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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2022-07-27 19:10
1. 定義
相似性定義
生物類(lèi)似藥：指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊(cè)的參照藥具有相似性的治療用生物制品。
相似性：指候選藥與已獲準(zhǔn)注冊(cè)的參照藥整體相似，且在質(zhì)量、安全性及有效性方面不存在有臨床意義的差別。
biosimilar or biosimilarity : is defined in the PHS Act “in reference to a biological product that is the subject of an application under [section 351(k)]” to mean “that the biological product is highly similar to the reference product notwithstanding minor differences in clinically inactive components” and that “there are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety, purity, and potency of the product.
比對(duì)試驗(yàn)： 是指在同一個(gè)試驗(yàn)中比較候選藥與參照藥差異的試驗(yàn)研究。
中美法規(guī)，對(duì)于相似性的定義，基本一致。
候選藥與參照品定義
候選藥： 是指按照生物類(lèi)似藥研發(fā)和生產(chǎn)的，用于比對(duì)試驗(yàn)研究的藥物。候選藥物的氨基酸序列原則上應(yīng)與參照藥相同。對(duì)研發(fā)過(guò)程中采用不同于參照藥所用的宿主細(xì)胞、表達(dá)體系等的，需進(jìn)行充分研究。
參照藥： 是指已批準(zhǔn)注冊(cè)的，在生物類(lèi)似藥研發(fā)過(guò)程中與之進(jìn)行比對(duì)研究用的產(chǎn)品，包括生產(chǎn)用的或由成品中提取的活性成分，通常為原研產(chǎn)品。
原研產(chǎn)品： 是指按照新藥研發(fā)和生產(chǎn)并且已獲準(zhǔn)注冊(cè)的生物制品。
reference product is defined in the PHS Act as the single biological product licensed under section 351（a） of the PHS Act against which a biological product is evaluated in a 351（k） application.
中美法規(guī)，對(duì)于參照藥的定義，基本一致?？梢岳斫鉃椋壕窃谏陥?bào)國(guó)批準(zhǔn)上市的原研藥品
FDA的指導(dǎo)原則上還定義了：
interchangeable or interchangeability is defined in the PHS Act, in reference to a biological product that is shown to meet the standards described in section 351（k）（4） of the PHS Act, to mean that “the biological product may be substituted for the reference product without the intervention of the health care provider who prescribed the reference product”
對(duì)于interchangeable or interchangeability的定義，可以理解為：可以替代參照品的生物制品
2.適用范圍
FDA：The proposed product is biosimilar to a reference product for purposes of submission of a marketing application under section 351（k） of the PHS Act. This document applies specifically to therapeutic protein products.
適用于按照351（k）注冊(cè)的生物類(lèi)似藥，主要是指治療用重組蛋白質(zhì)制品。
CDE：適用于結(jié)構(gòu)和功能明確的治療用重組蛋白質(zhì)制品。對(duì)聚乙二醇等修飾的產(chǎn)品及抗體偶聯(lián)藥物類(lèi)產(chǎn)品等，按生物類(lèi)似藥研發(fā)時(shí)應(yīng)慎重考慮。
都適用于治療用重組蛋白質(zhì)制品
3. 相似性評(píng)價(jià)整體策略
生物類(lèi)似藥相似性評(píng)價(jià)應(yīng)對(duì)藥學(xué)、非臨床、臨床比對(duì)研究設(shè)計(jì)和結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)， 以確定候選藥與參照藥的整體相似性。不同研究階段均應(yīng)開(kāi)展相似性評(píng)價(jià)，非臨床和臨床研究應(yīng)基于前期藥學(xué)比對(duì)結(jié)果進(jìn)行針對(duì)性設(shè)計(jì)，以解決候選藥和參照藥間的不確定性，進(jìn)而支持整體相似性評(píng)價(jià)。
4. 藥學(xué)相似性研究
4.1 參照藥和候選藥的選擇
4.1.1 參照藥（ reference product ）
1. 在申報(bào)國(guó)批準(zhǔn)上市的原研藥品。
2. 相同產(chǎn)地來(lái)源的產(chǎn)品。
3. 不能獲得申報(bào)國(guó)批準(zhǔn)的原研藥，應(yīng)與申報(bào)國(guó)批準(zhǔn)上市的原研藥品進(jìn)行質(zhì)量橋接研究。
4. 比對(duì)試驗(yàn)需使用活性成分的，可采用適宜方法分離，但需考慮并分析這些方法對(duì)活性成分的結(jié)構(gòu)和功能等質(zhì)量特性的影響。
5. 按生物類(lèi)似藥批準(zhǔn)的產(chǎn)品原則上不可用作參照藥。
6. 納入足夠數(shù)量代表性批次建立可接受范圍，批次數(shù)量取決于質(zhì)量數(shù)量和分析方法的變異程度（變異度越大，批次數(shù)越多）。
關(guān)于參照藥批次選擇： FDA建議至少10批參照藥（有效期內(nèi)獲得不同效期的批次）；在可用的參照藥批次數(shù)量有限的情況下（例如某些孤兒藥），應(yīng)進(jìn)行評(píng)估并與FDA討論
4.1.2 候選藥（ proposed product ）
1. 應(yīng)選擇生產(chǎn)工藝確定后（商業(yè)化生產(chǎn)代表性工藝條件）生產(chǎn)的產(chǎn)品，或者其活性成分。盡量選擇與參照藥相同的表達(dá)體系、生產(chǎn)工藝、制劑處方和包裝材料等，如存在差異時(shí)應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。
2. 通常臨床研究批次、商業(yè)化工藝驗(yàn)證批次、不同開(kāi)發(fā)階段的批次應(yīng)納入進(jìn)行比對(duì)研究。
3. 選擇不同開(kāi)發(fā)階段候選藥的， 應(yīng)充分評(píng)估產(chǎn)品開(kāi)發(fā)期間藥學(xué)變更（如有）對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響， 必要時(shí)還需重新進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究。
4. 比對(duì)研究用候選藥制劑應(yīng)盡可能來(lái)源于不同的原液批次。
關(guān)于候選藥批次選擇：FDA建議至少6-10批候選藥。
4.1.3 批次選擇注意事項(xiàng)
1. BLA申報(bào)時(shí)， 應(yīng)包括所有批次參照藥和候選藥的數(shù)據(jù)和信息，如效期、來(lái)源、批號(hào)、使用周期、測(cè)試時(shí)間和用途（如理化性質(zhì)研究、 臨床研究等）。
2. 當(dāng)一個(gè)批次被特別選擇納入或排除在某些分析研究中時(shí)，應(yīng)提供理由。
3. 一般來(lái)說(shuō)， 過(guò)期的參照品批次不應(yīng)包括在可比性研究中。如果樣品在長(zhǎng)期條件下（例如，冷凍在 -80℃）下儲(chǔ)存，需申報(bào)者提供數(shù)據(jù)和信息證明該存儲(chǔ)條件不影響產(chǎn)品的質(zhì)量， 則對(duì)過(guò)期批次的測(cè)試是可以接受的。
4.2 藥學(xué)相似研究原則
（一）比對(duì)原則
每一階段的每一個(gè)比對(duì)試驗(yàn)研究， 均應(yīng)與參照藥同時(shí)進(jìn)行（ side-by-side或head-to-head）， 并設(shè)立相似性的評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)。
（二） 逐步遞進(jìn)原則
分階段證明候選藥與參照藥的相似性。對(duì)前一階段比對(duì)試驗(yàn)研究結(jié)果存在不確定因素的，在后續(xù)研究階段還必須選擇敏感的技術(shù)和方法設(shè)計(jì)有針對(duì)性的比對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行研究，并評(píng)價(jià)對(duì)產(chǎn)品的影響。
（三） 一致性原則
比對(duì)試驗(yàn)研究所使用的樣品應(yīng)為相同產(chǎn)地來(lái)源的產(chǎn)品。對(duì)候選藥，應(yīng)當(dāng)為生產(chǎn)工藝確定后生產(chǎn)的產(chǎn)品，或者其活性成分。對(duì)工藝、規(guī)?；虍a(chǎn)地等發(fā)生改變的，應(yīng)當(dāng)評(píng)估對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，必要時(shí)還需重新進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究。（工藝變更前后研究， 詳見(jiàn)ICHQ5E）
（四） 相似性評(píng)價(jià)原則（見(jiàn)下表）
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藥學(xué) |
非臨床 |
臨床 |
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全面的藥學(xué)比對(duì)試驗(yàn)顯示相似 |
相似 |
按生物類(lèi)似藥開(kāi)展后續(xù)臨床試驗(yàn) |
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不能判定相似性 |
不能判定相似性 |
仍按生物類(lèi)似藥開(kāi)展，應(yīng)選擇敏感的技術(shù)和方法，繼續(xù)設(shè)計(jì)針對(duì)性的比對(duì)試驗(yàn)研究以證明其相似性 |
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全面的藥學(xué)比對(duì)試驗(yàn)顯示有差異 |
有差異 |
不宜繼續(xù)按生物類(lèi)似藥研發(fā) |
4.3 關(guān)鍵質(zhì)量屬性認(rèn)知和評(píng)估
通過(guò)逐步遞進(jìn)法（Stepwise）對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）進(jìn)行評(píng)估：
1. 建立參照藥的目標(biāo)質(zhì)量概況（QTPP）早期開(kāi)發(fā)時(shí)可結(jié)合對(duì)參照藥的質(zhì)量分析和評(píng)估， 以及國(guó)內(nèi)外公開(kāi)的專(zhuān)利、 文獻(xiàn)、 非臨床和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)等， 建立參照藥的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP） 。
2. CQA評(píng)估隨著對(duì)參照藥質(zhì)量研究的深入和認(rèn)知的提升， 進(jìn)一步識(shí)別和評(píng)估產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA） 與臨床風(fēng)險(xiǎn)獲益之間的相關(guān)性， 采用合適的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)質(zhì)量屬性進(jìn)行分級(jí)， 對(duì)于質(zhì)量屬性權(quán)重的評(píng)估應(yīng)有合理的研究數(shù)據(jù)和公開(kāi)文獻(xiàn)支持。如質(zhì)量屬性影響臨床表現(xiàn)， 或與臨床表現(xiàn)之間的相關(guān)性存在不確定性時(shí)， 其質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)評(píng)估為更高的等級(jí)。
3. 穩(wěn)定性比對(duì)研究可不必進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)， 但應(yīng)體現(xiàn)在質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)中。
4.4 藥學(xué)相似研究?jī)?nèi)容
（一） 表達(dá)體系
1. 候選藥的表達(dá)體系應(yīng)盡可能選擇與參照藥相同的表達(dá)載體， 且應(yīng)與參照藥具有相同的初級(jí)氨基酸序列。
2. 在宿主細(xì)胞、 表達(dá)體系等相同的條件下， 對(duì)于預(yù)計(jì)不會(huì)改變產(chǎn)品性能的微小修改， 需進(jìn)行論證和說(shuō)明。
3. 表達(dá)系統(tǒng)的類(lèi)型會(huì)影響蛋白產(chǎn)品中可能存在的工藝和產(chǎn)品相關(guān)物質(zhì)、 雜質(zhì)和污染物的類(lèi)型。 對(duì)研發(fā)過(guò)程中采用不同于參照藥所用的宿主細(xì)胞、 表達(dá)體系等的， 需進(jìn)行充分研究。
（二） 工藝研究
FDA：
1. 候選藥的申報(bào)主文件中通常不包括參照藥的原料藥、 中間體、 制劑的生產(chǎn)信息。
2. 候選藥申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)候選藥的所有工藝步驟、 關(guān)鍵中間體和過(guò)程控制等充分理解， 并根據(jù)候選藥的特點(diǎn)進(jìn)行工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程和過(guò)程設(shè)計(jì)。
3. 在開(kāi)發(fā)期間設(shè)計(jì)工藝變更的， 應(yīng)將工藝變更前后的產(chǎn)品進(jìn)行可比性研究。
CDE：
候選藥的生產(chǎn)工藝需根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)設(shè)計(jì)， 可以與參照藥保持一致， 尤其是工藝步驟的原理先后順序及中間過(guò)程控制的要求， 如純化、 滅活工藝等；對(duì)于不一致的， 應(yīng)分析對(duì)質(zhì)量相似性評(píng)判的影響。
（三）分析方法
1. 應(yīng)采用先進(jìn)的、 敏感的技術(shù)和方法， 首先考慮采用與參照藥一致的方法。
2. 對(duì)采用其他技術(shù)和方法的， 應(yīng)提供依據(jù)。
3. 對(duì)某些關(guān)鍵的質(zhì)量屬性， 應(yīng)采用多種方法進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究。
注意：
（1） 用于放行檢測(cè)的分析方法應(yīng)進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證；
（2） 用于特性鑒定的分析方法則應(yīng)確保其可適用于分析目的， 分析結(jié)果具有可靠性和重現(xiàn)性；
（3） FDA鼓勵(lì)采用先進(jìn)的、 敏感的技術(shù)和方法， 充分了解并描述方法的局限性和原理。
（四） 特性分析
1． 理化特性
（1）理化鑒定：一級(jí)結(jié)構(gòu)、高級(jí)結(jié)構(gòu)（ 二級(jí)/三級(jí)/四級(jí)）以及其他理化特性。
（2） 翻譯后的修飾可能存在差異，如氨基酸序列N端和C末端的異質(zhì)性、 糖基化修飾（包括糖鏈的結(jié)構(gòu)和糖型等）的異同。應(yīng)采用適宜的方法對(duì)修飾的異同進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究，包括定性和定量分析研究。
（3） 對(duì)于氨基酸序列測(cè)定的比對(duì)試驗(yàn)研究， 可以與已知的參照藥序列直接進(jìn)行比對(duì)。
2. 生物學(xué)活性
（1） 對(duì)具有多重生物活性的， 其關(guān)鍵活性應(yīng)當(dāng)分別進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究， 并設(shè)定相似性的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)；
（2） 對(duì)相似性的評(píng)判， 應(yīng)根據(jù)各種活性與臨床效果相關(guān)的程度確定評(píng)判相似性的權(quán)重， 并設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。
3．純度和雜質(zhì)
（1） 對(duì)純度的測(cè)定，應(yīng)從產(chǎn)品的疏水性、電荷和分子大小變異體及包括糖基化在內(nèi)的各類(lèi)翻譯后修飾等方面，考慮適宜的技術(shù)和方法進(jìn)行研究；
（2） 對(duì)于產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)，若候選藥和參照藥雜質(zhì)水平相似，特定雜質(zhì)的藥理毒理可不進(jìn)行；
（3） 對(duì)工藝相關(guān)雜質(zhì)，如細(xì)胞基質(zhì)、細(xì)胞培養(yǎng)組成等引入，應(yīng)從工藝的差異、宿主細(xì)胞的不同等方面進(jìn)行評(píng)估，并考慮適宜的方法進(jìn)行測(cè)定。工藝相關(guān)雜質(zhì)不在可比性研究中進(jìn)行研究。
（4） 對(duì)雜質(zhì)圖譜的差異，尤其是出現(xiàn)了新的成分，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行分析研究，并制定相應(yīng)的質(zhì)量控制要求，必要時(shí)在后續(xù)的比對(duì)試驗(yàn)研究中，還應(yīng)采用針對(duì)性的技術(shù)和方法，研究其對(duì)有效性、安全性包括免疫原性的影響。
4. 免疫學(xué)特性
對(duì)具有免疫學(xué)特性的產(chǎn)品的比對(duì)試驗(yàn)研究應(yīng)盡可能采用與參照藥相似原理的技術(shù)和方法。
（1） 具有多重免疫學(xué)特性的， 應(yīng)對(duì)其關(guān)鍵特性分別進(jìn)行相關(guān)的比對(duì)試驗(yàn)研究， 并設(shè)定相似性的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)；
（2） 對(duì)相似性的評(píng)判， 應(yīng)根據(jù)各種特性與臨床效果相關(guān)的程度確定評(píng)判相似性的權(quán)重， 并設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)；
（3） 免疫學(xué)相關(guān)的方法應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證， 確認(rèn)方法的靈敏度和準(zhǔn)確度。
對(duì)抗體類(lèi)的產(chǎn)品：
應(yīng)對(duì)其Fab、 Fc段的功能進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究， 包括定性、 定量分析其與抗原的親和力、 CDC活性和ADCC活性，及與FcRn、Fcγ、c1q等各受體的親和力等。 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
對(duì)調(diào)節(jié)免疫類(lèi)的產(chǎn)品：
應(yīng)對(duì)其同靶標(biāo)的親和力、引起免疫應(yīng)答反應(yīng)的能力進(jìn)行定性或者定量比對(duì)試驗(yàn)研究。 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
（五）質(zhì)量指標(biāo)
1. 候選藥質(zhì)量指標(biāo)的設(shè)定和標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合藥品管理相應(yīng)法規(guī)的要求， 并盡可能與參照藥一致。
2. 對(duì)需增加指標(biāo)的， 應(yīng)根據(jù)多批次產(chǎn)品的檢定數(shù)據(jù)， 用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析確定標(biāo)準(zhǔn)， 并結(jié)合穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等分析評(píng)價(jià)其合理性。
（六） 穩(wěn)定性研究
1. 按照有關(guān)的指導(dǎo)原則開(kāi)展對(duì)候選藥的穩(wěn)定性研究。
2. 對(duì)加速或強(qiáng)制降解穩(wěn)定性試驗(yàn)， 應(yīng)選擇敏感的條件同時(shí)處理后進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究。
3. 比對(duì)試驗(yàn)研究， 應(yīng)盡可能使用與參照藥有效期相近的候選藥進(jìn)行。
4. 應(yīng)對(duì)候選藥與參照藥的加速穩(wěn)定性和強(qiáng)制降解（高溫、 凍融、 光照和振蕩） 研究建立穩(wěn)定性曲線(xiàn)， 進(jìn)行比較。這些研究結(jié)果可能揭示需要額外評(píng)估的產(chǎn)品差異， 并確定在制造和儲(chǔ)存中應(yīng)采用額外控制的條件。
5. 應(yīng)提供候選藥的real-time穩(wěn)定性（長(zhǎng)期穩(wěn)定性） 數(shù)據(jù)， 以支持提議的有效期。
（七）標(biāo)準(zhǔn)品
1. 開(kāi)發(fā)階段， 通常會(huì)選擇一個(gè)批次的參照藥或非申報(bào)國(guó)上市的參比藥作為最初的對(duì)照品；
2. 當(dāng)有臨床批次生產(chǎn)后， 通常需要選1批進(jìn)行標(biāo)定作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)品， 來(lái)進(jìn)行放行、 穩(wěn)定性和可比性研究。
3. 原則上， 內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)品的量應(yīng)足夠多， 支撐完成候選藥的所有開(kāi)發(fā)。
4. 若內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)品是早期開(kāi)發(fā)批次或臨床研究中使用的批次。其他批次的內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)品可能會(huì)在開(kāi)發(fā)后期和 BLA提交中時(shí)重新標(biāo)定。
5. 所有內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)品均應(yīng)該進(jìn)行標(biāo)定， 建議申請(qǐng)人使用候選藥的代表性批次標(biāo)定一級(jí)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)品和工作標(biāo)準(zhǔn)品。
注意事項(xiàng)：
（1） 可比性報(bào)告中， 所有相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)品的結(jié)果， 標(biāo)準(zhǔn)品的100% 效力應(yīng)在一個(gè)較窄的可接受效力范圍， 該范圍根據(jù)不同批次標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定結(jié)果確定。
（2） 使用標(biāo)定不合格的、 不完善的、 過(guò)期的標(biāo)準(zhǔn)品可能會(huì)引起審評(píng)老師對(duì)可比性報(bào)告的關(guān)注。解決方法（ 如果適用） ：可將參照品和非申報(bào)國(guó)上市的參比藥存儲(chǔ)在長(zhǎng)期保存條件下（ 如-80℃， 需申報(bào)者提供數(shù)據(jù)和信息證明該存儲(chǔ)條件不影響產(chǎn)品的質(zhì)量）。
（3） 相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)品的結(jié)果， 在提交申請(qǐng)之前， 申請(qǐng)人應(yīng)使用相同的標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)所有候選藥、 參照藥和非申報(bào)國(guó)上市的參比藥的批次進(jìn)行重新評(píng)估。
（八）其他研究
1． 宿主細(xì)胞應(yīng)考慮參照藥所使用的宿主細(xì)胞， 也可采用當(dāng)前常用的宿主細(xì)胞。對(duì)與參照藥不一致的， 需進(jìn)行研究證明與有效性、 安全性等方面無(wú)臨床意義的差別。
2． 制劑處方應(yīng)進(jìn)行處方篩選研究，并盡可能與參照藥一致。對(duì)不一致的，應(yīng)有充足的理由。
3． 規(guī)格原則上應(yīng)與參照藥一致。對(duì)不一致的，應(yīng)有恰當(dāng)?shù)睦碛伞?/span>
4． 內(nèi)包裝材料應(yīng)進(jìn)行內(nèi)包裝材料的篩選研究，并盡可能使用與參照藥同類(lèi)材質(zhì)的內(nèi)包裝材料。對(duì)不同的， 應(yīng)有相應(yīng)的研究結(jié)果支持。
4.5 相似性評(píng)價(jià)
（一） 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
1. 通常， 可采用足夠代表性批次參照藥在貨架期內(nèi)的質(zhì)量變異范圍作為擬定的依據(jù)。
2. 對(duì)于候選藥和參照藥存在質(zhì)量微小差異但具有整體相似性時(shí)， 可依據(jù)候選藥生產(chǎn)企業(yè)自身的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和控制策略等制定合理質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度范圍。
3. 結(jié)合質(zhì)量屬性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果， 對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)和中風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)量屬性， 可采用質(zhì)量范圍（ QR）方法進(jìn)行定量評(píng)估。質(zhì)量范圍定義為（μR-XσR, μR+XσR）， 其中μR為檢測(cè)樣本的平均值， σR為標(biāo)準(zhǔn)偏差，系數(shù)X的設(shè)定應(yīng)根據(jù)質(zhì)量屬性的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行科學(xué)論證。
（1） 候選藥足夠批次（如 90%以上） 的檢測(cè)結(jié)果落在參照藥質(zhì)量范圍內(nèi)， 則認(rèn)為該質(zhì)量屬性與參照藥相似。
（2） 可根據(jù)研究需要對(duì)實(shí)際檢測(cè)數(shù)據(jù)以恰當(dāng)?shù)姆绞剑ㄈ缟Ⅻc(diǎn)圖） 進(jìn)行直觀(guān)對(duì)比， 如檢測(cè)數(shù)據(jù)分布存在差異的， 應(yīng)提供科學(xué)合理的解釋或相關(guān)研究證據(jù)支持相似性結(jié)論。
（3） 對(duì)于和產(chǎn)品作用機(jī)制或臨床表現(xiàn)直接相關(guān)的質(zhì)量屬性（如生物學(xué)活性） ， 可根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和相似性評(píng)價(jià)目標(biāo)， 采用其他統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 如等效性檢驗(yàn)。
4. 對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)和無(wú)法采用定量方法評(píng)價(jià)的質(zhì)量屬性（如一級(jí)結(jié)構(gòu)、 高級(jí)結(jié)構(gòu)），可采用頭對(duì)頭（head-to-head或side-by-side）定性比對(duì)或圖譜比對(duì)的方法進(jìn)行評(píng)估。
5. 對(duì)于某些已知質(zhì)量屬性（如聚集體、 雜質(zhì)等）的豐度與臨床風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)時(shí)， 對(duì)其限度的確定應(yīng)結(jié)合參照藥和候選藥在貨架期內(nèi)的檢測(cè)結(jié)果， 以及臨床使用風(fēng)險(xiǎn)等進(jìn)行合理論證。
（二） 結(jié)果評(píng)價(jià)最終的可比性計(jì)劃內(nèi)容
（1） 質(zhì)量屬性的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)、 每個(gè)屬性的數(shù)據(jù)評(píng)估類(lèi)型、 最終的數(shù)據(jù)分析計(jì)劃。
（2） 候選藥和參照藥的信息、 用途、 批次選擇、 批次數(shù)量、 預(yù)期用途。應(yīng)說(shuō)明為何認(rèn)為選擇的批次數(shù)量應(yīng)足以進(jìn)行評(píng)估的理由。
（3） 對(duì)每個(gè)屬性的數(shù)據(jù)和結(jié)果進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)， 并說(shuō)明理由和結(jié)論。
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