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國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)于2017年6月19日,正式公布原中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)加入其成為成員國(guó)，意味著中國(guó)藥品監(jiān)管和藥品注冊(cè)技術(shù)要求與國(guó)際協(xié)調(diào)一致的緊迫性和必要性。通過(guò)對(duì)中國(guó)、美國(guó)、歐盟、世界衛(wèi)生組織(WHO)等關(guān)于藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證指南的學(xué)習(xí)，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)及實(shí)例，對(duì)國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)工藝驗(yàn)證要求進(jìn)行解讀,確定基于風(fēng)險(xiǎn)的、生命周期工藝驗(yàn)證方法即現(xiàn)代工藝驗(yàn)證方法，已經(jīng)得到國(guó)內(nèi)外權(quán)威監(jiān)管機(jī)構(gòu)及制藥企業(yè)的的認(rèn)可。

 

正文

 

2017年6月19日，原中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）正式加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH），其重要意義被業(yè)界評(píng)價(jià)為不低于中國(guó)加入WTO。然而，加入ICH只是國(guó)際化之路的開(kāi)始，對(duì)中國(guó)的制藥領(lǐng)域，思考及解決如何協(xié)同中國(guó)藥品監(jiān)管要求和藥品技術(shù)要求與國(guó)際一致、制定適合中國(guó)制藥國(guó)情的可操作指南，是意義更加深遠(yuǎn)的偉大工程，而工藝驗(yàn)證作為保證藥品質(zhì)量、安全和有效性的重要環(huán)節(jié)，同樣也是國(guó)內(nèi)大部分企業(yè)薄弱的環(huán)節(jié)，正越米越受到制藥企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的重視。2015年5月原CFDA出臺(tái)了新版GMP附錄《確認(rèn)與驗(yàn)證》，首次提出了持續(xù)工藝確認(rèn)的概念，而這一概念在歐洲藥品管理局（EMA）和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）及世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于藥品驗(yàn)證的章節(jié)，也有明確的闡述，通過(guò)對(duì)比可以確定，基于風(fēng)險(xiǎn)的、生命周期的工藝驗(yàn)證方法即現(xiàn)代工藝驗(yàn)證方法已經(jīng)成為國(guó)際主流的藥品工藝驗(yàn)證指導(dǎo)規(guī)范。

 

本文以ICH成員為基礎(chǔ)，對(duì)比主流藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)如美國(guó)、歐盟、WHO等關(guān)于藥品工藝驗(yàn)證指南規(guī)范要求，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)及實(shí)例，重點(diǎn)以美國(guó)注射劑行業(yè)協(xié)會(huì)技術(shù)報(bào)告PDA TR60為例，對(duì)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的、生命周期的工藝驗(yàn)證方法進(jìn)行解讀，旨在為醫(yī)藥企業(yè)的藥品工藝驗(yàn)證的規(guī)范實(shí)施提供參考。

 

1.國(guó)內(nèi)外主流藥品工藝驗(yàn)證相關(guān)指南匯總

 

WHO、歐盟EMA及美國(guó)FDA對(duì)工藝驗(yàn)證的要求，已經(jīng)闡述了基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的、生命周期的工藝驗(yàn)證方法，相信中國(guó)的藥品工藝驗(yàn)證相關(guān)要求的修訂與國(guó)際要求接軌，將成為必然趨勢(shì)，筆者對(duì)WHO、歐盟、美國(guó)等藥品GMP規(guī)范中關(guān)于工藝驗(yàn)證的指南進(jìn)行了匯總，見(jiàn)表1~5。

 

2.基于風(fēng)險(xiǎn)的、生命周期工藝驗(yàn)證方法

 

生命周期指從產(chǎn)品最初的開(kāi)發(fā)到上市直至產(chǎn)品停產(chǎn)退市的所有階段。ICH QI0生命周期的質(zhì)量管理理念已經(jīng)被國(guó)內(nèi)外制藥企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)廣泛用于工藝驗(yàn)證實(shí)踐和指導(dǎo)指南中。

 

WHO、美國(guó)FDA工藝驗(yàn)證指南及其行業(yè)協(xié)會(huì)PDA TR60中，均明確工藝驗(yàn)證包含3個(gè)階段，即第一階段：工藝設(shè)計(jì)（process design），第二階段：工藝確認(rèn)（process qualification），第三階段：持續(xù)工藝確認(rèn)（continued process verification），充分闡述了基于科學(xué)認(rèn)知的、風(fēng)險(xiǎn)管理的生命周期工藝驗(yàn)證方法及現(xiàn)代工藝驗(yàn)證方法。WHO、歐盟、美國(guó)等在工藝驗(yàn)證中均強(qiáng)調(diào)了藥品生命周期和各階段質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，國(guó)內(nèi)外藥品工藝驗(yàn)證的異同點(diǎn)分析見(jiàn)表6。

 

 

3.工藝驗(yàn)證的實(shí)施策略

 

美國(guó)注射劑協(xié)會(huì)20I3年發(fā)表的技術(shù)報(bào)告PDATR60（生命周期的工藝驗(yàn)證）整合了ICHQ9、Q10的要求，系頗具代表性的生命周期工藝驗(yàn)證方法，它包含的信息能夠使生產(chǎn)廠家實(shí)施全球認(rèn)可的工藝驗(yàn)證程序，該程序與最近的基于生命周期的工藝驗(yàn)證指導(dǎo)文件和現(xiàn)行對(duì)藥品質(zhì)量系統(tǒng)的期望相一致。

 

下面將結(jié)合實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，重點(diǎn)對(duì)PDATR60進(jìn)行學(xué)習(xí)解讀。

 

3.1三階段工藝驗(yàn)證流程（圖1）

 

3.2工藝驗(yàn)證活動(dòng)推行和交付（輸出）項(xiàng)目常規(guī)進(jìn)度表（圖2）

 

需要說(shuō)明的是，驗(yàn)證生命周期中，從第一階段過(guò)渡到第二階段，不是嚴(yán)格按照順序的，部分第一階段工作可能與第二階段工作同步完成。同樣，部分第二階段工作也會(huì)與第一階段的后期工作同時(shí)啟動(dòng)。

 

3.3質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：一種生命周期的開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證工具

 

ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理理念應(yīng)貫穿整個(gè)工藝驗(yàn)證生命周期，包括對(duì)第一階段工藝設(shè)計(jì)階段CQAs、控制策略等的評(píng)估確定、第二階段統(tǒng)計(jì)取樣計(jì)劃的制定、第三階段持續(xù)工藝確認(rèn)監(jiān)控策略的制定等。其中，在第一階段工藝設(shè)計(jì)期間執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是為制定控制和監(jiān)控變量做準(zhǔn)備，也能決定持續(xù)監(jiān)控應(yīng)該進(jìn)行到什么程度才可以保證常規(guī)的商業(yè)生產(chǎn)處于控制狀態(tài)：風(fēng)險(xiǎn)管理第二階段，即工藝驗(yàn)證生命周期中的工藝確認(rèn)階段具有更多的策略性，評(píng)估可以幫助確認(rèn)在工藝的什么階段需要進(jìn)行什么級(jí)別的檢測(cè)，可以用于對(duì)設(shè)計(jì)階段的工藝控制策略進(jìn)行微調(diào)：而第三階段持續(xù)工藝確證是整個(gè)工藝驗(yàn)證生命周期中最長(zhǎng)的一個(gè)部分，其開(kāi)始于工藝能力的評(píng)估，通過(guò)對(duì)工藝表征、工藝性能確認(rèn)(process performance qualification,PPQ）和歷史數(shù)據(jù)的輸出的審核來(lái)保持持續(xù)，當(dāng)商業(yè)化生產(chǎn)開(kāi)始是由對(duì)PPQ數(shù)據(jù)的審核確定的時(shí)候，需要采用加強(qiáng)的取樣方式，工藝能力可以幫助確定某一屬性的加強(qiáng)取樣的級(jí)別，并確定應(yīng)該保持該級(jí)別取樣的持續(xù)時(shí)間，在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估當(dāng)中，工藝的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義與發(fā)生率直接相關(guān)，工藝越穩(wěn)定，潛在失效模式發(fā)生率會(huì)越低，工藝整體的風(fēng)險(xiǎn)越低，風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)也可以確定一定產(chǎn)品和工藝屬性的審核周期。

 

3.4三階段工藝驗(yàn)證解讀

 

3.4.1第一階段：工藝設(shè)計(jì)(process design)

 

工藝設(shè)計(jì)通常包括實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、工藝開(kāi)發(fā)、臨床試驗(yàn)用藥品的制備、中試生產(chǎn)和技術(shù)轉(zhuǎn)移?；谏芷诘墓に囼?yàn)證方法，已經(jīng)將驗(yàn)證的周期向前延伸至工藝設(shè)計(jì)階段，提出可采用中試規(guī)模批次進(jìn)行驗(yàn)證性工藝研究，批量至少為商業(yè)批的10%或10萬(wàn)片，選二者中最大者，目的是確認(rèn)商業(yè)化批次工藝驗(yàn)證的可行性，本階段驗(yàn)證的工藝研究批次是否需要3批取決于工藝的復(fù)雜性和對(duì)工藝及產(chǎn)品的理解程度，一般應(yīng)考慮起始物料的變量，確認(rèn)設(shè)備和生產(chǎn)工藝的一致性，采用基于統(tǒng)計(jì)分析的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，有助于此階段的驗(yàn)證研究。

 

第二階段的工藝驗(yàn)證和第三階段的持續(xù)工藝驗(yàn)證，總是和工藝設(shè)計(jì)緊密聯(lián)系的，當(dāng)上市后發(fā)生變更，有可能由第三階段返回至第一階段，重現(xiàn)3個(gè)階段的流程，直至評(píng)估工藝持續(xù)穩(wěn)定、可控，具體需要視變更的影響程度決定。

 

中國(guó)的工藝驗(yàn)證未對(duì)工藝設(shè)計(jì)做明確規(guī)定，但2010版 GMP 第九條“藥品的設(shè)計(jì)與研發(fā)體現(xiàn)本規(guī)范的要求”的描述，一定程度上體現(xiàn)了對(duì)研發(fā)工藝設(shè)計(jì)階段的要求。

 

3.4.2第二階段：工藝確認(rèn)（ process qualification )

 

工藝確認(rèn)又可進(jìn)一步細(xì)分為2a和2b階段，2a類似于原有概念的設(shè)施、設(shè)備確認(rèn)，即對(duì)設(shè)施、設(shè)備、共用工程系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和確認(rèn)［設(shè)計(jì)確認(rèn)（ DQ )、安裝確認(rèn)（ IQ )、操作確認(rèn)（ OQ )、性能確認(rèn)（ PQ )等］;2b為 PPQ ，可理解為原有概念的3批工藝驗(yàn)證，工藝性能確認(rèn)主要為了證明工藝變量的可控性以及生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量屬性的產(chǎn)品的能力，在 PPQ 過(guò)程中，應(yīng)適當(dāng)增加取樣和分析實(shí)驗(yàn)來(lái)證明工藝受控和中間步驟、成品的一致性?？刹捎?WHO 工藝驗(yàn)證指南中提出的新理念﹣連續(xù)性工藝性能確認(rèn)（ continuous process performance ）的方法開(kāi)展 PPQ （現(xiàn)代工藝驗(yàn)證手段），主要利用先進(jìn)的生產(chǎn)和過(guò)程分析技術(shù)（ PAT ）如在線（ on - line )、在位（ in － line )、近線（ at - line )檢測(cè)等手段，及時(shí)監(jiān)控工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量，工藝性能可被連續(xù)不斷地檢測(cè)和評(píng)價(jià)，一般只適用于制劑產(chǎn)品。工藝確認(rèn)通常應(yīng)采用前驗(yàn)證的方法，特殊情況下可采用同步驗(yàn)證。目前制藥界工藝驗(yàn)證的通用做法是采用傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證方法和現(xiàn)代工藝驗(yàn)證結(jié)合的方式，傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證方法已經(jīng)取消了回顧性驗(yàn)證，限制了同步驗(yàn)證的使用，推薦采用前驗(yàn)證方法，只有當(dāng)可導(dǎo)致藥物短缺、市場(chǎng)需求極小無(wú)法連續(xù)驗(yàn)證批次生產(chǎn)等存在情況下，才有可能采用同步驗(yàn)證，同步驗(yàn)證通常只適用于因變更引起的驗(yàn)證，不能作為常規(guī)方法使用。以本公司原料藥或制劑產(chǎn)品工藝驗(yàn)證組織實(shí)施為例，工藝驗(yàn)證（即第二階段 PPQ ）常規(guī)實(shí)施流程通常流程見(jiàn)圖3。

 

 

3.4.3第三階段：持續(xù)工藝確認(rèn)（ continued process verification , CPV )verification , CPV )

 

持續(xù)工藝確認(rèn)是為了確保產(chǎn)品生命周期內(nèi)維護(hù)在“受控”的狀態(tài)，又可進(jìn)一步分為3a和3b階段,2個(gè)階段的區(qū)別主要體現(xiàn)在取樣和檢測(cè)頻率上。通過(guò)2b階段后，產(chǎn)品盡管可以投放市場(chǎng)，但對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)、工藝能力低的關(guān)鍵工藝參數(shù)，需要維持2b階段的高強(qiáng)度取樣，即3a階段，直到有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)證明變異可控、可接受，才能轉(zhuǎn)為正常的取樣頻率即3b階段。

 

應(yīng)將階段性的高強(qiáng)度取樣和監(jiān)測(cè)，作為持續(xù)改進(jìn)的一部分，提高對(duì)工藝的理解，收集并評(píng)估工藝的變化趨勢(shì)，如進(jìn)場(chǎng)物料、組分的質(zhì)量，過(guò)程監(jiān)測(cè)和終產(chǎn)品監(jiān)測(cè)結(jié)果以及不符合項(xiàng)等，以此驗(yàn)證原始工藝驗(yàn)證的有效性，并可用于明確控制策略是否需要進(jìn)行相應(yīng)的變更，以有效控制工藝和產(chǎn)品質(zhì)量，在產(chǎn)品生命周期中，應(yīng)定期對(duì)持續(xù)工藝確認(rèn)范圍進(jìn)行審核評(píng)估，并在有需要時(shí)進(jìn)行修訂。

 

 

4小結(jié)

 

基于風(fēng)險(xiǎn)管理的、生命周期的工藝驗(yàn)證方法已經(jīng)成為藥品質(zhì)量管理體系的一部分，越來(lái)越受到制藥企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可，本文通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外主要工藝驗(yàn)證指南要求的對(duì)比，對(duì)三階段工藝驗(yàn)證（生命周期方法）的實(shí)施基礎(chǔ)和操作流程進(jìn)行了解讀，基于科學(xué)的、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的工藝驗(yàn)證理念，雖已在2015年公布的新版 GMP 附錄《確認(rèn)與驗(yàn)證》中有一定程度的體現(xiàn)，但在工藝設(shè)計(jì)階段的規(guī)范性、科學(xué)性要求仍缺失，對(duì)我國(guó)藥品研發(fā)的規(guī)范性提出更高的挑戰(zhàn)，需要監(jiān)管機(jī)構(gòu)與行業(yè)不斷進(jìn)行完善。在實(shí)施工藝驗(yàn)證過(guò)程中，很多制藥企業(yè)是基于慣性方法進(jìn)行操作，一成不變、教條式理解工藝驗(yàn)證，未真正實(shí)施基于良好科學(xué)基礎(chǔ)的、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的工藝驗(yàn)證理念，在工藝驗(yàn)證主計(jì)劃的制定、取樣、監(jiān)控、持續(xù)工藝確認(rèn)的實(shí)施、對(duì)技術(shù)轉(zhuǎn)移的重視等諸多方面均存在很多不足，尤其是對(duì)持續(xù)工藝確認(rèn)的理解，仍與再驗(yàn)證和質(zhì)量回顧等混淆、一致對(duì)待，存在不科學(xué)性，亟待規(guī)范。筆者通過(guò)梳理國(guó)內(nèi)外藥品日常監(jiān)管檢查披露的缺陷發(fā)現(xiàn)，工藝驗(yàn)證實(shí)施不充分、文件不合理或不具有操作性的缺陷越來(lái)越受到關(guān)注，希望通過(guò)本文，可以一定程度上指導(dǎo)制藥企業(yè)規(guī)范開(kāi)展工藝驗(yàn)證活動(dòng)，更好地支持制藥企業(yè)的“走出去”戰(zhàn)略。