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隆抗體 (mAb) 和重組蛋白的連續(xù)工藝已被證明可以提高某些單元操作的生產(chǎn)力，例如細(xì)胞培養(yǎng)和捕獲層析。這對(duì)于對(duì)工藝條件敏感的不穩(wěn)定產(chǎn)品特別有利。它有可能提高工藝一致性和產(chǎn)品質(zhì)量以及產(chǎn)量，減少工藝時(shí)間，消除其它低附加值的活動(dòng)，并有助于降低生產(chǎn)成本。

 

鑒于這些好處，連續(xù)工藝可能會(huì)解決病毒載體生產(chǎn)中出現(xiàn)的效率低下以及收率低的問(wèn)題。病毒的特性和瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的性質(zhì)使轉(zhuǎn)向連續(xù)操作成為一項(xiàng)挑戰(zhàn)。因此，重點(diǎn)更多的是工藝強(qiáng)化，而不是連續(xù)工藝本身。

  

病毒載體的批次工藝具有挑戰(zhàn)性

 

病毒載體的批次生產(chǎn)主要是通過(guò)使用多個(gè)質(zhì)粒瞬時(shí)轉(zhuǎn)染人胚腎(HEK) 293 細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)的。這個(gè)過(guò)程通常會(huì)受到低滴度的影響。貼壁細(xì)胞培養(yǎng)是最常見(jiàn)的，但目前正在轉(zhuǎn)向基于懸浮的工藝，不過(guò)與重組蛋白和mAb 工藝中觀察到的結(jié)果相比，細(xì)胞密度非常低。

盡管腺相關(guān)病毒 (AAV) 比慢病毒 (LV) 更穩(wěn)定，但對(duì)于AAV 載體，轉(zhuǎn)染步驟會(huì)導(dǎo)致大量“空”或“部分”病毒衣殼的產(chǎn)生，這些衣殼不包含完整的目標(biāo)基因。與此同時(shí)，LV載體易受機(jī)械應(yīng)力以及 pH 值和溫度變化的影響而降解。這些因素導(dǎo)致下游純化工藝中的低回收率。

  

從抗體的連續(xù)工藝中學(xué)習(xí)

 

Polyplus-transfection 的科學(xué)支持經(jīng)理 Guillaume Freund 對(duì)此表示，蛋白質(zhì)的生產(chǎn)比病毒載體的生產(chǎn)更容易，因?yàn)檩d體產(chǎn)品的復(fù)雜性更高，其中涉及多種蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)包含在一個(gè)復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)中，包裹著DNA。與蛋白質(zhì)相比，病毒載體對(duì)用于生產(chǎn)它們的細(xì)胞的毒性也更大。

Charles River 的技術(shù)總監(jiān)Tony Hitchcock 也認(rèn)為，病毒載體的產(chǎn)品濃度比蛋白質(zhì)產(chǎn)品低幾個(gè)數(shù)量級(jí)，而且變化很大。此外，AAV載體不能像蛋白質(zhì)那樣分泌，而 LV 載體產(chǎn)品穩(wěn)定性低。AAV 載體還需要分離完整的和空的衣殼，這比蛋白質(zhì)和mAb 所需的分離更復(fù)雜。

“即便如此，圍繞抗體建立的知識(shí)和專業(yè)技能仍可以作為開(kāi)發(fā)連續(xù)病毒載體工藝的重要起點(diǎn)，”Freund這樣評(píng)論。然而，鑒于必須克服許多障礙，這個(gè)時(shí)間框架不會(huì)很短。

盡管產(chǎn)生病毒載體的轉(zhuǎn)染不同于蛋白質(zhì)表達(dá)，但用于轉(zhuǎn)染步驟的細(xì)胞必須生長(zhǎng)到適當(dāng)?shù)募?xì)胞密度。“類似于生產(chǎn)重組蛋白或單克隆抗體中的 N-1 生物反應(yīng)器，細(xì)胞量實(shí)際上是細(xì)胞生長(zhǎng)步驟的產(chǎn)物，因此灌流方案可能是合適的，使用與針對(duì)重組蛋白和單克隆抗體細(xì)胞培養(yǎng)工藝強(qiáng)化而開(kāi)發(fā)的相同解決方案，”Pall制造科學(xué)和技術(shù)副總裁 Marc Bisschops 這樣認(rèn)為。

Bisschops 的觀點(diǎn)是：病毒載體的下游純化步驟與蛋白質(zhì)和mAb 的純化步驟相似，因此，為后者開(kāi)發(fā)的連續(xù)解決方案原則上也可應(yīng)用于病毒載體工藝。關(guān)鍵工藝參數(shù)不會(huì)有根本性的不同，對(duì)諸如生物負(fù)荷控制等關(guān)鍵方面的期望將保持完全相同，但規(guī)模可能并不總是合適的。

一般來(lái)說(shuō)，雖然大多數(shù)應(yīng)用于病毒載體工藝的技術(shù)都是從其它藥物模式中繼承來(lái)的，但Univercells Technologies 的首席技術(shù)官Tania Pereira Chilima 指出，一些技術(shù)是專門設(shè)計(jì)用于實(shí)現(xiàn)病毒生產(chǎn)中的集成和連續(xù)工藝。

  

連續(xù)工藝實(shí)現(xiàn)前需解決的問(wèn)題

 

大多數(shù)連續(xù)工藝的開(kāi)發(fā)工作都集中在使用平臺(tái)工藝生產(chǎn)的傳統(tǒng)生物藥上，這些平臺(tái)工藝對(duì)工藝有深入的理解，對(duì)工藝行為有更大的確定性。Cytiva的企業(yè)解決方案總監(jiān) Joe Makowiecki認(rèn)為，在仍被認(rèn)為是新產(chǎn)品模式的病毒載體領(lǐng)域，缺乏這種知識(shí)庫(kù)。

“病毒對(duì)環(huán)境和工藝條件的敏感性，以及病毒比傳統(tǒng)蛋白質(zhì)和單克隆抗體更大的事實(shí)，以及有限的行業(yè)經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)知識(shí)，使得病毒載體工藝更難實(shí)施工藝強(qiáng)化解決方案。”

Bisschops 觀察到，特別是目前進(jìn)行的轉(zhuǎn)染步驟，對(duì)于將病毒載體生產(chǎn)的上游工藝轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)完全集成的連續(xù)生產(chǎn)平臺(tái)來(lái)說(shuō)將是一個(gè)挑戰(zhàn)。

例如，Polyplus-transfection的產(chǎn)品經(jīng)理 Maxime Dumont 指出，由質(zhì)粒 DNA 和轉(zhuǎn)染試劑生成的轉(zhuǎn)染混合物穩(wěn)定性有限，確定最佳添加時(shí)間范圍至關(guān)重要。“需要產(chǎn)生更穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染混合物的轉(zhuǎn)染試劑才能在真正連續(xù)的操作中進(jìn)行瞬時(shí)轉(zhuǎn)染。”

Freund 也認(rèn)為，與可生物降解的轉(zhuǎn)染劑結(jié)合的復(fù)合物需要有更好的穩(wěn)定性，以延長(zhǎng)轉(zhuǎn)染過(guò)程可以進(jìn)行的時(shí)間。

瞬時(shí)轉(zhuǎn)染帶來(lái)的問(wèn)題可能會(huì)隨著生產(chǎn)細(xì)胞系的發(fā)展而得到解決，這些細(xì)胞系可以在不需要瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的情況下產(chǎn)生載體。然而，根據(jù)ViroCell Biologics 的工藝開(kāi)發(fā)總監(jiān)Carlo Scala 的說(shuō)法，制備高滴度穩(wěn)定生產(chǎn)細(xì)胞系非常困難。

此外，一些病毒，特別是 AAV 和腺病毒，是在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的，因此需要在轉(zhuǎn)染步驟后對(duì)細(xì)胞進(jìn)行化學(xué)裂解，然后用核酸酶處理以降解細(xì)胞DNA。Hitchcock指出，以連續(xù)的方式執(zhí)行這樣的步驟是不可能的。為了分離空衣殼和完整衣殼，許多制造商仍在使用超速離心機(jī)，雖然有連續(xù)超速離心機(jī)可用，但要達(dá)到所需的純度可能具有挑戰(zhàn)性。

Bisschops 強(qiáng)調(diào)的另一個(gè)挑戰(zhàn)是目前病毒載體生產(chǎn)的規(guī)模。這些產(chǎn)品的應(yīng)用通常針對(duì)較小的患者群體，因此批次規(guī)模比大多數(shù)mAb 治療藥物小得多，并且需要仍然符合當(dāng)前良好生產(chǎn)規(guī)范(CGMP) 的較小生產(chǎn)系統(tǒng)。“隨著工藝強(qiáng)化和/或連續(xù)生物工藝的發(fā)展，實(shí)現(xiàn)此類系統(tǒng)的挑戰(zhàn)可能會(huì)變得更加重要。連接器和傳感器等一次性組件并不總是以合適的尺寸提供，以支持適當(dāng)?shù)囊?guī)模。”

  

針對(duì)瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的灌流工藝潛力

 

Scala 說(shuō)，如果能夠開(kāi)發(fā)出解決方案，上游病毒載體生產(chǎn)可以極大地受益于連續(xù)生產(chǎn)。Chilima認(rèn)為，對(duì)于分泌的、細(xì)胞外不穩(wěn)定的產(chǎn)品（例如LV 載體），連續(xù)工藝可以實(shí)現(xiàn)連續(xù)的病毒收獲、澄清、濃縮和冷卻。

雖然接種和病毒生產(chǎn)并不總是能夠轉(zhuǎn)化為連續(xù)工藝，但有一些技術(shù)正在被研究作為工藝強(qiáng)化的推動(dòng)力。例如，固定床生物反應(yīng)器的使用允許貼壁細(xì)胞在非常緊湊、完全受控的生物反應(yīng)器而不是扁平器皿中生長(zhǎng)。“轉(zhuǎn)染過(guò)程和細(xì)胞裂解都可以在生物反應(yīng)器中進(jìn)行，從而最大限度地減少操作員干預(yù)并在整個(gè)病毒載體表達(dá)過(guò)程中保持良好控制（和功能性封閉）狀態(tài)，”Bisschops觀察到。

據(jù) Dumont 介紹，其它病毒載體制造商正在通過(guò)從批次模式轉(zhuǎn)換為補(bǔ)料分批模式來(lái)實(shí)現(xiàn)連續(xù)工藝。他指出：“使用灌流工藝作為增加生物量的一種方式是強(qiáng)化轉(zhuǎn)染過(guò)程的一種很有前途的手段”。關(guān)鍵是置換耗竭的培養(yǎng)基，從而提供更優(yōu)化的轉(zhuǎn)染條件。雖然灌流的使用將取決于生產(chǎn)途徑，但Hitchcock認(rèn)為，使用基于灌流的工藝可以在病毒感染或質(zhì)粒轉(zhuǎn)染之前，增加細(xì)胞密度，以提高生產(chǎn)力，或在誘導(dǎo)穩(wěn)定細(xì)胞系生產(chǎn)之前，這兩者都是為了提高產(chǎn)量。

這種方法必須解決的一個(gè)挑戰(zhàn)是 HEK 細(xì)胞傾向于在更高的細(xì)胞密度下聚集。細(xì)胞聚集會(huì)顯著限制瞬時(shí)轉(zhuǎn)染步驟的效率。“有必要改進(jìn)和優(yōu)化培養(yǎng)基以及生物反應(yīng)器參數(shù)，以減少或防止更高細(xì)胞密度下的聚集，”Makowiecki這樣認(rèn)為。

  

強(qiáng)化下游操作的機(jī)會(huì)

 

鑒于許多載體（尤其是 LV 載體等囊膜載體）對(duì)剪切力、高鹽濃度和溫度降解的敏感性，下游工藝的時(shí)間安排對(duì)于避免產(chǎn)品損失至關(guān)重要。因此，Scala強(qiáng)調(diào)上游載體的連續(xù)生產(chǎn)和收獲必須與快速、高效的下游工藝相結(jié)合。

Makowiecki 指出，事實(shí)上，與重組蛋白和mAb 一樣，載體純化步驟可能非常適合工藝強(qiáng)化，從而提高產(chǎn)量和收率。

Chilima 指出，即使對(duì)于細(xì)胞內(nèi)血清型而言，由于必須裂解細(xì)胞以收集產(chǎn)品（在工藝結(jié)束時(shí)以批次工藝模式進(jìn)行），因此上游連續(xù)工藝可能受益較少，但下游操作中的連續(xù)工藝將是有益的。“使用模擬移動(dòng)床層析 (SMB) 等連續(xù)工藝技術(shù)可能會(huì)帶來(lái)更高的產(chǎn)能利用率、更快的工藝時(shí)間和更低的試劑使用量，以及其它好處。”

Makowiecki 觀察到，層析也可以通過(guò)使用大孔分離介質(zhì)（如基于膜和纖維的設(shè)備中的分離介質(zhì)）來(lái)強(qiáng)化，這些介質(zhì)可以更有效地處理更大的病毒分子，從而實(shí)現(xiàn)快速循環(huán)。“應(yīng)用這類解決方案的關(guān)鍵是確保整體系統(tǒng)（泵、流路和設(shè)備）不會(huì)因更高的流速而造成中斷。”

然而，Bisschops 警告，眾所周知，涉及梯度洗脫的層析步驟更難轉(zhuǎn)化為連續(xù)工藝。即便如此，他強(qiáng)調(diào)在下游病毒載體生產(chǎn)中仍有許多工藝強(qiáng)化的機(jī)會(huì)。一個(gè)具體的例子是精純步驟，其中膜吸附技術(shù)可用于有效分離完整的和空的衣殼。同樣，較大孔徑的膜吸附對(duì)較大的產(chǎn)品（如病毒載體）有效工作，因?yàn)樗鼈儨p輕了在傳統(tǒng)填料/基球?qū)游鼋橘|(zhì)中觀察到的緩慢擴(kuò)散行為。

Hitchcock表示，其它技術(shù)，如使用單程切向流過(guò)濾(TFF) 以減少層析操作之前的工藝體積以及置換緩沖液，可能很適合下游病毒載體純化工藝。他認(rèn)為：“對(duì)于回收和純化步驟，減少工藝時(shí)間和減少產(chǎn)品損失是關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力，而這些技術(shù)提供了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的潛力。”

不過(guò)，Bisschops 警告，下游病毒載體工藝中的許多過(guò)濾步驟無(wú)論如何都是在流穿模式下操作的，并且調(diào)整這些過(guò)濾器的大小以適應(yīng)整個(gè)批次，而不是將這些步驟配置為循環(huán)連續(xù)模式，可能會(huì)產(chǎn)生很多的意義。

  

需要穩(wěn)定生產(chǎn)細(xì)胞系

 

瞬時(shí)轉(zhuǎn)染步驟本身并不容易轉(zhuǎn)換為連續(xù)工藝。需要不穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染試劑-質(zhì)粒復(fù)合物以及病毒產(chǎn)物對(duì)用于載體生產(chǎn)的 HEK 細(xì)胞有毒的事實(shí)，只是使連續(xù)操作變得困難的兩個(gè)特征。

因此，為了使連續(xù)工藝成為可能，需要能夠在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)以高滴度生產(chǎn)病毒載體的穩(wěn)定生產(chǎn)細(xì)胞系。Hitchcock指出，穩(wěn)定細(xì)胞系提供了提高產(chǎn)量水平的潛力，但也提供了更一致的生產(chǎn)力水平。

“擁有一個(gè)足夠大的生物反應(yīng)器和穩(wěn)定生產(chǎn)細(xì)胞系，為后續(xù)的下游純化提供足夠的材料，將允許運(yùn)行有效的連續(xù)工藝，”Scala這樣認(rèn)為。ViroCell Biologics 首席科學(xué)官 Farzin Farzaneh 補(bǔ)充道，反過(guò)來(lái)，通過(guò)穩(wěn)定的載體生產(chǎn)細(xì)胞連續(xù)生產(chǎn)載體可以顯著提高產(chǎn)量并降低成本和生產(chǎn)時(shí)間。

Farzaneh 表示，包括ViroCell 的創(chuàng)新和工藝開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)在內(nèi)的許多團(tuán)隊(duì)正在致力于產(chǎn)生穩(wěn)定的、高滴度的載體生產(chǎn)懸浮細(xì)胞。事實(shí)上，已經(jīng)為L(zhǎng)V 載體開(kāi)發(fā)了一些穩(wěn)定細(xì)胞系，許多研究人員也在研究AAV 細(xì)胞系。

Makowiecki認(rèn)為，“獲得穩(wěn)定的病毒載體生產(chǎn)細(xì)胞系是行業(yè)內(nèi)的自然進(jìn)展；哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)已經(jīng)采用了這一途徑，從而產(chǎn)生了該行業(yè)最常用的哺乳動(dòng)物細(xì)胞系，中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞。病毒載體正朝著同一個(gè)方向發(fā)展”。Scala 認(rèn)為，最好的策略是繼續(xù)投資于開(kāi)發(fā)穩(wěn)定生產(chǎn)細(xì)胞系，同時(shí)設(shè)計(jì)/開(kāi)發(fā)可以生產(chǎn)的高滴度、更高物理穩(wěn)定性的載體。

  

先進(jìn)的純化和過(guò)濾技術(shù)

 

對(duì)病毒載體和其它新模式的需求快速增長(zhǎng)，導(dǎo)致人們對(duì)為這些具有挑戰(zhàn)性的分子開(kāi)發(fā)適合用途的下游純化解決方案越來(lái)越感興趣。

“在過(guò)濾器方面，可以為這些大型載體產(chǎn)品尋找減少產(chǎn)品損失的形式，特別是對(duì)于可能會(huì)遇到重大產(chǎn)品損失的囊膜LV 的工藝，”Hitchcock評(píng)論道。他重申，Pall的單程TFF 技術(shù)已被證明適用于 AAV 載體，而 Repligen 的切向流深層過(guò)濾系統(tǒng)為L(zhǎng)V 產(chǎn)品提供了高回收率。

根據(jù) Makowiecki 的說(shuō)法，人們重新關(guān)注基于纖維的技術(shù)。“中空纖維技術(shù)正在重生，其應(yīng)用擴(kuò)展到傳統(tǒng)疫苗領(lǐng)域之外，可用于采用 TFF 工藝的新產(chǎn)品模式，這一工藝是重點(diǎn)。”

更新的納米纖維技術(shù)也被引入市場(chǎng)，這些技術(shù)被設(shè)計(jì)用于病毒載體和其它大分子，如質(zhì)粒DNA 和信使 RNA。“這些纖維技術(shù)可以很容易地用于強(qiáng)化層析工藝，”Makowiecki觀察到。

基于纖維的新型層析形式，例如來(lái)自Cytiva 和 Astrea 的層析技術(shù)，非常適合大型生物復(fù)合物，并在流速和改進(jìn)的結(jié)合-洗脫動(dòng)力學(xué)方面顯著減少工藝時(shí)間，這是高通量工藝平臺(tái)所需的，Hitchcock觀察到。

Makowiecki 預(yù)計(jì)此類技術(shù)將首先用于新模式的批次工藝，然后將在這些操作中獲得的知識(shí)與圍繞傳統(tǒng)生物藥連續(xù)工藝開(kāi)發(fā)的知識(shí)相結(jié)合，以開(kāi)發(fā)新模式領(lǐng)域的連續(xù)解決方案。

除了新的纖維技術(shù)本身，還有大量工作正在開(kāi)發(fā)新的配基，以連接到纖維上，以及用于更傳統(tǒng)的、基于層析填料的基球和膜。Makowiecki 認(rèn)為，“我們已經(jīng)開(kāi)始看到許多不同類型的配基與基質(zhì)結(jié)合使用，不僅基于大孔介質(zhì)，還基于更傳統(tǒng)的層析介質(zhì)。這些親和配基對(duì)特定載體和載體血清型具有特異性。不過(guò)，最終會(huì)出現(xiàn)更廣泛的、特定于載體并為許多不同血清型提供良好性能的配基，就像用于mAb 的Protein A 一樣。”

  

恰當(dāng)?shù)姆治鼋鉀Q方案也必不可少

 

如果不獲得實(shí)時(shí)的過(guò)程中分析數(shù)據(jù)，就不可能進(jìn)行連續(xù)工藝。在Bisschops 看來(lái)，連續(xù)生產(chǎn)病毒載體的最大障礙很可能是分析方面。“適當(dāng)?shù)倪^(guò)程控制和快速的周轉(zhuǎn)時(shí)間是進(jìn)一步推動(dòng)工藝強(qiáng)化的必要條件。”

Hitchcock表示同意，最大的挑戰(zhàn)之一將是過(guò)程分析，既涉及在操作期間確定產(chǎn)品濃度的能力，也涉及實(shí)施所需的控制、以確保工藝的一致性和穩(wěn)定性。

Hitchcock強(qiáng)調(diào)的一個(gè)特殊問(wèn)題與當(dāng)前過(guò)程分析技術(shù)檢測(cè)病毒載體生產(chǎn)中遇到的極低蛋白質(zhì)濃度的能力有關(guān)。他觀察到，“通常需要改進(jìn)在線監(jiān)測(cè)和控制系統(tǒng)，這種能力對(duì)于病毒載體的連續(xù)工藝至關(guān)重要。”

從積極的方面來(lái)說(shuō)，Bisschops 注意到正在取得的進(jìn)展將有助于增強(qiáng)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的理解和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)減少生產(chǎn)中的可變性，并因此提高產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。“這些發(fā)展是進(jìn)一步提高工藝效率和推動(dòng)病毒載體生產(chǎn)工藝強(qiáng)化的關(guān)鍵。”

  

潛在的監(jiān)管優(yōu)勢(shì)

 

根據(jù) Hitchcock 的說(shuō)法，從監(jiān)管的角度來(lái)看，改進(jìn)的過(guò)程分析技術(shù)對(duì)于連續(xù)病毒載體生產(chǎn)也至關(guān)重要。“過(guò)程分析產(chǎn)生的數(shù)據(jù)對(duì)于顯示操作過(guò)程中的產(chǎn)品一致性至關(guān)重要，無(wú)論是在純度方面，還是在效力和與通過(guò)批次工藝生產(chǎn)的材料的可比性方面。”

幸運(yùn)的是，監(jiān)管機(jī)構(gòu)鼓勵(lì)連續(xù)工藝，因此為病毒載體制造商提供了機(jī)會(huì)，使生產(chǎn)平臺(tái)的開(kāi)發(fā)和表征與監(jiān)管預(yù)期保持一致，Bisschops表示。

Bisschops說(shuō)認(rèn)為，“如果我們對(duì)工藝強(qiáng)化采取更全面的觀點(diǎn)，節(jié)省時(shí)間似乎是一個(gè)很好的科學(xué)領(lǐng)域，在這個(gè)領(lǐng)域中，從常規(guī)生物藥產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中學(xué)習(xí)的知識(shí)可以大有幫助。例如，使用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD) 的原則可以在病毒載體的臨床開(kāi)發(fā)早期解決監(jiān)管挑戰(zhàn)。通過(guò)這種方法，可能可以縮短上市時(shí)間，同時(shí)降低風(fēng)險(xiǎn)和監(jiān)管挑戰(zhàn)。”

在這方面，Pall 發(fā)布了一個(gè)將 QbD 用于AAV 載體的框架，以支持科學(xué)家在工藝開(kāi)發(fā)的早期階段解決監(jiān)管方面的問(wèn)題。

  

一切為了提高效率

 

雖然連續(xù)工藝可以提供可衡量的好處，但在完全連續(xù)模式下部署病毒載體生產(chǎn)之前顯然存在重大障礙。甚至連續(xù)工藝可能不是一個(gè)合適的解決方案。

Makowiecki強(qiáng)調(diào)，“轉(zhuǎn)向連續(xù)操作的驅(qū)動(dòng)力是提高效率、生產(chǎn)力和整體質(zhì)量。很多時(shí)候，這可以通過(guò)優(yōu)化、新產(chǎn)品推出和強(qiáng)化相結(jié)合的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)。實(shí)現(xiàn)提高效率、生產(chǎn)力和質(zhì)量的目標(biāo)應(yīng)該是重點(diǎn)，而不僅是為了實(shí)施連續(xù)的解決方案。”

Hitchcock表示同意，行業(yè)很可能會(huì)以逐步的方式引入連續(xù)工藝，隨著賦能技術(shù)的出現(xiàn)，特定的單元操作會(huì)變得更加強(qiáng)化。他指出：“將根據(jù)與成本收益和產(chǎn)品質(zhì)量方面可證明的運(yùn)營(yíng)效益相關(guān)的技術(shù)成就來(lái)進(jìn)行工藝強(qiáng)化。”

Dumont 認(rèn)為，在連續(xù)上游工藝成為現(xiàn)實(shí)之前，必須開(kāi)發(fā)穩(wěn)定生產(chǎn)細(xì)胞系，其產(chǎn)量與瞬時(shí)轉(zhuǎn)染工藝一樣多。不過(guò)，他同意完全連續(xù)的操作可能永遠(yuǎn)不會(huì)對(duì)病毒載體起作用，并且可能需要其它提高生產(chǎn)力的方法。

Bisschops認(rèn)為，從事實(shí)上來(lái)說(shuō)連續(xù)的病毒載體生產(chǎn)可能不是行業(yè)直接關(guān)注的一個(gè)領(lǐng)域，因?yàn)轵?qū)動(dòng)力可能不足以解決所涉及的障礙。相反，他認(rèn)為，一種更傾向于從整體角度看待工藝強(qiáng)化的方法，包括縮短開(kāi)發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移和監(jiān)管審批的時(shí)間，可能會(huì)增加更多價(jià)值。

“我們不應(yīng)該將連續(xù)生產(chǎn)本身作為一個(gè)目標(biāo)。連續(xù)生產(chǎn)是工藝強(qiáng)化的一個(gè)子集。這有很多角度，但不限于降低生產(chǎn)成本。它還包括以更智能的工作方式來(lái)縮短開(kāi)發(fā)時(shí)間，”Bisschops這樣認(rèn)為。他還認(rèn)為，現(xiàn)有技術(shù)，例如用于貼壁細(xì)胞培養(yǎng)的固定床生物反應(yīng)器和用于層析純化的膜吸附，已經(jīng)可以用于支持病毒載體生產(chǎn)的工藝強(qiáng)化。