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中性硼硅玻璃在注射劑藥品包裝材料中應(yīng)用較為廣泛，目前越來(lái)越多的制藥企業(yè)首選此類材料作為注射劑的包裝，經(jīng)過(guò)加工可制造成玻璃安瓿、玻璃輸液瓶、管制注射劑玻璃瓶、管制凍干粉針玻璃瓶、管制口服液瓶等不同玻璃包裝形式。

 

因?yàn)槭褂弥行耘鸸璨ＡР牧现瞥傻乃幤钒b在盛裝藥液時(shí)不易產(chǎn)生脫片等現(xiàn)象，尤其對(duì)于新藥、特藥、偏酸、偏堿、對(duì)pH值敏感的注射劑，以及生物制品、疫苗類、血液制品和凍干制劑等，使用中性硼硅玻璃材料作為藥品包裝更能確保。

 

模擬實(shí)驗(yàn)參考《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、USP1660的模擬溶液和條件，選定鹽酸氨溴索注射液作為模擬溶液，采用半定量方法檢測(cè)模擬溶液中的元素含量及分析玻璃內(nèi)表面侵蝕程度及預(yù)測(cè)玻璃容器發(fā)生脫片的可能性。

 

玻璃內(nèi)表面受到的侵蝕情況可以通過(guò)玻璃表面亞甲基藍(lán)染色實(shí)驗(yàn)和掃描電鏡來(lái)觀察，本實(shí)驗(yàn)同時(shí)選用0.01mol/LNaOH溶液，制備陽(yáng)性對(duì)照品。

 

中硼硅玻璃安瓿提取條件

 

 

考察指標(biāo)

 

（1）安瓿是否有脫片，內(nèi)表面是否出現(xiàn)侵蝕痕跡，可見(jiàn)異物是否增加；

 

（2）模擬溶劑 pH、溶液澄清度及顏色、不溶性微粒是否有顯著變化；

 

（3）模擬溶劑中包材所含各元素濃度是否超過(guò)評(píng)價(jià)閾值，Si 含量及 Si/B 和 Si/Al 比值是否有顯著變化。

 

模擬實(shí)驗(yàn)

 

（1）侵蝕試驗(yàn): 

 

噴金處理,掃描電鏡,分析SEM測(cè)試結(jié)果

 

 

（2）亞甲基藍(lán)染色實(shí)驗(yàn)：

 

下圖是鹽酸氨溴索注射液（121℃，2h）、鹽酸氨溴索注射液（80℃， 24h）、0.9%KCl溶液（121℃，2 h）、3%枸櫞酸鈉溶液（80℃,24 h）、20mM 甘氨酸溶液（50℃, 24h）、10mM氫氧化鈉（121℃，2 h）等模擬溶液處理后的玻璃瓶經(jīng)亞甲基藍(lán)染色后的結(jié)果，從中可以看出各模擬溶液均無(wú)明顯染色，而陽(yáng)性對(duì)照品發(fā)生了明顯的染色。

 

亞甲基藍(lán)染色實(shí)驗(yàn)的結(jié)果

 

1-6依次為：鹽酸氨溴索注射液（121℃，2h）、鹽酸氨溴索注射液（80℃， 24h）、0.9%KCl 溶液（121℃，2 h）、3%枸櫞酸鈉溶液（80℃,24 h）、20mM 甘氨酸溶液（50℃,24h）、10mM氫氧化鈉（121℃，2 h）

 

 

（3）元素濃度分析實(shí)驗(yàn):

 

研究中需要檢測(cè)的項(xiàng)目采用的方法有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)以及方法學(xué)研究建立的方法，具體的項(xiàng)目及方法見(jiàn)下表。

 

中硼硅玻璃安瓿中涉及V、Co、Ni、As、Cd、Pb、Hg、Ti、A1、B、Si、Cr、Cu、Ca、Ba、Sn、Mn、Fe、Zn、K、Sb、Li、Mo，對(duì) 3 批鹽酸氨溴索注射液加速（1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月）及長(zhǎng)期穩(wěn)定性（6個(gè)月、12個(gè)月）樣品中23種元素進(jìn)行定量檢查。Si元素濃度增加量、 Si/B或Si/Al比值的增加量。

 

 

樣品的測(cè)試條件:

 

取上述模擬試驗(yàn)得到的浸泡液，稀釋 50 倍，用0.22 μm 的濾膜濾過(guò)，進(jìn)行元素濃度檢測(cè)

 

 

測(cè)試結(jié)果

 

模擬溶液的檢測(cè)結(jié)果如表所示：四種模擬液中各元素的檢出量均未超出評(píng)價(jià)閾值。

 

進(jìn)一步分析中性硼硅玻璃安瓿中硅硼濃度比及硅鋁濃度比的變化結(jié)果.

 

 

 

再?gòu)闹匾販y(cè)試表，可以看出模擬溶液中硅、硼、鋁等重要元素的變化均在20%以內(nèi)，Si/Al變化以及Si/B變化在10%以內(nèi)，未發(fā)生顯著變化，未發(fā)生玻璃容器脫片的情況。

 

注射劑的藥物與玻璃包裝容器可發(fā)生物理化學(xué)反應(yīng)。常見(jiàn)的反應(yīng)有：某些藥物對(duì)酸、堿、金屬離子等敏感，如果玻璃中的金屬離子和/或鍍膜成分遷移進(jìn)入藥液，可催化藥物發(fā)生某些降解反應(yīng)，導(dǎo)致溶液顏色加深、產(chǎn)生沉淀、出現(xiàn)可見(jiàn)異物，藥物降解速度加快等現(xiàn)象；玻璃中的鈉離子遷移后，導(dǎo)致藥液pH值發(fā)生變化，某些毒性較大的金屬離子或陽(yáng)離子基團(tuán)遷移進(jìn)入藥液也會(huì)產(chǎn)生潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

 

試驗(yàn)儀器及樣品信息

 

采用0月樣品進(jìn)行遷移試驗(yàn)，樣品信息詳見(jiàn)下表。

 

 

玻璃容器對(duì)藥液質(zhì)量的影響

 

常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目

 

藥品常規(guī)檢查項(xiàng)目，對(duì)3批產(chǎn)品進(jìn)行加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，在各階段進(jìn)行含量、有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵項(xiàng)目檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表 1、2。通過(guò)對(duì)3 批鹽酸氨溴索注射液樣品進(jìn)行1、3、 6 個(gè)月加速及12個(gè)月、24個(gè)月長(zhǎng)期持續(xù)穩(wěn)定性考察，結(jié)果顯示，各檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)的有關(guān)物質(zhì)、含量等關(guān)鍵項(xiàng)結(jié)果均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，且與 0 月相比差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

 

從表1、表2可以看出，鹽酸氨溴索注射液在加速實(shí)驗(yàn)以及長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究中，pH值、含量范圍、總雜質(zhì)均在限度范圍內(nèi)，可見(jiàn)異物與不溶性微粒也符合規(guī)定。

 

 

遷移性試驗(yàn)

 

中硼硅玻璃安瓿中涉及V、Co、Ni、As、Cd、Pb、Hg、Ti、A1、B、Si、Cr、Cu、Ca、Ba、Sn、Mn、Fe、Zn、K、Sb、Li、Mo，對(duì) 3 批鹽酸氨溴索注射液加速（1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月）及長(zhǎng)期穩(wěn)定性（12個(gè)月、24個(gè)月）樣品中 23 種元素進(jìn)行定量檢查。

 

Si元素濃度增加量、 Si/B或Si/Al比值的增加量等信息見(jiàn)表4。

 

從表3可以看出V、Co、Ni、As、Cd、Pb、Hg、Ti、A1、B、Si、Cr、Cu、Ca、Ba、Sn、Mn、Fe、Zn、K、Sb、Li、Mo等 20 種元素遷移量進(jìn)行測(cè)試，均遠(yuǎn)小于其 AET，實(shí)驗(yàn)樣品中所有元素的含量均無(wú)明顯增加。

 

從表4可以看出：硅、硼、鋁等重要元素的變化均在20%以內(nèi)，Si/Al變化以及Si/B變化在10%以內(nèi)，未發(fā)生顯著變化，因此證明玻璃容器發(fā)生脫片的可能性較小。

 

 

吸附實(shí)驗(yàn)

 

吸附試驗(yàn)主要針對(duì)微量、治療窗窄、結(jié)構(gòu)上存在易與玻璃發(fā)生吸附的官能團(tuán)的藥物，以及處方中含有微量的功能性輔料進(jìn)行。

 

對(duì)驗(yàn)證三批制劑加速試驗(yàn)樣品 0、1、3、6 個(gè)月及長(zhǎng)期試驗(yàn)12、24個(gè)月樣品中的關(guān)鍵輔料-枸櫞酸的含量進(jìn)行檢測(cè)，考察包材對(duì)藥液中關(guān)鍵組分的吸附，見(jiàn)下表。

 

圖1 枸櫞酸的HPLC測(cè)試圖

 

測(cè)試結(jié)果：

 

對(duì)驗(yàn)證三批制劑加速試驗(yàn)樣品 0、1、3、6 個(gè)月及長(zhǎng)期試驗(yàn) 12、24個(gè)月樣品中的關(guān)鍵輔料-枸櫞酸的含量進(jìn)行檢測(cè)，經(jīng)加速試驗(yàn)條件放置 6 個(gè)月，長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下放置 24 個(gè)月，測(cè)定其中關(guān)鍵輔料枸櫞酸的含量，均未見(jiàn)顯著性變化，說(shuō)明本品所選用的包材對(duì)輔料無(wú)吸附作用。

 

圖2 枸櫞酸加入內(nèi)標(biāo)物后的及6次重復(fù)性測(cè)試圖

 

方法專屬性研究：

 

枸櫞酸的HPLC測(cè)試圖見(jiàn)圖1、系統(tǒng)適應(yīng)性測(cè)試見(jiàn)圖2。從圖表結(jié)果可以看出，加入內(nèi)標(biāo)物之后，枸櫞酸的出峰尖銳，與兩個(gè)內(nèi)標(biāo)物之間出峰相互沒(méi)有干擾，6次重復(fù)測(cè)試的RSD小于1%，滿足方法測(cè)試的要求。

 

藥品對(duì)玻璃容器內(nèi)表面的影響

 

可通過(guò)對(duì)玻璃容器內(nèi)表面及/或注射液進(jìn)行檢測(cè)分析，評(píng)估藥品對(duì)玻璃容器內(nèi)表面的影響。常見(jiàn)的方法包括常規(guī)觀察玻璃表面侵蝕痕跡（對(duì)玻璃內(nèi)表面進(jìn)行亞甲藍(lán)染色等），以及注射液中的可見(jiàn)異物；采用表面分析技術(shù)對(duì)玻璃內(nèi)表面的化學(xué)侵蝕進(jìn)行檢測(cè)；測(cè)定注射液中的不溶性微粒、以及試驗(yàn)液中Si元素濃度增加量、Si/B或Si/Al值變化以及其他金屬離子的變化趨勢(shì)等進(jìn)行考察，上述數(shù)值如發(fā)生顯著變化，則預(yù)示玻璃容器可能受侵蝕產(chǎn)生脫片和微粒（玻屑）或風(fēng)險(xiǎn)增加。

 

本方案可通過(guò)觀察玻璃表面侵蝕痕跡（對(duì)玻璃內(nèi)表面進(jìn)行亞甲藍(lán)染色等），以及注射液中的可見(jiàn)異物，表面分析技術(shù)對(duì)玻璃內(nèi)表面的化學(xué)侵蝕進(jìn)行檢測(cè)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果見(jiàn)表5。

 

 

 

方法學(xué)驗(yàn)證

 

1.專屬性

 

分別對(duì)空白溶液、混合標(biāo)準(zhǔn)溶液、供試品溶液進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果表明，檢測(cè)無(wú)干擾，方法專屬性良好。

2.線性關(guān)系

 

取系列混合標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)樣分析，以各元素質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)，相應(yīng)儀器響應(yīng)為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。結(jié)果見(jiàn)表6。

 

3.檢測(cè)下限

 

取空白溶液連續(xù)測(cè)定 11 次，以測(cè)定結(jié)果的 3 倍標(biāo)準(zhǔn)偏差所對(duì)應(yīng)的濃度值作為各元素的檢測(cè)下限，結(jié)果見(jiàn)表7。

4. 精密度 （方法重復(fù)性）

 

取供試品溶液適量，加入一定量的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)后，用蒸餾水稀釋 50 倍，平行制備 6 份，進(jìn)行元素濃度檢測(cè)，計(jì)算RSD，結(jié)果見(jiàn)表8，重復(fù)性符合方法學(xué)要求。

 

5.回收率

 

精密量取混合標(biāo)準(zhǔn)溶液適量，置于 50 mL 量瓶中，各加供試品溶液 1 mL，用體積分?jǐn)?shù)為 2% 的硝酸溶液定容至刻度線，混勻即得試驗(yàn)溶液。

 

結(jié)果見(jiàn)表8，符合《中華人民共和國(guó)藥典》對(duì)于樣品中待測(cè)成分回收率的要求。

 

檢測(cè)結(jié)果

 

1.半定量線性

 

 

 

2. 檢測(cè)限與定量限

 

從表7可以看出，各元素的檢出限與定量限低于附表2中所列元素的分析閥值。

 

 

 

3.重復(fù)性、加標(biāo)回收的測(cè)試結(jié)果

 

從表8數(shù)據(jù)可見(jiàn)，對(duì)同一樣品濃度的樣品溶液，進(jìn)行重復(fù)進(jìn)樣，我們得到的計(jì)算結(jié)果相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）均小于5%，其精密度良好完全符合方法所需。加入標(biāo)準(zhǔn)品測(cè)試后，從表可以看出所加樣品加標(biāo)回收率均位于95%-105%范圍內(nèi)，符合標(biāo)準(zhǔn)要求，方法可行。