)展及OTC專論的主要內(nèi)容、實施和改革情況進行梳理分析，為我國OTC分類注冊管理工作提供參考。

1、 美國OTC專論制度的建立和發(fā)展

OTC在美國市場上市有2種監(jiān)管途徑，分別為藥物申請程序( drug application process) 和非處方藥專論程序(OTC drug monograph process)［3］。1972年美國FDA建立OTC藥物審評制度，以評估當(dāng)時市場上數(shù)十萬 OTC 藥品的安全性和有效性［4］。由于OTC藥品種類繁多，美國 FDA 采用按治療類別分組的方式進行分類審評，發(fā)布OTC專論( OTC專著，OTC monograph) 。OTC專論是每個治療類別的“規(guī)則手冊”( rule book) ，內(nèi)容包含活性成分、劑型、規(guī)格、說明書及對某些治療類別的包裝或檢測要求［5］。根據(jù)該手冊，OTC藥物通常確認是安全有效的，若符合既定適應(yīng)證下OTC專論的要求和其他相應(yīng)法規(guī)，無需新藥申請流程和美國FDA上市前批準(zhǔn)，備案后即可銷售。根據(jù) OTC專論程序上市銷售的非處方藥產(chǎn)品稱為OTC專論藥物。目前美國OTC專論包含約800種有效成分，涉及1400多種不同用途，授權(quán)超過100 000種藥物。

2020年3月之前，OTC專論的增加、刪除或更改只能通過繁瑣的三階段公共規(guī)則制定程序( notice-and-comment rulemaking) ，導(dǎo)致美國 FDA 在處理重大安全問題時無法快速對OTC專論進行修訂。2020年3月27日，美國總統(tǒng)簽署了748 號法案( H． Ｒ． 748) 《冠狀病毒援助、救濟和經(jīng)濟安全法》( the Coronavirus Aid，Ｒelief，and Economic SecurityAct，CAＲES) ，其中包括 OTC 專論改革的法律規(guī)定，旨在提高OTC藥品審評流程的效率、及時性和可預(yù)見性，被認為是OTC專論藥物開發(fā)和審評過程的現(xiàn)代化改革［6］。

2、 美國 OTC 專論制定的程序

納入OTC專論的藥品遴選審評依照美國聯(lián)邦法規(guī)第21篇“食品與藥品”條款( Code of FederalＲegulations，Title 21 Food and Drugs，21CFＲ) 第 330部分“通常公認為安全有效的非處方藥( over-the-counter human drugs which are generally recognized assafe and effective and not misbranded) ”進行，包含兩部分［7］。其中，A 部分為一般條款( subpart a-generalprovisions) ，內(nèi)容有4條，分別是330． 1 遴選安全有效非處方藥的基本條件、330． 2 妊娠期使用警告、330． 3 固體口服劑型藥物產(chǎn)品的識別碼標(biāo)記、330． 5藥物類別; B 部分為行政管理程序( subpart B: admin-istrative procedures) ，內(nèi)容有 6 條，分別是 330. 10 OTC藥物遴選分類和 OTC 專論建立的程序、330． 11 新藥上市申請( NDA) 偏離適用的專論、330． 12 在之前藥物療效研究( DESI) 中已審查的 OTC 狀態(tài)、330． 13根據(jù) OTC 審評建議以 OTC 上市使用的條件、330． 14將藥物分類為公認安全有效 OTC 藥物的標(biāo)準(zhǔn)和程序、330． 15 FDA 審評工作時限表、申請范圍和安全性有效性數(shù)據(jù)提交。

OTC 專論建立的程序在 21CFＲ 330． 10 條款中包含 12 個程序，分別為組建審評專家委員會［8］、數(shù)據(jù)遞交和審查、審評專家委員會審議、安全有效性和說明書標(biāo)準(zhǔn)、審評專家委員會提交報告、擬納入專論初稿、審評專家委員會提交完整報告、專論意見稿、專論正式稿、行政記錄、法院上訴、專論修訂。OTC 專論審評共有 3 個階段狀態(tài)。第 1 階段為擬納入專論初稿( advanced notice of proposed rulemaking，ANPＲ) ，由審評專家委員會審議后認可其安全性和有效性，并出具審評聲明和推薦的說明書，形成報告提交給局長，并征求意見。審評專家委員會一般將遴選藥品分成 3 類: Ⅰ類為對聲明的適應(yīng)證用途公認是安全有效的 ( generally recognized as safe and effective，GＲASE) ，被稱為GＲASE藥品，經(jīng)進一步審議后可納入 OTC 專論。Ⅱ類為對于聲明的適應(yīng)證用途來說不能被公認為安全有效的( not generally recog-nized as safe and effective，NGＲASE) ，不能作為 OTC專論產(chǎn)品進行管理。Ⅲ類為安全有效性證據(jù)不足的，暫時不能進行分類［9］。第 2 階段為專論意見稿( tentative final monograph，TFM) ，美國 FDA 基于專家委員會對成分的審查和公眾意見及數(shù)據(jù)資料等對藥物活性成分的審查，形成TFM 發(fā)布擬認定為安全有效且不含商標(biāo)的OTC產(chǎn)品，并進行為期60d的公示。第3 階段為專論正式稿( final monograph，F(xiàn)M) ，OTC 專論正式稿中OTC成分及適應(yīng)證是被認定安全有效的，最終在美國聯(lián)邦法規(guī)( CFＲ) 中建立條款。

目前的OTC專論正式稿收錄在21CFＲ第 331 ～358 部分，為OTC專論藥物提供合法上市的資格。在21CFＲ 310． 545 中列出了NGＲASE 活性成分，即非OTC專論的活性成分。21CFＲ 310． 519 ～ 548 中所列的成分是需要新藥審批的，也不是OTC專論的活性成分。部分OTC產(chǎn)品的TFM被修改多次，增加了新適應(yīng)證或用途，刪除了一些轉(zhuǎn)移到其他專論中的成分，或者納入了新的數(shù)據(jù)和信息而引發(fā)變化，導(dǎo)致整個專論最終沒有完成出版。OTC專論可根據(jù)需要通過提交申請進行修訂。在TFM公示期結(jié)束后，OTC專論正式稿發(fā)布前，若提交新的數(shù)據(jù)和信息將被視為對專論的修訂，并且需在OTC專論正式稿發(fā)布后才會被考慮。

在美國 FDA 網(wǎng)站上，列出了OTC產(chǎn)品和活性成分參考，提供了按活性成分字母排序、按專論 /類別字母順序和總表格3個版本，以方便快速查詢［10］。

3、美國 OTC 的上市申請

美國OTC上市注冊申請有OTC專論程序( OTCdrug monograph process，21CFＲ 330 ) 和NDA程序( 21CFＲ 314)［9］，既可以遞交OTC專論申請，也可以遞交 505( b) ( 1) ，505 ( b) ( 2) ，( 505) ( j) 申請。無論哪一種申請程序，OTC 藥品必須符合安全性和有效性明確的標(biāo)準(zhǔn)。盡管2 種申請程序會有不同的要求，但2種申請程序和其他申請程序相比，并沒有要求更高的安全有效性標(biāo)準(zhǔn)。在這2種申請程序下，產(chǎn)品都必須按照21CFＲ 210中定義的現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范( current Good Manufacturing Practices，cGMP)進行生產(chǎn)，并且必須符合 21CFＲ 201． Subpart C中的說明書內(nèi)容和格式要求［11］。

OTC 專論程序是基于專論中包含的GＲASE 活性成分，與基于藥物處方的 NDA 申請不同。在活性成分、適應(yīng)證、說明書等方面均符合OTC專論申請的非處方藥，且符合cGMP 要求，不需要經(jīng)美國FDA特別批準(zhǔn)就可以上市。例如，如果OTC防曬藥物產(chǎn)品包含符合OTC防曬專論中認可的配方、說明書和檢測的標(biāo)準(zhǔn)，即可以合法上市銷售。有偏離或不符合OTC專論要求的非處方藥，在上市前需要審批，可通過NDA申請( 21CFＲ 330． 11) 或公民請愿( citizen petition，21 CFＲ10． 30) 途徑進行。提交公民請愿申請不需要支 付《處方藥使用者費用法》( Prescription Drug User Fee Act，PDUFA) 規(guī)定的費用，內(nèi)容是公開的。通過NDA申請需要支付PDUFA規(guī)定的費用，其內(nèi)容是保密的，且根據(jù)PDUFA規(guī)定，有進度時限要求，批準(zhǔn)后可獲得市場專營期。

對于在OTC專論制度施行前已在美國上市的，或尚未在美國上市的OTC藥品，在 21CFＲ 330. 14“OTC藥物分類的其他標(biāo)準(zhǔn)和程序”中規(guī)定，如果要考慮納入 OTC 專論進行管理，必須滿足 2 個條件:① 在市場上以O(shè)TC藥品來銷售。如果是在其他國家或地區(qū)銷售某一類OTC藥，必須僅在藥店出售，有明確證據(jù)表明其活性成分、用法用量等所呈現(xiàn)的毒性或其他潛在危害都是有限的。② 在同一國家或地區(qū)至少連續(xù)銷售5年，且數(shù)量達到一定規(guī)模。如果一個國家連續(xù)5年上市后的數(shù)據(jù)不充分，可能需要補充1個或更多國家上市后的數(shù)據(jù)。

如果將現(xiàn)有的NDA 處方藥整體轉(zhuǎn)變?yōu)镺TC，不變化劑型和給藥途徑，可以遞交有效性的補充申請。如果是將現(xiàn)有的處方藥部分適應(yīng)證轉(zhuǎn)變?yōu)镺TC，需要遞交 505( b) ( 1) 申請。如果擬上市新的OTC產(chǎn)品，其活性成分、適應(yīng)證、劑型之前都沒有以O(shè)TC上市，也需要通過遞交 505( b) ( 1) 或 505( b) ( 2) 申請。一般情況下，具有原研地位的參照藥物( referencelisted drug，ＲLD) 還在市場上銷售且已轉(zhuǎn)為 OTC 的，相應(yīng)仿制藥( abbreviated new drug application，ANDA)或改良藥轉(zhuǎn)為OTC; ＲLD 是處方藥的，相應(yīng) ANDA還是處方藥。一般不允許同一種活性成分同時在市場上存在處方藥和 OTC 狀態(tài)，除非兩者之間存在有意義的差異，處方藥只有在執(zhí)業(yè)醫(yī)師的監(jiān)督下使用才安全。

對于含有2個或2個以上成分的非處方藥，在21CFＲ 330． 10( a) ( 4) ( iv) 的組方規(guī)則中規(guī)定，每種活性成分必須均支持適應(yīng)證所聲稱的療效; 活性成分的復(fù)方組合不降低任何單個活性成分的安全有效性; 復(fù)方組合應(yīng)具有組合治療的合理性。

當(dāng)對產(chǎn)品成分和適應(yīng)證進行OTC審評，但是未形成專論正式稿時，此類產(chǎn)品可以上市，但是按照21CFＲ 330． 10，此類產(chǎn)品上市是有風(fēng)險的，擬定的GＲASE條件可能會變化，美國FDA也有可能不接受專家委員會的建議，那么產(chǎn)品則需要進行重新標(biāo)簽、召回或其他監(jiān)管行動。

OTC 藥物的 NDA 申請和 OTC 專論要求不符的情況，在NDA偏離適用專論條款 21CFＲ 330． 11 指出，應(yīng)采用 21CFＲ 314． 50中要求的格式，還應(yīng)包含一份聲明，說明產(chǎn)品除了申請中提出的差異，均符合適用專論的其他所有條件。

4、美國 CAＲES 法案下 OTC 專論制度的改革

4． 1 OTC 專論制度的改革歷程

在美國OTC藥物一直是滿足大眾日常健康需求的有效且低成本的藥物，在醫(yī)療體系中扮演著越來越重要的角色。在美國市場上銷售的OTC藥物大多數(shù)是通過OTC專論制度上市使用的。OTC專論在一定程度上有利于該類產(chǎn)品順利上市使用，企業(yè)不僅可以快速上市簡單仿制類產(chǎn)品，還可以根據(jù)市場情況在口味、劑型等方面進行部分改良創(chuàng)新，從而更好地滿足了消費者多樣化的產(chǎn)品需求，也有利于減輕行業(yè)的監(jiān)管負擔(dān)。然而，建立或修改OTC專論的法規(guī)繁瑣，規(guī)則制定的步驟復(fù)雜; 而美國FDA又缺乏足夠的經(jīng)費和資源用于OTC專論的制定。目前仍有大量專論申請審評被長時間擱置，未能確定。OTC專論體系的更新缺乏及時性和靈活性，特別是在安全性方面，許多專論活性成分安全標(biāo)簽變更尚未進行，科學(xué)認知的不斷發(fā)展和市場條件的不斷變化給OTC專論制度帶來挑戰(zhàn)。為了更好地為患者、消費者和行業(yè)服務(wù)，美國FDA對OTC專論制度進行改革，以簡化審評活動［12］。OTC專論改革的目標(biāo)和需解決的問題包括: 通過用行政命令代替規(guī)則制定來改善OTC專論制定的流程; 提高審評效率、及時性和可預(yù)見性，促進創(chuàng)新發(fā)展; 建立可快速更新安全性內(nèi)容的流程，完成待定的 OTC 專論; 提供用以支持OTC專論工作的經(jīng)費支持［13］。

2015 年美國FDA開始與業(yè)界探討改革OTC專論制度并公開征求意見，于 2017年6月將最終提議遞交美國國會。2019年美國國會參議院提出的269 號《OTC專論創(chuàng)新改革法案》( Over-the-counter Monograph Safety，Innovation，and ＲeformAct of 2019) 獲得全面批準(zhǔn)，此項法案在OTC 專論制度上進行了重大改革: ① 以行政命令方式確定OTC專論的正式稿，取代以往聯(lián)邦法規(guī)發(fā)布形式，這使得專論流程制定和發(fā)布更高效。② 建立OTC專論藥物使用者費用計劃( OTC monograph drug userfee program，OMUFA) ，該計劃從 2021 財政年開始收取費用以支持專論的審評及OTC藥物相關(guān)的檢查等工作。③ 明確OTC產(chǎn)品專利權(quán)，將授權(quán)對符合條件的OTC 進行為期18個月的市場專營期。

2020 年正值新型冠狀病毒肺炎疫情期間，美國國會于 3 月 27 日緊急通過CAＲES法案實施改革，推進OTC專論藥物現(xiàn)代化監(jiān)管方式。CAＲES法案對OTC專論制定、修訂補充的行政命令程序進行了改革，還賦予美國FDA評估和收取專門用于 OTC專論藥物工作的 OMUFA 費用的權(quán)力，以幫助該機構(gòu)及時開展重要的監(jiān)管活動，助力更多創(chuàng)新性O(shè)TC專論藥物上市使用。CAＲES 法案實施后，新OTC專論制度體系被認為響應(yīng)程度更高、更為透明，同時可持續(xù)確保相關(guān)藥品的安全性與有效性。 

4．2 CAＲES 法案之后的OTC藥物審評

CAＲES法案之后OTC藥物審評不變的內(nèi)容包括: OTC活性成分的審查、按治療類別分組的有效成分、GＲASE的確定、符合OTC專論和其他適用要求的藥物可在未經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)的情況下進行銷售、程序包括公開征求公眾意見。新法案在行政命令程序( administra-tive order process) 、OTC 專論命令請求( OTC mono-graph order request，OMOＲ) 、解決現(xiàn)有OTC專論藥物積壓申請( 包括以前接受過 TFM 和ANPＲ 的藥物、劑型微小變更的流程) 、某些OTC專論藥物市場專有期、OTC專論使用費、正式會議等方面進行了改革。

用于代替規(guī)則制定過程的行政命令流程更快速。行政命令程序可以添加、刪除或更改OTC專論的GＲASE 條件，可以由行業(yè)或美國FDA發(fā)起。對于行業(yè)發(fā)起的申請( industry-initiated order) 分為第1級和第2級，可提交OMOＲ 以請求美國FDA啟動行政命令處理，并規(guī)定了相應(yīng)的審評時間( 見表1) 。

4．3 CAＲES 法案之后的OTC專論修訂 

新法案實施后，若OTC專論存在安全性方面的問題，美國FDA可以通過啟動行政命令程序來及時修訂處理。例如，美國FDA可以更改藥品說明書標(biāo)簽 ( drugfacts label，DFL) 中包含的標(biāo)簽語言; 美國FDA可以發(fā)布某些具有包裝要求的行政命令，以鼓勵按照說明書標(biāo)簽使用。在特定情況下，美國FDA可啟用加急行政命令( expedited administrative orders) 。

4．4 CAＲES 法案之后的OTC專論工作計劃 

美國FDA在2021年10月1日前開始發(fā)布第一個工作計劃，隨后工作計劃的發(fā)布頻率不低于每年1次。每年美國FDA都會發(fā)布1份非約束性的OTC專論藥物問題清單，并計劃在未來3年內(nèi)解決這些問題，包括安全標(biāo)簽的更改。對于需要提交數(shù)據(jù)的問題，美國 FDA 將在其上注明提交日期。

美國FDA在2021財年向公眾開放OTC Mono-graphs@ FDA數(shù)據(jù)庫，公眾能夠在此搜索查找提議和最終的行政命令，增加、刪除或更改OTC藥物專論的條件; 同時公眾也可在此對擬提議的行政命令提出意見［12］。

5、對我國 OTC 分類注冊管理的啟示

對我國OTC分類注冊管理的啟示非處方藥OTC專論在越來越多的國家或地區(qū)的監(jiān)管實踐中被運用，該項舉措既有利于節(jié)約審評資源、提高監(jiān)管效率、加快 OTC藥物上市速度，也可以滿足公眾對于OTC藥物的需求。美國對采用專論程序上市的產(chǎn)品不進行傳統(tǒng)意義上的審評審批，看似放松了對這類產(chǎn)品的注冊監(jiān)管，弱化了上市準(zhǔn)入環(huán)節(jié)的風(fēng)險管控，而事實并非如此，OTC專論制定過程本身就是風(fēng)險管控的過程。從美國OTC專論制度的建立發(fā)展和近期的改革舉措可以看出，OTC上市的注冊管理是整個OTC藥品管理制度體系的組成部分，OTC專論制度的實施必須配合完善的藥品全生命周期風(fēng)險管理制度和措施。

我國2020年頒布的《藥品注冊管理辦法》( 以下簡稱《辦法》) 首次明確了國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心( 以下簡稱藥品審評中心) 制定符合OTC 藥品特點的上市工作程序和技術(shù)指導(dǎo)原則，是對OTC藥品審評管理的一大進步，將有利于促進更多的OTC上市，同時有利于加快OTC上市速度?！掇k法》第十五條中指出“處方藥和非處方藥實行分類注冊和轉(zhuǎn)換管理。藥品審評中心根據(jù)OTC的特點，制定OTC上市注冊相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和程序，并向社會公布。藥品評價中心制定處方藥和OTC上市后轉(zhuǎn)換相關(guān)技術(shù)要求和程序，并向社會公布”?！掇k法》第三十六條指出有符合以下 4 種情形之一的，可以直接提出OTC上市許可申請: 境內(nèi)已有相同活性成分、適應(yīng)證( 或者功能主治) 、劑型、規(guī)格的OTC上市的藥品; 經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局確定的OTC改變劑型或者規(guī)格，但不改變適應(yīng)證( 或者功能主治) 、給藥劑量以及給藥途徑的藥品; 使用國家藥品監(jiān)督管理局確定的OTC的活性成分組成的新復(fù)方制劑; 其他直接申報OTC上市許可的情形。另外還規(guī)定，藥品審評中心根據(jù)藥品注冊申報資料、核查結(jié)果、檢驗結(jié)果等，對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性等進行綜合審評，OTC還應(yīng)當(dāng)轉(zhuǎn)藥品評價中心進行OTC適宜性審查。OTC的藥品注冊證書還應(yīng)當(dāng)注明OTC類別。OTC適宜性審核時限為30d［14］。2020年7月藥品審評中心公開征求《化學(xué)藥品非處方藥上市注冊技術(shù)指導(dǎo)原則( 征求意見稿) 》意見，基于我國OTC注冊申報特點，制定OTC上市許可申請的技術(shù)要求，執(zhí)行與處方藥上市許可申請一致的原則。該指導(dǎo)原則明確指出僅適用于化學(xué)藥品類OTC［15］。

我國的OTC產(chǎn)品既有化學(xué)藥品，也有中藥。目前我國OTC約5065個品種，其中化學(xué)藥品1115個品種，中藥3950個品種，中藥品種遠遠多于化學(xué)藥品。在美國銷售的OTC約有300000 種［9］，且很少涉及中藥，品種數(shù)量是我國的近 60 倍。隨著我國改革的深入發(fā)展，我國已成為全球最大的醫(yī)藥消費市場之一，近年來我國OTC藥物公眾需求的不斷增加，OTC市場規(guī)模也在持續(xù)增長，但藥品審評資源非常有限，OTC注冊管理體系尚未完善。在藥物審評審批制度改革中，我國正處于仿制藥一致性評價的關(guān)鍵時期［16］，按照處方藥的工作程序和技術(shù)要求，制約著OTC注冊申報和審評審批進度，OTC仿制藥的參比制劑難以確定，由于審評資源和監(jiān)管資源有限，增加了審評的壓力，加重了行政審批的資源負擔(dān)。

OTC在促進公眾健康方面發(fā)揮了重要作用，且有助于節(jié)約醫(yī)療成本、減輕醫(yī)療壓力，具有較大的潛在社會價值。我國應(yīng)進一步完善OTC管理的法規(guī)體系、注冊路徑和審評程序，完善配套政策，合理配置審評資源。例如，探索適合我國現(xiàn)階段藥品審評審批改革發(fā)展要求的OTC專論制度; 完善OTC藥物從研發(fā)、審評到上市后管理的全生命周期監(jiān)管法規(guī)要求; 設(shè)置獨立的OTC政策研究和審評及上市后的監(jiān)管部門; 探索建設(shè)區(qū)別于處方藥審評的OTC藥物尤其是仿制藥申報的審評程序和技術(shù)要求等，為OTC的上市使用提供更高效的途徑，以促進我國OTC的研發(fā)和使用，助力實現(xiàn)健康中國的戰(zhàn)略目標(biāo)。