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企業(yè)潔凈環(huán)境監(jiān)控的要點有二，環(huán)境微生物監(jiān)控和懸浮粒子監(jiān)控。目前，制藥企業(yè)潔凈區(qū)懸浮粒子監(jiān)測的標(biāo)準(zhǔn)有ISO?14644-1與國標(biāo)GB/T?16292-2010，但它們都不是強制標(biāo)準(zhǔn)，那么在實際生產(chǎn)中到底應(yīng)該執(zhí)行哪個標(biāo)準(zhǔn)？尤其是ISO?14644-1在2015年修訂后，在最少取樣點、結(jié)果判定等方面有了不同規(guī)定，使得標(biāo)準(zhǔn)的適用問題更加突出，本文從標(biāo)準(zhǔn)的歷史沿革進行梳理，解決制藥企業(yè)在標(biāo)準(zhǔn)適用方面的疑惑，以更好地指導(dǎo)實踐工作。

Part1  ISO14644-1標(biāo)準(zhǔn)簡介

國際標(biāo)準(zhǔn)化組織簡稱ISO，是由多個國家聯(lián)合成立的非政府性國際組織，是世界上最大的國際標(biāo)準(zhǔn)化機構(gòu)，目前有正式成員國120多個，中國也是成員國之一。ISO的宗旨是在世界范圍內(nèi)促進標(biāo)準(zhǔn)化工作及其有關(guān)活動的開展，以利于國際間的物資交流和相互服務(wù)，并且發(fā)展在科技界及經(jīng)濟活動方面的合作。ISO制定的標(biāo)準(zhǔn)僅是推薦給世界各國采用，是非強制性標(biāo)準(zhǔn)。但是由于ISO頒布的標(biāo)準(zhǔn)在世界上具有很強的權(quán)威性、指導(dǎo)性和通用性，對世界標(biāo)準(zhǔn)化進程起著十分重要的作用，所以各國都非常重視ISO標(biāo)準(zhǔn)。

ISO?14644的總標(biāo)題是“潔凈室和相關(guān)受控環(huán)境”，其對潔凈室的定義為：塵埃粒子數(shù)量、濃度受控并被分級的房間，房間在建設(shè)和使用時需控制室內(nèi)污染物的引入、產(chǎn)生和滯留。ISO?14644適用于在產(chǎn)品或工藝完整性的保護方面均需要污染控制的行業(yè)，如航天、微電子、醫(yī)藥、醫(yī)療器械、保健品及食品行業(yè)。ISO?14644共由10個部分組成，其中ISO?14644-1是第一部分：根據(jù)粒子濃度對空氣潔凈度分級。ISO?14644-1采用統(tǒng)一的微粒濃度標(biāo)準(zhǔn)值衡量了不同工業(yè)領(lǐng)域的潔凈間。藥品生產(chǎn)中的潔凈室除要對環(huán)境中的塵粒進行控制外，還要對房間（區(qū)域）內(nèi)的微生物數(shù)量進行控制。我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱“GMP”）的“無菌藥品”附錄中對潔凈級別確認(rèn)，其規(guī)定的懸浮粒子測試方法就參照了ISO?14644-1；另外，歐盟GMP、美國cGMP（動態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范）等也都調(diào)用了ISO?14644-1標(biāo)準(zhǔn)。由此可見，ISO?14644-1雖是推薦性標(biāo)準(zhǔn)，但仍具有很高的權(quán)威性。

ISO?14644-1根據(jù)粒徑在0.1~5μm范圍的粒子濃度的不同，將潔凈室劃分為9級，現(xiàn)在我國制藥行業(yè)普遍采用4個級別的分法，分別對應(yīng)ISO的4.8、5、7、8級。ISO?14644-1中規(guī)定了潔凈級別確認(rèn)時的取樣規(guī)則，包括最少取樣點、最小取樣量的確定。ISO?14644-1最初制定于1999年，經(jīng)過多年應(yīng)用后，根據(jù)ISO系統(tǒng)化回顧和用戶、專家的反饋，于2015年進行了修訂，最顯著的改變是對取樣點的選擇和數(shù)量采用了一個更加連續(xù)的統(tǒng)計方法：評估數(shù)據(jù)的收集。ISO?14644-1：2015附錄A“根據(jù)粒子濃度對空氣潔凈度進行分級的基準(zhǔn)方法”中對取樣點的最小數(shù)量用表格進行了規(guī)定，不同面積對應(yīng)不同的最少取樣點，取消了原來的計算公式及95%置信區(qū)間的計算。

Part2  GB/T 16292的歷史沿革

GB/T?16292-2010，即《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測試方法》，也對最少取樣點、最小取樣量進行了規(guī)定；其中對最少取樣點的確定提供了兩種方法，其中一種是引自ISO?14644-1：1999的公式法，即對潔凈室面積開根號，并對采樣點數(shù)小于9的潔凈室計算置信區(qū)間；另外一種是查表法，即根據(jù)不同的潔凈區(qū)面積和潔凈級別由表格給出對應(yīng)的不同的取樣點數(shù)目。追溯這一標(biāo)準(zhǔn)的歷史，GB/T?16292-2010的前一個版本是GB/T?16292-1996，而這一舊版本標(biāo)準(zhǔn)前言中明確說明了“本標(biāo)準(zhǔn)等效采用美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)FS-209E-1992《潔凈室和潔凈區(qū)內(nèi)空氣浮游粒子等級》，并參考JGJ71-90《潔凈室施工及驗收規(guī)范》制定”，上文提到的這兩種標(biāo)準(zhǔn)中對最少采樣點數(shù)目的確定方法便是查表法。GB/T?16292-2010前言中明確說明“本標(biāo)準(zhǔn)參考了ISO?14644-1《潔凈間以及相關(guān)環(huán)境控制 第1部分：空氣潔凈度級別》和JGJ?71-90《潔凈室施工及驗收規(guī)范》而制定”，內(nèi)容中增加了確定最少取樣點數(shù)目的方法，也就是增加了ISO?14644-1：1999中的公式法。因此可以看出，GB/T?16292-2010中最少取樣點數(shù)目確定的依據(jù)來源有二，其一是ISO?14644-1，其二是美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)FS-209E。按照標(biāo)準(zhǔn)引用的慣例，凡是不注日期的引用文件，都應(yīng)該適用其最新版本。ISO?14644-1：2015是國際標(biāo)準(zhǔn)ISO?14644-1的第二版，明確指出此第二版取消并代替了第一版ISO?14644-1：1999，這次技術(shù)修訂的改動是比較大的。從其對最少取樣點的確定原則可以看出，與第一版有很大的不同。因此，GB/T 16292-2010中最少采樣點數(shù)目確定規(guī)章中的第一個方法——依據(jù)ISO?14644-1：1999制定的公式法——應(yīng)該被新方法代替。

另外，我國1998版GMP對潔凈級別的劃分參照了美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)FS-209E，分為100、10?000、100?000、300?000四級，自2010年修訂后改為與歐盟cGMP、世界衛(wèi)生組織GMP相同的A、B、C、D四級的分法。而GB/T?16292-2010是參照美國標(biāo)準(zhǔn)制定的，因此它在發(fā)布后不久便出現(xiàn)了適用問題。GB/T?16292-2010是2010年9月2日發(fā)布，2011年2月1日開始實施。GMP（2010年修訂）是2011年1月17日衛(wèi)生部令第79號公布,自2011年3月1日起施行。GB/T?16292-2010制定時我國2010版GMP還未公布，而新版GMP公布實施后，GB/T?16292-2010中的第二種方法查表法就已經(jīng)不適用于藥品生產(chǎn)企業(yè)了，不過我國的醫(yī)療器械行業(yè)對潔凈級別的劃分還是與美國標(biāo)準(zhǔn)相同，因此GB/T 16292-2010在醫(yī)療器械生產(chǎn)中仍適用。

到2021年為止，GB/T 16292-2010實施已有11年，卻未見修訂，不過2021年8月20日，國家市場監(jiān)督管理總局、中國國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會發(fā)布了GB/T?25915.1-2021《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境 第1部分：按粒子濃度劃分空氣潔凈度等級》，代替GB/T?25915.1-2010 《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境 第1部分：空氣潔凈度等級》，并于2022年3月1日起開始實施，制藥企業(yè)可參考這一新標(biāo)準(zhǔn)。

Part3  法規(guī)要求

《中華人民共和國標(biāo)準(zhǔn)化法》（以下簡稱《標(biāo)準(zhǔn)化法》）規(guī)定“標(biāo)準(zhǔn)包括國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)和團體標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。國家標(biāo)準(zhǔn)分為強制性標(biāo)準(zhǔn)、推薦性標(biāo)準(zhǔn)，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)是推薦性標(biāo)準(zhǔn)”。GB/T?16292-2010是推薦性國家標(biāo)準(zhǔn)，是“國家鼓勵采用”的標(biāo)準(zhǔn)。《標(biāo)準(zhǔn)化法》還規(guī)定“國家積極推動參與國際標(biāo)準(zhǔn)化活動，開展標(biāo)準(zhǔn)化對外合作與交流，參與制定國際標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合國情采用國際標(biāo)準(zhǔn)，推進中國標(biāo)準(zhǔn)與國外標(biāo)準(zhǔn)之間的轉(zhuǎn)化運用”，ISO?14644-1也是我國眾多行業(yè)采用的國際標(biāo)準(zhǔn)之一，并被轉(zhuǎn)化運用為國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)，如前文提到的GB/T?16292-2010、GB/T?25915.1-2021。同時，我國的GMP是以局令形式發(fā)布的部門規(guī)章，關(guān)于空氣懸浮粒子的測定方法，在其無菌附錄中被描述為“測試方法可參照ISO?14644-1”。

標(biāo)準(zhǔn)制定都是建立在科學(xué)技術(shù)研究成果和社會實踐經(jīng)驗的基礎(chǔ)上的，科學(xué)技術(shù)總在不斷進步，因此標(biāo)準(zhǔn)也需要不斷完善提高，因此我們應(yīng)與時俱進，使用現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)。2016年9月24日，國家藥品審核查驗中心針對企業(yè)提出的ISO?14644-1:2015出臺后版本適用的問題，回復(fù)稱：企業(yè)在進行測試時應(yīng)使用現(xiàn)行的ISO標(biāo)準(zhǔn)進行測試，基于現(xiàn)行ISO標(biāo)準(zhǔn)進行變更控制，評估變更影響，制定并落實變更計劃?？梢妵H標(biāo)準(zhǔn)是值得參照執(zhí)行的合法有效標(biāo)準(zhǔn)。GB/T?16292-2010與ISO?14644-1:2015都不是強制性標(biāo)準(zhǔn)，但在企業(yè)沒有更優(yōu)的標(biāo)準(zhǔn)進行參照時，還是要選定一個來作為企業(yè)的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，對企業(yè)產(chǎn)生強制約束性。

采用不同標(biāo)準(zhǔn)時還需要把握一個原則：我國的GMP附錄是強制執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，遇到其他非強制標(biāo)準(zhǔn)與GMP附錄不一致的情況時，需執(zhí)行附錄規(guī)定。如對潔凈區(qū)的分級，我國GMP附錄中A級既要求靜態(tài)符合規(guī)定，又要求動態(tài)符合規(guī)定，既考慮0.5?μm粒徑的粒子又考慮5.0?μm粒徑的粒子，而ISO?14644-1:2015中對5.0?μm粒徑的粒子的規(guī)定與我國GMP附錄不一致，此時就必須執(zhí)行GMP附錄規(guī)定。

Part4  潔凈級別確認(rèn)與監(jiān)測

潔凈區(qū)懸浮粒子的監(jiān)測可以分為兩種情況：一種是潔凈區(qū)級別確認(rèn)，通常是在潔凈區(qū)投入使用前對空調(diào)凈化系統(tǒng)進行驗證時，以及在使用一段時間后進行再驗證時需要確認(rèn)；另一種是潔凈區(qū)的日常監(jiān)測。

歐盟GMP附錄1“無菌藥品的生產(chǎn)”中，將潔凈室和潔凈通風(fēng)設(shè)備的級別確認(rèn)與監(jiān)測分開進行描述，明確潔凈室和潔凈通風(fēng)設(shè)備應(yīng)按ISO?14644-1劃分級別，級別的劃分應(yīng)明確區(qū)別于工藝的環(huán)境監(jiān)測。我國的GMP附錄1“無菌藥品”的第三章“潔凈度級別及監(jiān)測”的第九條講明了潔凈級別的劃分，第十條規(guī)定了潔凈區(qū)懸浮粒子的監(jiān)測，雖然我國GMP未將這兩者區(qū)分在不同章節(jié)，但也明確了日常監(jiān)測的采樣量可與進行潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時的空氣采樣量有所不同。而在國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心編寫的《藥品GMP指南》無菌藥品分冊中則明確指出：潔凈區(qū)的潔凈級別確認(rèn)是設(shè)施驗證的一部分，并需要定期進行再確認(rèn)；潔凈級別確認(rèn)和潔凈區(qū)監(jiān)測是兩個環(huán)節(jié)，應(yīng)該明確予以區(qū)分并分別進行管理；潔凈級別的確認(rèn)可以按照ISO?14644-1的有關(guān)要求實施；潔凈區(qū)（室）監(jiān)測中的取樣點和取樣量可以比進行潔凈級別確認(rèn)時的取樣點和取樣量少，應(yīng)該通過正式的風(fēng)險分析研究和對監(jiān)測結(jié)果的分析（至少要有6個月以上的運行數(shù)據(jù)作為分析基礎(chǔ)），來確定監(jiān)測頻次和限度；同時，監(jiān)測頻次和限度的確定也要考慮到生產(chǎn)工藝因素，對于監(jiān)測限度及取樣點應(yīng)該定期進行回顧驗證，以保證監(jiān)測行為的有效性。

涉及醫(yī)藥潔凈廠房監(jiān)測的標(biāo)準(zhǔn)還有2020年12月31日發(fā)布的T/ZAPA?0001-2020，即《醫(yī)藥潔凈廠房運行維護技術(shù)規(guī)范》。這一標(biāo)準(zhǔn)由鄭州市空氣凈化協(xié)會組織編寫，實施日期為2021年1月1日，屬于我國《標(biāo)準(zhǔn)化法》中規(guī)定的團體標(biāo)準(zhǔn)。其引用的文件包括GB/T?16292、GB/T?25915、ISO 14644-1等標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定“潔凈區(qū)內(nèi)的懸浮粒子的潔凈度、濃度限值的測試應(yīng)按ISO?14644-1標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；測試采樣點、位置次數(shù)、測試方法及所需用的測試儀器應(yīng)按GB/T?16292的規(guī)定”。

潔凈室隔離系統(tǒng)內(nèi)的懸浮粒子在線監(jiān)測設(shè)備

Part5  結(jié)語

綜上所述，潔凈區(qū)級別確認(rèn)時懸浮粒子的監(jiān)測需符合我國GMP“無菌藥品”附錄中的規(guī)定，附錄未規(guī)定的內(nèi)容則可參照ISO?14644-1:2015執(zhí)行。對于潔凈區(qū)日常監(jiān)測，制藥企業(yè)可根據(jù)生產(chǎn)線的設(shè)置情況，針對不同的潔凈級別，并結(jié)合產(chǎn)品生產(chǎn)風(fēng)險控制要求，制定合理的取樣點數(shù)目及布置，具體可以參照ISO?14644-1:2015、GB/T?16292-2010的要求；同時，也可以參照執(zhí)行符合科學(xué)性、規(guī)范性的其他推薦性標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)及團體標(biāo)準(zhǔn)。