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討論：小編最近所在公司有一產(chǎn)品進(jìn)行FDA注冊(cè)申報(bào)，分別有2.5mg、5mg、10mg，但5mg為刻痕片，按照FDA現(xiàn)有指導(dǎo)原則需進(jìn)行半片研究。該5mg規(guī)格的片，直徑大概5mm，這個(gè)產(chǎn)品既有半片劑量規(guī)格又不存在吞服困難，自己有些疑惑為何做成刻痕片。同時(shí)最近一朋友公司收到CFDA關(guān)于某一產(chǎn)品的發(fā)補(bǔ)，原話描述“請(qǐng)按照FDA相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行刻痕片研究”，雖然國(guó)內(nèi)沒(méi)有相關(guān)指導(dǎo)文件，但CFDA也很關(guān)心刻痕片是否能夠到達(dá)準(zhǔn)確拆分劑量的效果。今天小編想跟大家分享一下如何進(jìn)行半片研究。

FDA在2013年發(fā)布了關(guān)于片刻痕的研究的指導(dǎo)原則，該指導(dǎo)原則主要對(duì)刻痕片的研究、命名和標(biāo)示說(shuō)明?？毯燮且环N比較特別的片劑，它既可以整片服用，也可以掰片(一片或多片)后服用。刻痕的主要作用是在于拆分劑量和便于吞服。

FDA指導(dǎo)原則中指出，若參比制劑為刻痕片，仿制藥建議與參比制劑保持一致的刻痕。FDA的另一指導(dǎo)原則“ANDASubmissions-Refuse-to-Receive Standards”中同時(shí)也提及到，除非有很明確的、合理的理由，否則FDA會(huì)拒絕與RLD刻痕不一致的仿制藥申請(qǐng)。CFDA的很多觀點(diǎn)和想法也在跟進(jìn)FDA。因此，不管是在中國(guó)還是美國(guó)進(jìn)行產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)，建議片劑是否有刻痕與參比制劑保持一致。

刻痕片劑的最大風(fēng)險(xiǎn)在于掰片劑量不均勻，對(duì)于某些治療窗狹窄的藥物(如華法林鈉、卡馬西平、撲米酮等)來(lái)說(shuō)可能會(huì)產(chǎn)生較大的治療效果；而對(duì)于具有較長(zhǎng)半衰期或?qū)捴委煷暗乃幬?，掰片劑量的波?dòng)不會(huì)產(chǎn)生較大的臨床后果。既然有些藥物掰片后在臨床應(yīng)用中，存在一定風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA發(fā)布的這個(gè)指導(dǎo)原則在一定程度上降低了這種風(fēng)險(xiǎn)。

刻痕片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制

片劑若掰片服用，則其應(yīng)與整片一樣也作為一個(gè)治療劑量的整體?？毯燮瑢⑼ㄟ^(guò)以下進(jìn)行評(píng)估：

掰片后的單位劑量不能低于最低治療量；

手動(dòng)掰片過(guò)程是安全的，不能造成意外的藥物暴露風(fēng)險(xiǎn)；

掰片后與整片藥物的釋放速率應(yīng)保持一致；

掰片后的藥物應(yīng)在25°C±2°C / 60%RH±5%RH條件下，90天內(nèi)具有良好的穩(wěn)定性。

應(yīng)評(píng)估掰片后的藥物也滿足整片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這個(gè)評(píng)估應(yīng)包含手動(dòng)掰片和刀切兩種方法。溶出試驗(yàn)應(yīng)至少使用12個(gè)掰片后的樣品進(jìn)行測(cè)試。

固體口服速釋制劑

劑量均一性：與整片一樣需重量均一性或含量均一性的要求。根據(jù)掰片后的劑量含有活性成分≥25mg或活性成分在處方中占比≥25%，可通過(guò)掰片后的半片的重量差異控制劑量均一性；若不同時(shí)滿足上述條件，則掰片后的半片需進(jìn)行含量均一性檢測(cè)控制劑量均一性。不論是重量均一性還是含量均一性，均按照USP<905>進(jìn)行測(cè)試，并滿足其相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。

掰片應(yīng)滿足硬度要求：取15片整片，掰片后的所有半片（一條刻痕的片劑，共30個(gè)半片，一條刻痕的片劑）與15片整片相比，重量損失應(yīng)控制在3.0%以內(nèi)；脆碎度應(yīng)按照USP<1216>進(jìn)行檢測(cè)，并相應(yīng)的接受標(biāo)準(zhǔn)，片劑重量損失在1.0%以內(nèi)。

溶出度：掰片后的半片應(yīng)滿足整片的溶出度要求。

緩釋制劑等其他修飾制劑

需滿足滿足固體口服速釋制劑的技術(shù)要求；

應(yīng)在硬度上限和下限處分別取樣檢測(cè)溶出度，滿足溶出度接受標(biāo)準(zhǔn)；

掰片的半片藥物應(yīng)進(jìn)行溶出曲線測(cè)定，并與整片的溶出曲線比較，計(jì)算f2相似因子，且符合要求（f2≥50）。

微丸壓片技術(shù)

應(yīng)滿足固體口服速釋制劑和緩釋制劑的技術(shù)要求；

應(yīng)滿足壓片前的微丸與壓片后的整片、掰片后的半片溶出曲線應(yīng)滿足f2相似因子標(biāo)準(zhǔn)，以確保半片的釋放情況不發(fā)生改變。

仿制藥品的刻痕外觀應(yīng)與參比制劑一致。當(dāng)藥物的刻痕收專利保護(hù)時(shí)，請(qǐng)聯(lián)系仿制藥辦公室；當(dāng)藥物的刻痕有合理的理由省略時(shí)，請(qǐng)聯(lián)系仿制藥辦公室。

產(chǎn)品命名和產(chǎn)品標(biāo)簽

新產(chǎn)品（即新藥）具有功能性刻痕時(shí)（即用于掰片），應(yīng)滿足上面的標(biāo)準(zhǔn)。這樣的標(biāo)示信息應(yīng)該出現(xiàn)在處方信息中：

應(yīng)在劑型和規(guī)格的部分說(shuō)明；

劑型和規(guī)格的部分提供全部處方信息；

運(yùn)輸?shù)牟糠痔峁┤刻幏健?/span>

這些信息也應(yīng)該包括在患者說(shuō)明書(shū)和醫(yī)學(xué)指南里面。不符合這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的新產(chǎn)品將不被FDA批準(zhǔn)，不應(yīng)含有刻痕特征，也不應(yīng)該在說(shuō)明書(shū)等里面提到刻痕信息(包括語(yǔ)句，例如平分等)。

最后，小編覺(jué)得如果片劑的刻痕是為了拆分劑量，則需進(jìn)行半片相關(guān)研究，如果是因?yàn)槠瑒w積較大，不易吞服，則應(yīng)不需要進(jìn)行半片研究。小編想起小時(shí)候，頭疼或發(fā)熱或其他，老家診所醫(yī)生會(huì)給配一小包藥，記得很多時(shí)候大藥片都給掰成半片，當(dāng)時(shí)覺(jué)得就是為了能咽下去，現(xiàn)在想想也許是成人藥而非兒童用藥。不過(guò)現(xiàn)在醫(yī)藥行業(yè)的迅速發(fā)展，現(xiàn)在兒童用藥比80、90年代出生的兒童所用的藥品安全多了。

參考文獻(xiàn)：

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