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1. 增加新的生產(chǎn)過程控制方法或制訂

更嚴(yán)格的過程控限度，以更好地控制

品生產(chǎn)和保證藥品質(zhì)量。

如果上述變更是因?yàn)樵纤幧a(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)存在工藝缺陷或穩(wěn)定性問題而進(jìn)行的，應(yīng)按照重大變更進(jìn)行申報(bào)。 

2. 提高起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3. 變更原料藥生產(chǎn)工藝中所用反應(yīng)試劑、溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或級(jí)別，但不降低反應(yīng)試劑、溶劑的質(zhì)量。

4. 變更最后一步反應(yīng)之前的工藝步驟中使用的生產(chǎn)設(shè)備，或變更最后一步反應(yīng)及之后工藝步驟中使用的生產(chǎn)設(shè)備且材質(zhì)、設(shè)計(jì)和工作原理不變，原料藥雜質(zhì)譜或關(guān)鍵理化性質(zhì)（如粒度、晶型等）不變。

5. 變更起始原料的供應(yīng)商（指實(shí)際生產(chǎn)者，以下同），起始原料的合成路線不變，且起始原料的質(zhì)量不降低。

• 說明變更的具體情況和原因，對(duì)變更后的工藝進(jìn)行研究。

• 對(duì)變更后一批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

• 在年報(bào)中報(bào)告首批樣品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

1. 已批準(zhǔn)的和新的中控檢測(cè)或起始物料/試劑/中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目/限度的對(duì)比表格；相關(guān)時(shí)，新的非藥典分析方法的詳細(xì)描述和驗(yàn)證數(shù)據(jù)。

2. 已批準(zhǔn)的和新的中控檢測(cè)限度或起始物料/試劑/中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度的對(duì)比表格。

3. 已批準(zhǔn)的和新的中控檢測(cè)或起始物料/試劑/中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目/限度的對(duì)比表格；CEP 持有人對(duì)刪除的中控檢測(cè)沒有重大影響原因的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

4. 同1

5. 根據(jù)已批準(zhǔn)的和新的工藝各生產(chǎn)的至少兩批（最小批量為中試批量）成品的批分析數(shù)據(jù)（采用比較表格）；已批準(zhǔn)和新的工藝的直接對(duì)比。

1. 從可閱讀性看，CDE發(fā)布的變更指導(dǎo)原則的變更類型和文件要求更為清晰明了，而EDQM的指南則對(duì)每種變更設(shè)定了很多前提條件。同屬于AN的變更，所要求的資料也按照實(shí)際變更進(jìn)行了具體化的說明。在做CDE變更時(shí)，關(guān)于“對(duì)變更后的工藝進(jìn)行研究”，如果不知道需要研究什么時(shí)，也可以參考EDQM的資料要求。

2. 關(guān)于CDE變更指導(dǎo)原則里的設(shè)備變更，EDQM全文是沒有該變更事項(xiàng)，筆者也專門聽了EDQM關(guān)于該指南的相關(guān)培訓(xùn)，EDQM解釋是EDQM只要求申請(qǐng)人在初次遞交時(shí)對(duì)設(shè)備有一個(gè)大概的描述（generic description）,EDQM在審評(píng)時(shí)也不會(huì)非常仔細(xì)的去看這一塊內(nèi)容。如果后續(xù)設(shè)備發(fā)生了變化，需要申請(qǐng)人根據(jù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響自行進(jìn)行變更分類。如干燥設(shè)備的變更，對(duì)于EDQM來說就會(huì)進(jìn)行額外關(guān)注。而如何界定設(shè)備的設(shè)計(jì)和工作原理，建議參考FDA的相關(guān)指南Post-approval Changes to Drug Substances Guidance for Industry 和SUPAC: Manufacturing Equipment Addendum -Guidance for Industry。

3. 關(guān)于雜質(zhì)譜不變的定義，CDE在變更指導(dǎo)原則也做了詳細(xì)的解釋，EDQM變更時(shí)可以參考。

4. 關(guān)于EDQM里的“分析方法的輕微改變”，EDQM也舉了例子，如，色譜柱長(zhǎng)或柱溫變更，而不是改變方法所用柱子類型。（可參考Ph.Eur 2.2.46）

5. CDE指導(dǎo)原則中最后一步反應(yīng)僅限于形成共價(jià)鍵的化學(xué)反應(yīng)，成鹽等反應(yīng)不包括在內(nèi)。

• 說明變更的具體情況和原因，對(duì)變更后的工藝進(jìn)行研究和/或驗(yàn)證。對(duì)于無菌原料藥，生產(chǎn)過程變更可能影響無菌保證水平的，還需進(jìn)行無菌/滅菌工藝驗(yàn)證。

• 提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。

• 對(duì)變更前后的樣品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，重點(diǎn)證明變更前后樣品的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等保持一致,并符合相關(guān)指導(dǎo)原則要求。

• 對(duì)變更后生產(chǎn)的1-3批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

• 對(duì)變更后一批樣品進(jìn)行加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，申請(qǐng)時(shí)提供不少于3個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較,變更后樣品的穩(wěn)定性應(yīng)不低于變更前。

• 所有已批準(zhǔn)的和擬變更起始原料生產(chǎn)商清單對(duì)比（包括名稱與完整地址）。

• 用已批準(zhǔn)的和擬變更生產(chǎn)商的起始原料各生產(chǎn)至少兩批（最小為中試批量）原料藥成品的批分析數(shù)據(jù)（采用對(duì)比表格）。

1. 變更原料藥合成路線（中等變更（1）除外）。

2. 變更起始原料的合成路線，起始原料的質(zhì)量發(fā)生變化。

3. 變更最后一步反應(yīng)及之后的生產(chǎn)工藝（如變更結(jié)晶溶劑種類等）。

4. 變更可能影響原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)。

5. 在注冊(cè)生產(chǎn)工藝中增加重新加工工藝。

6. 放寬或刪除已批準(zhǔn)的起始原料、中間體質(zhì)量控制和生產(chǎn)過程控制，可能導(dǎo)致原料藥的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)發(fā)生變化的。

7. 變更原料藥生產(chǎn)工藝中的設(shè)備，可能導(dǎo)致原料藥雜質(zhì)譜或關(guān)鍵理化性質(zhì)發(fā)生變化。

8. 無菌原料藥生產(chǎn)過程變更可能影響無菌保證水平的以下情形：

①變更原料藥的滅菌/無菌工藝，例如從除菌過濾、干熱滅菌、輻射滅菌中的一種工藝變更為另一種工藝。

②變更無菌生產(chǎn)工藝中使用的除菌過濾器孔徑。

9. 其他可能導(dǎo)致原料藥雜質(zhì)譜和關(guān)鍵理化性質(zhì)與變更前不一致的變更。

1. 非無菌原料藥變更起始原料生產(chǎn)商并且與已批準(zhǔn)生產(chǎn)商不屬于同一集團(tuán)。新生產(chǎn)商起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)保持不變。

2. 變更起始原料生產(chǎn)商，且生產(chǎn)商使用了不同的生產(chǎn)路線或生產(chǎn)條件，會(huì)對(duì)起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生影響，但不影響最終原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3. 對(duì)中間體或成品生產(chǎn)工藝的任何其它輕微變更，例如，引入回收步驟、在不是最終精制的合成步驟增加一種在已批準(zhǔn)工藝其它步驟中已使用的溶劑 、工藝變更得到新的成品級(jí)別如微粉化。成品生產(chǎn)工藝無變更、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)保持相同。

4. 起始原料/中間體/試劑中致突變性雜質(zhì)限度依據(jù) ICH M7指南原則進(jìn)行變更。

5. 變更起始原料生產(chǎn)商，且生產(chǎn)商使用了不同的生產(chǎn)路線或生產(chǎn)條件，會(huì)對(duì)最終原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生影響。

6. 采用可能會(huì)嚴(yán)重改變成品雜質(zhì)譜的生產(chǎn)工藝取代現(xiàn)有工藝，包括引入“一鍋煮工藝”進(jìn)行多個(gè)化學(xué)轉(zhuǎn)變而不將中間體分離出來），或引入新技術(shù)（例如“流體化學(xué)”或“連續(xù)生產(chǎn)工藝技術(shù)”）。

（筆者注：在EDQM的培訓(xùn)資料里還列舉了一個(gè)屬于MAJ的變更情形需要值得關(guān)注：在倒數(shù)第二步或之前引入一個(gè)新的二類溶劑，并且該溶劑在最終原料藥中的殘留不超多其限度的10%，若超過10%，則需要按sister file單獨(dú)申報(bào)）

7. 中間體或成品滅菌步驟生產(chǎn)工藝變更，包括無菌產(chǎn)品批量變更。

8. 增加屬于關(guān)鍵參數(shù)的中控檢測(cè)和限度。

9. 放寬可能會(huì)對(duì)成品的質(zhì)量造成顯著影響的生產(chǎn)中控檢測(cè)限度或起始原料/中間體/試劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目。

10. 刪除可能會(huì)對(duì)成品的質(zhì)量造成顯著影響的生產(chǎn)中控檢測(cè)限度。

• 說明變更的具體情況和原因，對(duì)變更后的工藝進(jìn)行研究和/或驗(yàn)證。對(duì)于無菌原料藥，生產(chǎn)過程變更可能影響無菌保證水平的，還需進(jìn)行無菌/滅菌工藝驗(yàn)證。

• 提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。

• 對(duì)變更前后的樣品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，重點(diǎn)證明變更前后樣品的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等保持一致,并符合相關(guān)指導(dǎo)原則要求。

• 對(duì)變更后生產(chǎn)的1-3批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

• 對(duì)變更后一批樣品進(jìn)行加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定

性考察，申請(qǐng)時(shí)提供不少于3個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較,變更后樣品的穩(wěn)定性應(yīng)不低于變更前。

1. 所有已批準(zhǔn)的和擬變更起始原料生產(chǎn)商清單對(duì)比（包括名稱與完整地址）；用已批準(zhǔn)的和新生產(chǎn)商的起始原料各生產(chǎn)至少兩批（最小為中試批量）原料藥成品的批分析數(shù)據(jù)（采用對(duì)比表格）。

2. 所有已批準(zhǔn)的和擬變更起始原料生產(chǎn)商清單對(duì)比（包括名稱與完整地址）；用已批準(zhǔn)的和新生產(chǎn)商的起始原料各生產(chǎn)至少兩批（最小為中試批量）原料藥成品的批分析數(shù)據(jù)（采用對(duì)比表格）。

（筆者注：資料沒有要求提交新的合成路線，筆者認(rèn)為這個(gè)是需要提交的。）

3. 根據(jù)已批準(zhǔn)的和擬變更的工藝各生產(chǎn)的至少 2 批（最小為中試批量）成品的批分析數(shù)據(jù)（采用對(duì)比表格）；已批準(zhǔn)和擬變更的工藝的直接對(duì)比。

4. 已批準(zhǔn)的和擬變更的中控檢測(cè)或起始物料/中間體/試劑限度的對(duì)比表格；相關(guān)時(shí)，新的非藥典分析方法的詳細(xì)描述和驗(yàn)證數(shù)據(jù)；CEP持有人提供論證或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以證明可根據(jù)ICH M7 原則和限度刪除或放寬參數(shù)；2 個(gè)生產(chǎn)批次成品的完整批分析數(shù)據(jù)。

5. 不做具體要求，申請(qǐng)人需要對(duì)該變更對(duì)最終原料藥潛在的質(zhì)量影響進(jìn)行充分討論。適用時(shí)，提交在“上市許可變更申報(bào)中穩(wěn)定性試驗(yàn)指南”現(xiàn)行版本中適用的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。(EMA/CHMP/CVMP/QWP/441071/2011) 

6. 同5

7. 同5

8. 已批準(zhǔn)的和新的中控檢測(cè)項(xiàng)目/限度的對(duì)比表格；相關(guān)時(shí)，新的非藥典分析方法的詳細(xì)描述和驗(yàn)證數(shù)據(jù)。

9. 不做具體要求，申請(qǐng)人需要對(duì)該變更對(duì)最終原料藥潛在的質(zhì)量影響進(jìn)行充分討論。

10. 同9

1. 關(guān)于重大變更的界定，不是根據(jù)企業(yè)說自己進(jìn)行了充分評(píng)估，并檢測(cè)了連續(xù)三批原料藥后發(fā)現(xiàn)變更對(duì)最終原料藥質(zhì)量沒有負(fù)面影響，所以不屬于重大變更。要注意所有指南里都是寫的根據(jù)該變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的可能性來界定變更分類，如果可能性是重大的，則歸于重大變更。

1. 非無菌原料藥成品或中間體批量最多增加至原批準(zhǔn)批量的10倍。并且原批準(zhǔn)批量必須是通過非通知類型的變更批準(zhǔn)的。

2. 非無菌原料藥成品或中間體批量減少至不低于1/10 。

以上兩個(gè)變更均需保證生產(chǎn)方法變更僅因?yàn)榕吭黾?降低而產(chǎn)生，變更對(duì)工藝重復(fù)性無負(fù)面影響，變更原因不是生產(chǎn)過程中意外事件，或穩(wěn)定性原因, 成品/中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)保持相同。

• 說明批量變更的具體情況和原因，對(duì)變更前后的生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)及工作原理進(jìn)行對(duì)比分析，對(duì)變更后的批量進(jìn)行研究和/或驗(yàn)證。對(duì)于無菌原料藥，還需進(jìn)行無菌/滅菌工藝驗(yàn)證。 

• 提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。 

• 對(duì)變更前后的樣品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，變更前后樣品的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等應(yīng)保持一致，應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

• 對(duì)變更后1-3批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。 

• 對(duì)變更后首批樣品進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，并在年報(bào)中報(bào)告該批樣品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

1. 擬變更批量的已檢測(cè)批次的批號(hào)；批準(zhǔn)的和擬變更的批量；按擬變更批量進(jìn)行生產(chǎn)的工藝描述。

關(guān)于批量的變更，CDE和EDQM的核心思路是一樣的。CDE在對(duì)變更指導(dǎo)原則進(jìn)行培訓(xùn)時(shí)也強(qiáng)調(diào)，如果企業(yè)想擴(kuò)大批量至原來的20倍，不可以通過先通過微小變更（年報(bào)）變?yōu)?倍，然后繼續(xù)通過年報(bào)在4倍基礎(chǔ)上擴(kuò)大5倍。每次批量的變更需要跟CDE第一次批準(zhǔn)的批量進(jìn)行比較。并且要關(guān)注因?yàn)榕孔兏|發(fā)的關(guān)聯(lián)變更，如設(shè)備、工藝參數(shù)等，進(jìn)行關(guān)聯(lián)變更申報(bào)。

原料藥的生產(chǎn)批量變更在原批準(zhǔn)批量的10倍以上。

• 說明批量變更的具體情況和原因，對(duì)變更前后的生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)及工作原理進(jìn)行對(duì)比分析，對(duì)變更后的批量進(jìn)行研究和/或驗(yàn)證。對(duì)于無菌原料藥，還需進(jìn)行無菌/滅菌工藝驗(yàn)證。

• 提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。

• 對(duì)變更前后的樣品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，變更前后樣品的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等應(yīng)保持一致，并符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

• 對(duì)變更后三批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

• 對(duì)變更后一批樣品進(jìn)行加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，申請(qǐng)時(shí)提供不少于3個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較，變更后樣品的穩(wěn)定性不低于變更前。

批準(zhǔn)的和擬變更的批量；按擬變更批量進(jìn)行更新的完整工藝描述;至少各一批變更前批量和變更后批量的批分析數(shù)據(jù)（以表格對(duì)比的格式）

刪除成品的不重要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目（例如刪除過時(shí)的參數(shù)）。

變更不是因?yàn)樯a(chǎn)過程中的意外事件引起，例如，新的未知雜質(zhì)、總雜質(zhì)限度變化。

• 已批準(zhǔn)的和擬變更的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比表

• CEP 持有人對(duì)檢測(cè)項(xiàng)目為非重大項(xiàng)目的論述/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

1. 新增檢驗(yàn)項(xiàng)目

新增檢驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)可以更有效地控制產(chǎn)品質(zhì)量，新增檢測(cè)項(xiàng)目的方法學(xué)驗(yàn)證和擬定的控制限度，均應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。該變更不包括因安全性或質(zhì)量可控性原因?qū)е碌脑黾訖z驗(yàn)項(xiàng)目。另外，因生產(chǎn)工藝改變導(dǎo)致藥學(xué)方面特性發(fā)生變化，而在標(biāo)準(zhǔn)中增加檢驗(yàn)項(xiàng)目也不屬于此類變更范疇。例如，原料藥改用微粉化處理后，在標(biāo)準(zhǔn)中增加粒度分布檢查。

2. 在原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)收緊限度 

這類變更是指在原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)收緊控制限度。例如，原料藥或制劑經(jīng)過多批次生產(chǎn)驗(yàn)證，水分、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)可以達(dá)到更優(yōu)的控制水平，進(jìn)而收緊控制限度。由于藥品的生產(chǎn)工藝、處方等方面的重大變更而引起限度范圍縮小不屬于此類變更范疇。例如，原料藥生產(chǎn)工藝中增加微粉化處理而引起粒度變小的變更。

3. 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中文字描述的變更

此類變更不應(yīng)涉及檢驗(yàn)方法、限度等的變更。

1. 增加成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目

變更不是因?yàn)樯a(chǎn)過程中的意外事件引起，例如，新的未知雜質(zhì)、總雜質(zhì)限度變化。所有變更與誘變性雜質(zhì)或元素雜質(zhì)無關(guān)。所有新雜質(zhì)的控制應(yīng)與歐洲藥典一致。擬增加的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目與關(guān)鍵參數(shù)無關(guān)。

2. 收緊成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度

變更不是因?yàn)樯a(chǎn)過程中的意外事件引起，例如，新的未知雜質(zhì)、總雜質(zhì)限度變化。檢測(cè)方法保持相同，或?qū)z測(cè)方法的變更輕微。

3. 對(duì)成品檢驗(yàn)方法的微小變更。對(duì) CEP 附錄中檢測(cè)方法的編輯性變更

根據(jù)相關(guān)指南進(jìn)行了適當(dāng)?shù)尿?yàn)證研究，研究表明更新后的檢測(cè)方法至少與之前的檢測(cè)方法對(duì)等?？傠s質(zhì)限度無變更，未檢出新的未界定雜質(zhì)。分析方法保持相同（例如，對(duì)色譜柱長(zhǎng)度或溫度變更，但沒有改變柱子型號(hào)或方法）。

• 說明具體變更情況和原因，提供變更后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

• 對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更合理性進(jìn)行研究 。

若涉及限度修訂，需對(duì)一定批次樣品（建議含近效期樣品）批分析結(jié)果進(jìn)行匯總，為限度修訂提供依據(jù)，另外，需考察在原定的有效期內(nèi)，藥品是否符合修訂后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。如涉及增加檢驗(yàn)項(xiàng)目，需對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行方法學(xué)研究（包括方法的選擇 、驗(yàn)證）提供限度擬定據(jù)。需對(duì)一定批次樣品（建議含近效期樣品）批分析結(jié)果進(jìn)行匯總，以考察在原定的有效期內(nèi) ，藥品是否符合修訂后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。

• 按變更后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)三批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)應(yīng)符合規(guī)定。

1. 已批準(zhǔn)的和擬變更的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比表；所有新檢測(cè)方法和驗(yàn)證數(shù)據(jù)的詳細(xì)資料，如相關(guān)；兩批成品的全檢批分析數(shù)據(jù)。

2. 已批準(zhǔn)的和擬變更的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比表。

3. 分析方法描述和修訂后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；驗(yàn)證結(jié)果的對(duì)比，或?qū)Ψ治鼋Y(jié)果進(jìn)行對(duì)比，論證所批準(zhǔn)的方法與擬變更的方法至少等效；按 CEP 附錄的格式更新的方法描述。

5. 刪除成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可能對(duì)成品質(zhì)量有重大影響的項(xiàng)目。

6. 放寬已批準(zhǔn)的成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度。

• 說明具體變更情況和原因，提供變更后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

• 對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更合理性進(jìn)行研究。

• 按變更后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)三批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)應(yīng)符合規(guī)定。

1. 已批準(zhǔn)的和擬變更的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比表；兩批成品的全檢批分析數(shù)據(jù)。

2. 已批準(zhǔn)的和擬變更的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比表；兩批成品的全檢批分析數(shù)據(jù)；CEP持有人提供論證或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以證明可根據(jù)ICH M7原則和限度刪除或放寬參數(shù)。

3. 元素雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)管理討論和綜述。

4. 已批準(zhǔn)的和擬變更的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比表；所有新檢測(cè)方法和驗(yàn)證數(shù)據(jù)的詳細(xì)資料，如相關(guān)；兩批成品的全檢批分析數(shù)據(jù)；如果涉及新場(chǎng)所，則要在當(dāng)前申報(bào)資料中提交

所有已批準(zhǔn)場(chǎng)所和所有本次擬增加的生產(chǎn)場(chǎng)所清單對(duì)比（名稱和完整地址）。

5. 不做具體要求，申請(qǐng)人需要對(duì)該變更對(duì)最終原料藥潛在的質(zhì)量影響進(jìn)行充分討論。

6. 同上

1. 變更原料藥裝量，如每袋重量。

2. 指導(dǎo)原則中未規(guī)定的原料藥包裝材料和容器的材質(zhì)和 /或類型的變更。變更后的包裝材料和容器已在具有相同給藥途徑的已上市藥品中使用，并且具有相同或更好適用性能。

3. 本指導(dǎo)原則中未規(guī)定的包裝材料和容器的供應(yīng)商、尺寸和/或形狀的變更。

1. 內(nèi)包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和/或限度的變更。

變更不是因?yàn)榘b材料的生產(chǎn)過程中的意外事件導(dǎo)致，也不是國為原料藥成品存貯期間的意外導(dǎo)致。檢測(cè)方法保持相同，或?qū)z測(cè)方法有輕微變更。

2. 外包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更。原料藥成品的外包裝成份保持不變

• 說明包裝材料和容器變更的原因，并詳細(xì)描述變更后的包裝材料和容器情況。列出變更后包裝材料和容器 的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。

• 變更前后包裝材料和容器相關(guān)特性的對(duì)比研究。

• 對(duì)變更后一批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

• 對(duì)變更后首批樣品進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，并在年報(bào)中報(bào)告該批樣品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

1. 當(dāng)前的與擬變更的內(nèi)包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比表格。

2. 當(dāng)前的與擬變更的外包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比表格。

在CDE關(guān)于該變更指導(dǎo)原則的培訓(xùn)中，有提到對(duì)于原料藥僅裝量的變更，不需要提供新的穩(wěn)定性研究。建議申請(qǐng)人可以在年報(bào)里簡(jiǎn)單說明下不需要提供穩(wěn)定性的原因。

1. 無菌和/或液體原料藥的包裝材料和容器的材質(zhì)和/或類型。

1. 非無菌原料藥內(nèi)包材成份變更（如果CEP中涉及復(fù)驗(yàn)期時(shí)）。

擬變更的包裝材料在相關(guān)特性上必須至少與原批準(zhǔn)的包裝材料等效。在根據(jù)ICH 指南的條件進(jìn)行相關(guān)的穩(wěn)定性試驗(yàn)， 對(duì)至少兩個(gè)中試批次或工業(yè)規(guī)模批次進(jìn)行了相關(guān)的穩(wěn)定性試驗(yàn)項(xiàng)目評(píng)估，在變更實(shí)施時(shí)至少已有三個(gè)月良好的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。但如果擬變更的包裝比已有包裝阻隔能力更好，則不需要三個(gè)月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。如果復(fù)驗(yàn)期結(jié)束時(shí)，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)超出或可能超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則這些研究必須完成，數(shù)據(jù)（連同所擬措施）必須立即提供給 EDQM 。

2. 非無菌原料藥內(nèi)包材成份變更（如果CEP中未涉及復(fù)驗(yàn)期時(shí)）。

擬變更的包裝材料在相關(guān)特性上必須至少與原批準(zhǔn)的包裝材料等效。

3. 原料藥外包材成份變更

• 說明包裝材料和容器變更的原因，并詳細(xì)描述變更后的包裝材料和容器情況。列出變更后包裝材料和容器 的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。

• 變更前后包裝材料和容器相關(guān)特性的對(duì)比研究。

• 對(duì)變更后一批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

• 對(duì)變更后首批樣品進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，并在年報(bào)中報(bào)告該批樣品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

1. 當(dāng)前的與擬變更的內(nèi)包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比表格，如適用；新包裝適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)，包括材料符合相關(guān)藥典要求的確認(rèn)，或歐盟對(duì)接觸食品的塑料材料和物質(zhì)的要求；CEP 持有人出具的根據(jù) ICH 條件開始進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的申明（說明相關(guān)的批號(hào)），以及相關(guān)的在實(shí)施時(shí)對(duì)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的最低要求，已有數(shù)據(jù)未能說明的問題。保證研究會(huì)完成，如果在批準(zhǔn)的復(fù)驗(yàn)期結(jié)束時(shí)數(shù)據(jù)超出或可能超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，會(huì)將數(shù)據(jù)立即提交有關(guān)當(dāng)局（ 以及提議的措施

2. 當(dāng)前的與擬變更的內(nèi)包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比表格，如適用；新包裝適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)，包括原料符合相關(guān)藥典要求的確認(rèn)，或歐盟對(duì)接觸食品的塑料材料和物質(zhì)的要求。

3. 已批準(zhǔn)的和擬變更的外包裝的對(duì)比表格。

1. 變更為全新材料、全新結(jié)構(gòu)、風(fēng)險(xiǎn)度提高的新用途的包裝材料和容器。

2. 變更納入登記管理的包裝材料和容器（筆者注：主要指內(nèi)包裝），變更后的包裝材料和容器尚未登記或登記狀態(tài)為 I 。

1. 液體（非無菌）成品中內(nèi)包裝的成分。

• 說明包裝材料和容器變更的原因，并詳細(xì)描述變更后的包裝材料和容器情況。列出變更后包裝材料和容器 的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

• 變更前后包裝材料和容器相關(guān)特性的對(duì)比研究，進(jìn)行包材的等同性/可替代性。

• 酌情進(jìn)行包材相容性研究。

• 對(duì)變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

• 對(duì)變更后三批樣品進(jìn)行加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究，申請(qǐng)時(shí)提供3～6個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。

1. 當(dāng)前的與擬變更的內(nèi)包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比表格，如適用；新包裝適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)，包括原料符合相關(guān)藥典要求的確認(rèn)，或歐盟對(duì)接觸食品的塑料材料和物質(zhì)的要求； 適當(dāng)時(shí)，必須提交證據(jù)證明內(nèi)容物與包材之間不會(huì)發(fā)生相互反應(yīng)（例如，所提議材料中沒有成分會(huì)轉(zhuǎn)移至內(nèi)容物中，產(chǎn)品組分不會(huì)流失至包材中），包括確認(rèn)材質(zhì)符合相關(guān)的藥典要求或歐盟與食品直接接觸的塑料材質(zhì)和物體法律要求；如果已批準(zhǔn)有復(fù)驗(yàn)期，則應(yīng)提交在ICH 條件下執(zhí)行的 對(duì)至少2個(gè)中試批次或工業(yè)規(guī)模批次相關(guān)穩(wěn)定性參數(shù)的穩(wěn)定性研究結(jié)果 ，覆蓋至少三個(gè)月，并且要保證將完成這些研究，如結(jié)果超標(biāo)或可在所批準(zhǔn)的復(fù)驗(yàn)期即將結(jié)束時(shí)可能會(huì)超標(biāo)將立即向 EDQM 提交數(shù)據(jù)（連同所擬措施）。

2. 不做具體要求，申請(qǐng)人需要對(duì)該變更對(duì)最終原料藥潛在的質(zhì)量影響進(jìn)行充分討論。適用時(shí)，提交在“上市許可變更申報(bào)中穩(wěn)定性試驗(yàn)指南”現(xiàn)行版本中適用的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。(EMA/CHMP/CVMP/QWP/441071/2011)