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甲苯磺酸艾多沙班片是日本第一三共研發(fā)的一種選擇性Xa因子抑制劑，于2011年4月率先在日本上市，用于靜脈血栓栓塞癥(VTE)。2015年1月在美國獲批用于降低非心臟瓣膜病引起的房顫患者卒中和危險血栓 (系統(tǒng)性栓塞) 風(fēng)險。2018年12月，甲苯磺酸艾多沙班正式進入中國，用于伴有一個或多個風(fēng)險因素（如充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75 歲、糖尿病、既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）病史）的非瓣膜性房顫（NVAF）成人患者，預(yù)防卒中和體循環(huán)栓塞。用于治療成人深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE），以及預(yù)防成人深靜脈血栓和肺栓塞復(fù)發(fā)。目前僅有原研產(chǎn)品在售，尚無仿制藥獲批。

圖1. 甲苯磺酸艾多沙班結(jié)構(gòu)

公開數(shù)據(jù)顯示，艾多沙班2020年全球銷售額為1659億日元（約15億美元），同比增長7.7%。但是，隨著仿制藥企業(yè)的殺入，仿制藥的陸續(xù)上市將會對其造成致命打擊，尤其是國內(nèi)集采情況下。隨著山東新時代藥業(yè)于今年5月份提交了甲苯磺酸艾多沙班片仿制藥的上市申請，該產(chǎn)品先后已有海南先聲藥業(yè)、南京正大天晴和揚子江藥業(yè)集團南京海陵藥業(yè)等四家企業(yè)以仿制4類提交上市申請。

下圖是甲苯磺酸艾多沙班片原研國內(nèi)專利布局，從專利類型看，原研主要保護了化合物、藥物組合物及用途，但相應(yīng)的外圍專利布局較少，缺少對核心產(chǎn)品的立體、多層次的保護，隨著核心專利于今年6月19日的到期，僅剩制劑組合物專利尚在保護期內(nèi)，其專利有效期至2028年3月27日。如果能規(guī)避或者無效掉原研制劑組合物專利，仿制藥企業(yè)就可以提前六年上市，這對仿制藥企業(yè)的誘惑無疑是巨大的。

圖2.原研國內(nèi)專利布局

從中國上市藥品專利信息登記平臺已公開的三家仿制藥企業(yè)的專利聲明信息可知，三家藥企都采取了規(guī)避或者挑戰(zhàn)制劑組合專利的申報策略。其中兩家企業(yè)選擇專利挑戰(zhàn)，一家選擇進行專利規(guī)避。對比仿制藥上市申請信息，可知海南先聲藥業(yè)沒有選擇專利聲明。

表1.仿制藥企業(yè)專利聲明

南京正大天晴公司于去年10月29日對原研藥物組合物專利CN104324015B提出了無效宣告請求，今年5月18日國家知識產(chǎn)權(quán)局做出了無效審查決定。從公布的無效審查決定看，原研部分權(quán)利要求因為概況范圍過大，超過了說明書公開范圍，從而得不得說明書支持而被判定無效。具體的看主要是原研專利權(quán)利要求對組合物中活性成分及包衣材料保護范圍過寬，活性成分不僅包括艾多沙班，還包括其藥理上可接受的鹽或它們的水合物，而說明書中能支持其達到發(fā)明技術(shù)效果的僅為對甲苯磺酸鹽一水合物。包衣材料同樣是限定的材料范圍過寬，得不得說明書的支持。權(quán)利要求中與發(fā)明改進點密切關(guān)聯(lián)的技術(shù)特征可概括程度取決于說明書對該特征變化與技術(shù)效果之間對應(yīng)關(guān)系和規(guī)律的闡釋和證明程度。如果說明書實驗數(shù)據(jù)顯示該特征的變化會帶來對技術(shù)效果的較大影響，使得本領(lǐng)域技術(shù)人員無法預(yù)期權(quán)利要求涵蓋的所有技術(shù)方案均能夠解決所要解決的技術(shù)問題，則該權(quán)利要求得不得說明書支持。

但是原研組合物專利沒有被全部無效，僅部分被無效，且該無效審查決定也不是最終判決，專利權(quán)人和請求人還可以選擇上訴，因此暫時還難以確定是否可以成功挑戰(zhàn)原研專利。

根據(jù)《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法（試行）》，如果仿制藥企業(yè)選擇四類聲明，而專利權(quán)人或者利害關(guān)系人對四類專利聲明有異議的，可以自國家藥品審評機構(gòu)公開藥品上市許可申請之日起45日內(nèi)，就申請上市藥品的相關(guān)技術(shù)方案是否落入相關(guān)專利權(quán)保護范圍向人民法院提起訴訟或者向國務(wù)院專利行政部門請求行政裁決。收到人民法院立案或者國務(wù)院專利行政部門受理通知書副本后，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門對化學(xué)仿制藥注冊申請設(shè)置9個月的等待期。猜測不管是4.1或4.2類聲明，為了保護既有市場，原研肯定會讓仿制藥企業(yè)“享受”等待期。根據(jù)《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法（試行）》政策解讀，未在中國上市藥品專利信息登記平臺登記相關(guān)專利信息的，不適用本辦法，也即南京先聲藥業(yè)不會遭遇審評等待期，也不影響后續(xù)的行政審批。對此類未能早期解決專利糾紛的，相關(guān)藥品獲批上市后，如專利權(quán)人認為相關(guān)藥品侵犯其相應(yīng)專利權(quán)，引起糾紛的，依據(jù)《中華人民共和國專利法》等法律法規(guī)的規(guī)定解決。

等待期內(nèi)不會停止技術(shù)審評。從仿制藥的技術(shù)審評周期看，即使遭遇等待期，對后續(xù)技術(shù)審評影響也不大，主要是后續(xù)的行政審批。理論上如果選擇不進行專利聲明，不會遭遇等待期也不影響行政審批，當(dāng)然也不能享受市場獨占期，其批準(zhǔn)時間將會加快。

但獲得批準(zhǔn)是一回事，能夠正常上市銷售又是另外一回事，究竟誰將占得先機尚未可知！

參考文獻：

1.《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法（試行）》

2. 《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法（試行）》政策解讀

3. 無效宣告請求審查決定書（第56057號）