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近年來，細(xì)胞治療產(chǎn)品作為創(chuàng)新生物制品中的明星，在國(guó)內(nèi)呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)，以 CAＲ-T 細(xì)胞產(chǎn)品為例，從 2016 年到 2020 年，在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)的臨床試驗(yàn)從 27 項(xiàng)增長(zhǎng)到 357 項(xiàng)［1］; 截止2021 年底，全球已上市的 7 款產(chǎn)品中，我國(guó)占到了 2款。在這類熱門創(chuàng)新品種的藥學(xué)研究中，其特殊的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量屬性，對(duì)于傳統(tǒng)的質(zhì)控方法提出了挑戰(zhàn)和更嚴(yán)苛的要求。以無菌質(zhì)控為例，因細(xì)胞產(chǎn)品無法進(jìn)行終端滅菌或除菌過濾，對(duì)工藝的無菌保障和過程控制要求更高，而目前研發(fā)/上市最多的自體型 CAＲ-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品，又存在個(gè)體差異大、單批產(chǎn)量少、部分產(chǎn)品效期短、臨床需求緊迫，急需快速放行。但是經(jīng)典的無菌檢查法，需要耗時(shí)至少兩周，成為制約放行時(shí)間的最大短板之一，其采樣方案又按照大規(guī)模生產(chǎn)場(chǎng)景設(shè)計(jì)，已無法滿足這類產(chǎn)品的過程控制和成品放行需求。

為了適應(yīng)新品種新形勢(shì)，指導(dǎo)這類產(chǎn)品的藥學(xué)研究以及日常的產(chǎn)品質(zhì)量控制，國(guó)家藥監(jiān)局從多渠道相繼發(fā)布了《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) 》、《CAＲ-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品質(zhì)量控制檢測(cè)研究及非臨床研究考慮要點(diǎn)》、《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則( 征求意見稿) 》等一系列指南，其中鼓勵(lì)開發(fā)和驗(yàn)證、應(yīng)用快速 /微量的新方法用于微生物質(zhì)控放行，并將過程控制和放行檢驗(yàn)結(jié)合，以滿足細(xì)胞制品特殊而迫切的要求［2-4］。2021 年 10 月 26 日，國(guó)家藥典委官網(wǎng) 公 示 了《細(xì)胞類制品微生物檢查法》草案［5］，本文從背景，注意事項(xiàng)等方面，對(duì)這類方法的應(yīng)用規(guī)范進(jìn)行淺析。

1、國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展情況結(jié)語與展望

各國(guó)藥典所收載的經(jīng)典微生物方法已有數(shù)十年歷史，其基本原理依賴于人工判讀培養(yǎng)基中污染微生物的自然恢復(fù)生長(zhǎng)，方法雖然久經(jīng)考驗(yàn)，但是與飛速進(jìn)步的理化方法相比，試驗(yàn)周期冗長(zhǎng)，不論在生產(chǎn)過程控制還是在成品放行中都成為制約因素。為了彌補(bǔ)經(jīng)典方法的短板，需要引入新的替代/快速方法，各國(guó)藥典也與時(shí)俱進(jìn)地推出了一系列指南，除了適用于各類藥品的方法引進(jìn)/評(píng)估/驗(yàn)證/應(yīng)用的通用原則外，還為創(chuàng)新生物制品配套了專用的方法和放行策略。

1. 1 替代/快速微生物方法引進(jìn)/評(píng)估/驗(yàn)證/應(yīng)用的一般性原則

替代/快速微生物方法往往源自食品、臨床、環(huán)境等其他應(yīng)用領(lǐng)域，而藥品的微生物質(zhì)控項(xiàng)目通常屬于重要的安全性指標(biāo)，因此，為了保障用藥安全，需確認(rèn)新方法的可靠性，必須經(jīng)過藥典體系下嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u(píng)估和驗(yàn)證。

為了在制藥領(lǐng)域引進(jìn)更新更快速的微生物檢測(cè)方法，各國(guó)藥典或行業(yè)協(xié)會(huì)在 2000 ～ 2012 年期間相繼新增了相關(guān)指導(dǎo)原則，包括美國(guó)注射劑協(xié)會(huì)( PDA) 第 33 號(hào) 技 術(shù) 報(bào) 告，美 國(guó) 藥 典 ( USP) 通 則1223，歐洲藥典( EP) 通則 5. 1. 6，《中華人民共和國(guó)藥典》( 簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》) 通則 9201，這些指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)為可通用于所有藥品場(chǎng)景，為選擇、開發(fā)或引進(jìn)、驗(yàn)證和應(yīng)用微生物替代方法提供了流程指導(dǎo)，包括應(yīng)用原則、方法學(xué)參數(shù)的驗(yàn)證要求; 而在 2013 年后，由于創(chuàng)新制品和新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，為了鼓勵(lì)并規(guī)范新方法的推廣，USP、EP 和 PDA 技術(shù)報(bào)告又進(jìn)行了多次修訂，在技術(shù)原理、基于風(fēng)險(xiǎn)的 4Q 確認(rèn)流程、驗(yàn)證的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求方面提供了更詳細(xì)的指南，《中國(guó)藥典》通則 9201 也正在修訂中［6-9］。

1. 2 適用于創(chuàng)新生物制品的替代方法和應(yīng)用原則

創(chuàng)新生物制品在應(yīng)用替代/快速微生物方法時(shí)，除一般性原則外，還需考慮其與傳統(tǒng)品種的差異，以選擇可靠的方法，并結(jié)合生產(chǎn)工藝和質(zhì)量屬性的特殊性在驗(yàn)證中增加要求，設(shè)計(jì)加速放行的策略。

EP 通則 2. 6. 27 《細(xì)胞制品的微生物檢查》自2007 年收載以來已經(jīng)多次修訂，該通則主要介紹基于培養(yǎng)生長(zhǎng)信號(hào)的自動(dòng)化方法，但未限定具體原理;考慮細(xì)胞制品的特殊性和局限性，在取樣方案，質(zhì)控菌株上的規(guī)定均與通則 2. 6. 1 的經(jīng)典無菌檢查法有所差異，并建議了更靈活的培養(yǎng)溫度和培養(yǎng)基組合。該通則也允許采用其他方法，例如不經(jīng)培養(yǎng)直接檢測(cè)的方法，或者結(jié)合預(yù)培養(yǎng)和直接檢測(cè)的方法，但這些方法需要按通則 5. 1. 6 的原則并結(jié)合通則2. 6. 27 對(duì)于細(xì)胞制品的建議進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證和方法適用性試驗(yàn)［10］。

美國(guó) FDA 于 2012 年修訂了關(guān)于生物制品無菌標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)邦法規(guī) 21CFＲ. 610. 12 章節(jié)，雖然未給出具體 方 法，但 從 試 驗(yàn)、試 驗(yàn) 要 求、書 面 程 序、取樣、方法確認(rèn)、復(fù)試程序、記錄和例外方面做了原則性規(guī)定，允許采用培養(yǎng)或者非培養(yǎng)的方法，鼓勵(lì)采用更先進(jìn)和適用的檢測(cè)技術(shù)［11］。為了適應(yīng)創(chuàng)新生物制品的新形勢(shì)，USP 于 2019 年 12 月正式發(fā)布通則 1071《用于無菌短效期產(chǎn)品放行的快速微生物檢查法———基于風(fēng)險(xiǎn)的方法》，適用于配藥無菌制劑、正電子發(fā)射斷層掃描( PET) 產(chǎn)品以及細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品這類短效期產(chǎn)品，推薦了 6 類有應(yīng)用前景的快速微生物檢查方法，并提出了基于風(fēng)險(xiǎn)的微 生 物 監(jiān) 測(cè) 和 放 行 理 念［12］。隨 后 USP 于2020 年在其藥典論壇上發(fā)布了通則 72《基于呼吸的短效期產(chǎn)品放行用快速微生物檢查法》和通則73 《基于 ATP 生物發(fā)光的短效期產(chǎn)品放行用快速微生物檢查法》兩個(gè)公示稿，分別針對(duì)呼吸信號(hào)原理的方法和 ATP 生物發(fā)光原理的方法，在采樣方案，質(zhì)控菌株等方面的規(guī)定均與通則 71 的經(jīng)典無菌檢查法有所差異［13-14］。

2、《中國(guó)藥典》細(xì)胞類制品微生物檢查法的擬訂

國(guó)家藥典委于 2019 年立項(xiàng)了“無菌快速檢查法”( 課題編號(hào) 2019S11) 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)提高課題，課題組選擇呼吸信號(hào)檢測(cè)技術(shù)作為評(píng)估對(duì)象，包括二氧化碳顯色、二氧化碳熒光和頂空壓力信號(hào)，覆蓋了主流的儀器平臺(tái)，參考《中國(guó)藥典》通則 9201 和國(guó)外指導(dǎo)原則［6-10，12-14］，對(duì) 3 種主流的儀器方法與經(jīng)典無菌檢查法完成了比對(duì)驗(yàn)證及評(píng)估［15］。根據(jù)研究結(jié)果，借鑒國(guó)內(nèi)外相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)驗(yàn)，完成了公示稿草案的擬訂。下文將就制訂草案時(shí)的考慮要點(diǎn)逐一進(jìn)行介紹。

3、應(yīng)用細(xì)胞類制品微生物檢查法時(shí)的考慮點(diǎn)

3. 1 基本原則

本法針對(duì)的細(xì)胞治療產(chǎn)品未經(jīng)最終滅菌工藝處理，也不同于采用無菌生產(chǎn)工藝并進(jìn)行除菌過濾的品種，并非傳統(tǒng)意義上的無菌制品，參考國(guó)外藥典經(jīng)驗(yàn)［10，12-14］，定名為微生物檢查法而非無菌檢查法。

在檢測(cè)方法選擇上，目前收載的呼吸信號(hào)檢測(cè)技術(shù)是應(yīng)用較多的方法，其采用自動(dòng)化的儀器實(shí)時(shí)監(jiān)控微生物培養(yǎng)的呼吸信號(hào)，原為臨床檢測(cè)開發(fā)，主要用于對(duì)血液等體液樣本的快速微生物檢測(cè)，也應(yīng)用于臨床干細(xì)胞庫檢測(cè)，該類技術(shù)也為歐美藥典所推薦［10，12-13］。

與經(jīng)典的無菌檢查法相比，本法在適用場(chǎng)景上，

主要針對(duì)采用通則 1101 無菌檢查法時(shí)具有局限性的品種。在實(shí)施原則上，由于細(xì)胞治療產(chǎn)品工藝特殊，相對(duì)于傳統(tǒng)品種無菌保障風(fēng)險(xiǎn)更高，所以務(wù)必注意產(chǎn)品放行大前提是基于生產(chǎn)工藝和無菌保障水平、微生物污染風(fēng)險(xiǎn)、使用者獲益/風(fēng)險(xiǎn)等因素綜合考慮的結(jié)果，而不能僅依賴檢查法本身。此外，在引入這類方法前，應(yīng)按通則 9201 的要求通過方法學(xué)驗(yàn)證。

表 1 比較了本方法與經(jīng)典無菌檢查法的主要異同之處。

3. 2 培養(yǎng)基

呼吸信號(hào)的方法一般采用儀器配套的培養(yǎng)基，在培養(yǎng)基的質(zhì)控方法上，也參考通則 1101 的原則操作，但是在靈敏度試驗(yàn)的菌種方面，需參考“方法適用性試驗(yàn)”章節(jié)下的規(guī)定，菌種類型較通則 1101更多。

3. 3 方法適用性試驗(yàn)和質(zhì)控菌種

方法適用性試驗(yàn)是指替代方法按通則 9201 通過驗(yàn)證后，針對(duì)應(yīng)用場(chǎng)景，也就是具體的細(xì)胞產(chǎn)品，進(jìn)行產(chǎn)品加標(biāo)試驗(yàn)菌的回收試驗(yàn)，用于考察產(chǎn)品成分對(duì)檢測(cè)的干擾。而如果實(shí)驗(yàn)室在按通則 9201 開展驗(yàn)證期間，已采用產(chǎn)品加標(biāo)試驗(yàn)菌的形式完成了各個(gè)方法學(xué)參數(shù)的驗(yàn)證，則可不必再重復(fù)該品種的方法適用性試驗(yàn)。

與經(jīng)典方法的人工判讀不同，本法為儀器方法，在試驗(yàn)中考察的干擾因素除了產(chǎn)品的抑菌成分外，可能還有產(chǎn)品成分對(duì)儀器的影響，例如對(duì)顯色或熒光信號(hào)的干擾而造成讀數(shù)異常。

這類方法的試驗(yàn)菌除了沿用經(jīng)典方法的 6 種試驗(yàn)菌株外，還參考?xì)W美藥典經(jīng)驗(yàn)［10，13］，根據(jù)課題組試驗(yàn)結(jié)果［15］，增加了微球菌( Micrococcus sp. ) 、釀膿鏈球菌( Streptococcus pyogenes) 、痤瘡丙酸桿菌( Propionibacterium acnes，現(xiàn) 改 名 Cutibacterium ac-nes) 3 種菌株，這也是考慮到細(xì)胞產(chǎn)品的起始材料從人體采集可能引入的潛在污染風(fēng)險(xiǎn)的情況［16］。其中的痤瘡丙酸桿菌為人皮膚上的優(yōu)勢(shì)菌群，為生長(zhǎng)緩慢的厭氧細(xì)菌［17］，如采用通則 1101 無菌檢查法收載的硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基，接種量 ＜ 100CFU置于 30 ～ 35 ℃ 培養(yǎng)，往往需要 6 d 以上檢出，這對(duì)于呼吸信號(hào)方法也是一種檢出時(shí)間上的挑戰(zhàn)［15］。

除了上述標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)菌外，用戶實(shí)驗(yàn)室還可根據(jù)環(huán)境采樣和歷史污染情況，酌情增加相應(yīng)的試驗(yàn)菌。

3. 4 供試品的檢查法

3. 4. 1 取樣方案

自體細(xì)胞治療產(chǎn)品產(chǎn)量極少，只有數(shù)十至數(shù)百毫升，生產(chǎn)工藝與大批量無菌灌裝的傳統(tǒng)制品差異極大，且成本昂貴; 而經(jīng)典無菌檢查法的抽樣方案為大批量制品設(shè)計(jì)，無法適用于細(xì)胞治療產(chǎn)品的采樣。因此參考?xì)W美藥典經(jīng)驗(yàn)［10，13］，本法設(shè)計(jì)了檢驗(yàn)量要求，但需注意的是歐美藥典中規(guī)定的檢驗(yàn)量為所有培養(yǎng)基接 種量的總和，而目前公示稿適當(dāng)從嚴(yán)，規(guī)定的檢驗(yàn)量為單種培養(yǎng)基接種量。

在取樣點(diǎn)上，如成品取樣不適用，應(yīng)考慮選擇有代表性的替代取樣方案，例如從所處理細(xì)胞最后接觸的液體中取樣［10］。

3. 4. 2 檢查操作

供試品的處理和接種過程應(yīng)遵循無菌操作規(guī)則，檢驗(yàn)環(huán)境要求與通則 1101 無菌檢查法一致，供試品接種量與培養(yǎng)基的比例應(yīng)符合方法適用性試驗(yàn)確定的條件。

3. 4. 3 陽性質(zhì)控

沿襲《中國(guó)藥典》對(duì)安全性項(xiàng)目從嚴(yán)控制的傳統(tǒng)，本法與通則 1101 無菌檢查法一致，保留了陽性對(duì)照的要求，同樣采用產(chǎn)品加標(biāo)對(duì)照菌的方式操作。陽性對(duì)照菌建議選擇在方法適用性試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)干擾較為明顯的菌種。

由于本法為儀器方法，并采用儀器配套的商品化培養(yǎng)瓶，因此陽性對(duì)照也是判讀儀器穩(wěn)定性的質(zhì)控。在方法適用性試驗(yàn)確立陽性對(duì)照時(shí)，應(yīng)評(píng)估儀器對(duì)陽性對(duì)照瓶報(bào)告陽性時(shí)間的合理范圍，以建立日常工作的質(zhì)控范圍。

3. 5 培養(yǎng)條件和結(jié)果判斷

3. 5. 1 培養(yǎng)時(shí)間

參考課題組試驗(yàn)結(jié)果和歐洲藥典通則 2. 6. 27 的經(jīng)驗(yàn)，公示稿目前要求培養(yǎng)時(shí)間不少于 7 d［10，15］。如發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)特別慢的微生物，或在方法適用性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品干擾難以完全消除的情況，也可酌情延長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間至 14 d。

3. 5. 2 培養(yǎng)溫度

在各國(guó)藥典的經(jīng)典無菌檢查法中，往往將培養(yǎng)厭氧細(xì)菌兼顧需氧細(xì)菌的硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基置于 30 ～ 35 ℃ 的高溫區(qū)，將培養(yǎng)真菌和需氧細(xì)菌的胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基置于20 ～ 25 ℃ ，以期覆蓋高溫細(xì)菌并兼顧部分可能低溫生長(zhǎng)的真菌。

呼吸信號(hào)方法來源于臨床檢測(cè)領(lǐng)域，為了加速培養(yǎng)適應(yīng)人體體溫的寄生微生物，一般將儀器配套的厭氧培養(yǎng)基和需氧培養(yǎng)基均置于高溫生長(zhǎng)，可較快獲得陽性結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果［15］以及相關(guān)報(bào)道也表明［18］，在大多數(shù)情況下排除儀器檢測(cè)與肉眼觀察的因素差異外，高溫培養(yǎng)可明顯加速污染微生物的生長(zhǎng)，確實(shí)更有利于實(shí)現(xiàn)快速方法快速檢出的設(shè)計(jì)初衷。

但是，在 GMP 生產(chǎn)環(huán)境中也可能出現(xiàn)偏好低溫生長(zhǎng)的真菌，例如青霉屬，在高溫培養(yǎng)條件下反而回收不利。雖然真菌污染在 GMP 生產(chǎn)環(huán)境中檢出污染的幾率相對(duì)較小［19］，而其中偏好低溫真菌的污染比例可能更低，但如出現(xiàn)真菌污染也是一個(gè)不易消毒清潔的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。因此，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)考慮生產(chǎn)工藝的無菌保障水平和污染風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估是否需要增加低溫培養(yǎng)或采取其他的補(bǔ)充檢驗(yàn)措施［18，20］。

考慮上述因素和國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)驗(yàn)，公示稿目前對(duì)培養(yǎng)溫度選擇做了較靈活的提示，以供不同用戶實(shí)驗(yàn)室選擇決策。

3. 5. 3 培養(yǎng)觀察和結(jié)果判讀

本法雖然為儀器方法，人為判定干擾較少，但是儀器方法本身也可能存在一定的假陽性或假陰性幾率，因此為確保用藥安全，在結(jié)果判讀時(shí)，也需要進(jìn)行目視觀察: 當(dāng)兩種方式結(jié)果一致時(shí)可直接做出判讀; 而當(dāng)兩種方式結(jié)果矛盾時(shí)，應(yīng)按照公示稿的提示進(jìn)行后續(xù)確認(rèn)試驗(yàn)。

4、小結(jié)

細(xì)胞治療產(chǎn)品為微生物污染風(fēng)險(xiǎn)較高的產(chǎn)品，原因在于: ( 1) 其涉及生產(chǎn)物料繁多; ( 2) 起始材料采集的無菌控制有限、生產(chǎn)流程涉及上游質(zhì)粒和病毒等載體制備、臨床到 GMP 生產(chǎn)場(chǎng)地往返的細(xì)胞制備; ( 3) 細(xì)胞供體本身可能帶有病原微生物; ( 4) 生產(chǎn)中又缺乏除菌工藝。同時(shí)又由于臨床需求急迫、效期短、產(chǎn)量小、成本昂貴，因此在質(zhì)控上需要采用更快速靈活的方法。

正如傳統(tǒng)制品的無菌性不能依賴于無菌檢查，細(xì)胞制品的無菌保障也絕非依賴于快速/替代微生物檢查法，而檢查法的結(jié)果報(bào)告時(shí)間亦不能理解成等同于產(chǎn)品的放行時(shí)間。

細(xì)胞治療產(chǎn)品無菌放行的決策源于無菌保障工藝的設(shè)計(jì)、驗(yàn)證和實(shí)施; 源于對(duì)從起始物料開始對(duì)外源污染風(fēng)險(xiǎn)的控制; 此外，除了成品的微生物檢測(cè)和實(shí)時(shí)讀數(shù)外，還可根據(jù)工藝特點(diǎn)，在過程控制中將質(zhì)控點(diǎn)前移檢測(cè)，這些工作配合使用者的獲益/風(fēng)險(xiǎn)考慮，有利于做出最終放行的決策［21］，同時(shí)也可以將快速/替代方法或平行實(shí)施的經(jīng)典無菌檢查法繼續(xù)培養(yǎng)至14d，如發(fā)現(xiàn)污染，應(yīng)及時(shí)鑒定并通知臨床醫(yī)生，為患者及時(shí)采取有效治療措施提供依據(jù)。

本公示稿收載的方法為目前較多采用的呼吸信號(hào)原理，這類原理的方法與經(jīng)典方法比較的驗(yàn)證案例在國(guó)外已有較多同行評(píng)議的文獻(xiàn)報(bào)道，涵蓋國(guó)外主流的儀器平臺(tái)［13］; 而國(guó)內(nèi)目前公開發(fā)表的文獻(xiàn)還相對(duì)較少，國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)室積累的經(jīng)驗(yàn)較少，類似原理的國(guó)產(chǎn)儀器也在研發(fā)中，考慮到涉及安全性質(zhì)控，因此在當(dāng)前階段，在應(yīng)用該類儀器方法前，用戶實(shí)驗(yàn)室應(yīng)參考通則9201的要求對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證后，再參考公示稿的要求應(yīng)用。

除了基于培養(yǎng)生長(zhǎng)的呼吸信號(hào)方法，核酸擴(kuò)增方法、ATP 生物發(fā)光方法等直接檢測(cè)技術(shù)，或者將這些直接檢測(cè)技術(shù)與培養(yǎng)方法結(jié)合，也是值得關(guān)注的候選技術(shù)，有理由期待會(huì)有更多改進(jìn)和創(chuàng)新的微生物替代方法進(jìn)入藥典體系。

除了細(xì)胞治療產(chǎn)品，在傳統(tǒng)的生物制品領(lǐng)域，例如高風(fēng)險(xiǎn)的疫苗、高附加值的重組藥物，這些品種也存在生產(chǎn)工序多，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，起始物料復(fù)雜，反應(yīng)條件溫和，易于污染微生物的情況。因此，國(guó)外已有將快速/替代微生物方法應(yīng)用于疫苗等傳統(tǒng)生物制品過程控制和成品檢定的報(bào)道［22］。它能實(shí)現(xiàn)對(duì)微生物污染的近實(shí)時(shí)檢測(cè)，掌握工藝現(xiàn)狀并縮短等待時(shí)間，在更好地監(jiān)測(cè)工藝過程的同時(shí)降低損失風(fēng)險(xiǎn)，也將成為國(guó)內(nèi)推廣快速無菌檢查方法的潛在領(lǐng)域。