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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2022-09-14 22:11
2021年09月，國(guó)家CDE發(fā)布《口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見稿，并于2022年01月正式發(fā)布《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（試行），除了對(duì)名稱進(jìn)行了更加準(zhǔn)確的修訂外，CDE也對(duì)該指南部分內(nèi)容進(jìn)行了更準(zhǔn)確的修訂，用來指導(dǎo)化藥口服固體制劑生產(chǎn)過程中的混合均勻度及中控劑量單元均勻度研究。
無獨(dú)有偶，F(xiàn)DA在2003年曾經(jīng)發(fā)布過一份行業(yè)指南草案《Powder Blends and Finished Dosage Units — Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment》，對(duì)混合均勻度及中控劑量單位均勻度的做法進(jìn)行了描述，但是與國(guó)家CDE的這份文件不同，F(xiàn)DA的這份行業(yè)指南草案于2013年08月被撤回，原因是該指南中的部分觀點(diǎn)已經(jīng)無法代表FDA的當(dāng)前想法。隨后在2013年11月舉辦的ISPE年會(huì)上，F(xiàn)DA、學(xué)術(shù)界、工業(yè)界的相關(guān)人員對(duì)FDA撤回的草案進(jìn)行了討論，并介紹了評(píng)估口服固體制劑混合均勻度及中控劑量單位均勻度的潛在方法，并形成了3份文件：
《Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance》
《Assessment of Blend and Content Uniformity. Technical Discussion of Sampling Plans and Application of ASTM E2709/E2810》
《Current Events in Blend and Content Uniformity》
這三份文件基本代表了目前FDA或美國(guó)主流的行業(yè)觀點(diǎn)，但是FDA并沒有將其作為指南文件進(jìn)行發(fā)布，在后續(xù)的檢查過程中，F(xiàn)DA期望制藥企業(yè)混合均勻度和中控劑量單位均勻度能夠滿足ASTM E2709和ASTM E2810。
基于目前美國(guó)市場(chǎng)仍然是國(guó)內(nèi)很多廠家的目標(biāo)市場(chǎng)，且很多企業(yè)計(jì)劃將自己的產(chǎn)品進(jìn)行中美雙報(bào)，那么如何執(zhí)行混合均勻度及中控劑量單元均勻度能夠符合中美兩國(guó)的要求成為了這些企業(yè)需要解決的問題。在本文中，作者會(huì)針對(duì)ISPE年會(huì)中的這幾份文件及CDE發(fā)布的指導(dǎo)原則進(jìn)行討論，討論一種基于風(fēng)險(xiǎn)和科學(xué)的混合均勻度及中控劑量單位均勻度的潛在做法。
一、為什么FDA要作廢2003年的指南草案？
在正式討論之前，我們先就FDA為什么要作廢2003年的指南操作進(jìn)行討論，關(guān)于該指南撤回的原因，F(xiàn)DA表示，基于USP<905>的接受標(biāo)準(zhǔn)缺乏足夠的統(tǒng)計(jì)保證和置信度，無法保證多批藥品符合適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制的要求。此外，F(xiàn)DA和USP還表示，USP<905>檢驗(yàn)不是放行檢驗(yàn)，而是監(jiān)控檢測(cè)。
FDA給出的原因比較難理解，這里我們來做簡(jiǎn)單的舉例使大家理解FDA的說法。
假如我們有2個(gè)制劑，分別是A產(chǎn)品和B產(chǎn)品，2個(gè)產(chǎn)品的規(guī)格劑量和批次是類似的，但是2個(gè)藥品在臨床試驗(yàn)上展示的不同的治療窗口，A產(chǎn)品的含量波動(dòng)幾乎不會(huì)影響血液中的藥品濃度Cmax，B產(chǎn)品的含量波動(dòng)會(huì)比較敏感的影響到血液中的藥品濃度Cmax，在這樣的背景下，即使是規(guī)格劑量和批次量是類似的A產(chǎn)品和B產(chǎn)品，我們使用相同的RSD值也是不合適的，也是沒有任何統(tǒng)計(jì)學(xué)保證的。這也是FDA撤銷該指南的主要原因。
另外，在ISPE年會(huì)上發(fā)布的3份文件，也闡述了FDA撤銷該指南的原因，撤回該指南草案的主要原因是該指南草案中的第5節(jié)和第7節(jié)目前已經(jīng)不再代表FDA當(dāng)前的想法。第五節(jié)建議從混合器內(nèi)至少10個(gè)位置采集至少三個(gè)樣本。然而，指南草案僅要求對(duì)每個(gè)位置的一個(gè)樣本進(jìn)行評(píng)估（第一階段測(cè)試），以評(píng)估混合均勻性。FDA目前更傾向于分析每個(gè)位置的所有三個(gè)樣本，因?yàn)檫@樣既可以識(shí)別不同位置間的差異，也可以識(shí)別同一位置內(nèi)的差異，而這些差異都代表著該批次實(shí)際的混合質(zhì)量。同樣的觀點(diǎn)在ISPE 2019年發(fā)布的《生命周期工藝驗(yàn)證》指南中進(jìn)行了表述。
二、中國(guó)指導(dǎo)原則及ISPE論文建議的做法
在這里我們首先對(duì)國(guó)家CDE發(fā)布的指導(dǎo)原則中給出的做法進(jìn)行總結(jié)，雖然CDE在指導(dǎo)原則中寫明了可以使用其他合理的做法，但是毫無疑問，各個(gè)企業(yè)在執(zhí)行時(shí)，更多的是直接參考該指導(dǎo)原則中的做法。CDE指導(dǎo)原則中建議的方法如下：
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序號(hào) |
項(xiàng)目 |
取樣方法 |
標(biāo)準(zhǔn) |
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1 |
混合均勻度 |
建議在混合設(shè)備和/或中間體物料容器中至少選取 10 個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)至少取 3 份樣品。單份樣品取樣量通常應(yīng)在 1-10 倍單位劑量范圍內(nèi)，樣品應(yīng)全量用于混合均勻度檢測(cè)，應(yīng)避免出現(xiàn)二次取樣情況。建議評(píng)估粉體取樣量的影響，當(dāng)單份樣品取樣量大于 3 倍單位劑量時(shí)，需進(jìn)行論證或科學(xué)說明，并提供相關(guān)依據(jù)，以確保取樣量能夠用于測(cè)定混合物的真實(shí)混合均勻度。 |
1．在整個(gè)批次中選取至少 10 個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)至少取 3 份樣品。 2．每個(gè)取樣點(diǎn)檢測(cè)一個(gè)樣品，計(jì)算所有樣品的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）（n≥10），所有單值在均值的±10.0%（絕對(duì)）以內(nèi)。 （1）如果 RSD ≤ 5.0％，進(jìn)行中控劑量單位均勻度的測(cè)定； （2）如果 RSD > 5.0％，則測(cè)定剩余樣品（每個(gè)取樣點(diǎn)所有未檢驗(yàn)的樣品）的混合均勻度。 3．剩余樣品的混合均勻度檢測(cè)：測(cè)定每個(gè)取樣點(diǎn)的其他樣品，計(jì)算所有樣品的 RSD（n≥30），所有單值在均值的±10.0%（絕對(duì)）以內(nèi)。 （1）如果 RSD ≤ 5.0％，進(jìn)行中控劑量單位均勻度的測(cè)定（至少測(cè)定 20 個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)至少檢測(cè) 7 個(gè)劑量單位）； （2）如果 RSD > 5.0％，則進(jìn)行調(diào)查，以確定變異性是否是由產(chǎn)品/工藝問題或取樣/含量測(cè)定誤差引起的。 |
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2 |
中控劑量單位均勻度 |
建議對(duì)壓片/填充工序的整個(gè)批次中一般不少于 20 個(gè)取樣點(diǎn)進(jìn)行在線取樣，每個(gè)取樣點(diǎn)至少取樣 7 個(gè)劑量單位。對(duì)于部分特殊情況，例如批量較小、工藝時(shí)長(zhǎng)較短等，無法達(dá)到建議的取樣點(diǎn)，在提供了充分的科學(xué)說明后，可以適當(dāng)減少取樣點(diǎn)和取樣劑量單位。
取樣點(diǎn)必須覆蓋整個(gè)壓片/填充運(yùn)行過程。取樣點(diǎn)應(yīng)大致分布均勻，并重點(diǎn)關(guān)注重要事件（例如，儲(chǔ)料罐和中間體容器的加料過程、生產(chǎn)設(shè)備停機(jī)再啟動(dòng)過程等）對(duì)樣品的影響。 |
1．整個(gè)批次中一般不少于 20 個(gè)取樣點(diǎn)（包括運(yùn)行的開始點(diǎn)和結(jié)束點(diǎn)；數(shù)值應(yīng)進(jìn)行重量校正）進(jìn)行在線取樣，每個(gè)取樣點(diǎn)至少取樣 7 個(gè)劑量單位。 2．測(cè)定每個(gè)取樣點(diǎn)中至少 3 個(gè)劑量單位，計(jì)算所有樣品的 RSD（n≥60），每個(gè)取樣點(diǎn)的平均值在目標(biāo)劑量的 90.0%－110.0%之間，所有單值在目標(biāo)劑量的 75.0%－125.0%之間。 （1）如果 RSD≤6.0%，則該批次樣品中控劑量單位均勻度可被接受； （2）如果 RSD＞6.0%，則測(cè)定剩余樣品（每個(gè)取樣點(diǎn)所有未檢驗(yàn)的劑量單位）的中控劑量單位均勻度。 3．剩余樣品的中控劑量單位均勻度檢測(cè)：測(cè)定未檢驗(yàn)的剩余樣品，計(jì)算所有樣品的 RSD（n≥140）。每個(gè)取樣點(diǎn)的平均值在目標(biāo)劑量的 90.0%－110.0%之間。所有單值在目標(biāo)劑量的 75.0%－125.0%之間。 （1）如果 RSD≤6.0%，則該批次樣品中控劑量單位均勻度可被接受； （2）如果 RSD＞6.0%，則該批次樣品含量不均勻。需對(duì)兩個(gè)階段的所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以確定潛在的變異性來源，從而對(duì)生產(chǎn)工藝加以改進(jìn)。 |
從上方FDA撤回該指南草案的原因，我們了解到國(guó)內(nèi)CDE發(fā)布的《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（試行），并不符合目前FDA的看法，那么FDA在取消掉其指南草案后，美國(guó)官方及行業(yè)內(nèi)又采取了什么行動(dòng)來對(duì)混合均勻度及中控劑量單位均勻度進(jìn)行取樣呢？就像文章開頭講到，在FDA取消該指南的當(dāng)年，在ISPE年會(huì)上，就形成了3份關(guān)于混合均勻度及中控劑量單位均勻度的相關(guān)論文。
其次，ASTM美國(guó)材料與試驗(yàn)學(xué)會(huì)也發(fā)布了2份指南，對(duì)于混合均勻度等內(nèi)容進(jìn)行了規(guī)定，分別是：
ASTM E2709驗(yàn)證符合驗(yàn)收程序能力的標(biāo)準(zhǔn)
ASTM E2810證明符合含量均勻度測(cè)試能力的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范
那下面就讓我們來看一下這些論文和指南，確認(rèn)一下美國(guó)官方及行業(yè)內(nèi)的看法。
在ISPE年會(huì)上，形成了3份論文，但是有意思的是，這3份論文的觀點(diǎn)也不盡相同，我們?cè)谶@里對(duì)這三分指南中的具體做法進(jìn)行簡(jiǎn)單的描述。
在《Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance》指南中，它給出了替代的取樣方法，如下：
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序號(hào) |
項(xiàng)目 |
取樣方法 |
標(biāo)準(zhǔn) |
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1 |
混合均勻度 |
根據(jù)取樣協(xié)議，至少應(yīng)從攪拌器中的10個(gè)位置采集3個(gè)混合樣品。 |
1．第1階段混合試驗(yàn)：從每個(gè)位置測(cè)定一個(gè)樣品。計(jì)算樣品的標(biāo)準(zhǔn)偏差（SD）。 （a）如果SD≤3.0%的目標(biāo)，進(jìn)行第1階段劑量單元測(cè)試。通常不需要VCA。 （b）如果SD大于目標(biāo)值的3.0%，則進(jìn)行第2階段混合測(cè)試。 2．第2階段混合測(cè)試：對(duì)每個(gè)位置的重復(fù)混合樣品進(jìn)行分析。計(jì)算樣本的SD。 （a）如果SD≤3.0%的目標(biāo)，進(jìn)行第1階段劑量單位測(cè)試（從至少20個(gè)位置至少分析3個(gè)劑量單位）。 （b）如果SD大于目標(biāo)值的5.0%，進(jìn)行調(diào)查，包括VCA，以確定變異性是否是由于產(chǎn)品/工藝問題或取樣/分析錯(cuò)誤造成的。本研究的一部分可能包括將混合VCA成分與后續(xù)劑型計(jì)算的成分進(jìn)行比較。 3．如果高SD歸因于采樣/分析錯(cuò)誤，則繼續(xù)進(jìn)行第2階段劑量單位測(cè)試（從至少40個(gè)位置至少分析3個(gè)劑量單位）。 4．如果高SD歸因于產(chǎn)品/工藝相關(guān)原因，則混合均勻性是不可接受的。 5．如果標(biāo)準(zhǔn)偏差在目標(biāo)值的3.1%到5.0%之間（含），則混合均勻性是可以接受的。然而，劑量單元測(cè)試應(yīng)在第2階段進(jìn)行，以進(jìn)一步確保混合物產(chǎn)生可接受的劑型。還建議對(duì)混合數(shù)據(jù)進(jìn)行VCA，以確定潛在的可變性降低和混合改善機(jī)會(huì)。 |
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2 |
中控劑量單位均勻度 |
在整個(gè)批次（包括運(yùn)行的開始和結(jié)束）中，從至少40個(gè)大致等距的預(yù)定位置7取樣至少3個(gè)過程中劑量單位；不應(yīng)對(duì)數(shù)值進(jìn)行重量校正。 |
1．第1階段劑量單位測(cè)試：從至少20個(gè)（40個(gè)）預(yù)定位置（包括運(yùn)行的開始和結(jié)束；數(shù)值不應(yīng)進(jìn)行重量校正）測(cè)定每個(gè)位置至少3個(gè)劑量單位。 （a） 確定數(shù)據(jù)是否符合所選統(tǒng)計(jì)方法、樣本量、置信度和覆蓋率的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。 （b） 所有單個(gè)值應(yīng)在75.0和125.0%之間（未經(jīng)重量校正）。 （c） 如果不符合上述任一驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，則進(jìn)行第2階段測(cè)試。 2．第2階段劑量單位測(cè)試：從第1階段未測(cè)試的剩余20個(gè)位置，對(duì)每個(gè)位置至少進(jìn)行3個(gè)劑量單位的測(cè)試 （a） 確定數(shù)據(jù)是否符合所選統(tǒng)計(jì)方法、樣本量、置信度和覆蓋率的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。 （b） 所有單個(gè)值應(yīng)在75.0和125.0%之間（未經(jīng)重量校正）。 （c） 如果結(jié)果符合驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，則證明劑量單位均勻性。如果不是，則劑量單位不一致。 （d） 考慮對(duì)第1階段和第2階段的組合劑量單位數(shù)據(jù)進(jìn)行VCA，以確定可能導(dǎo)致工藝改進(jìn)的潛在變異源。 |
我們可以看出，在該論文中，其做法和FDA發(fā)布的指南草案是類似的，不同的是混合均勻度的標(biāo)準(zhǔn)更加嚴(yán)格，而中控劑量單位均勻度未明確具體的標(biāo)準(zhǔn)，而是建議企業(yè)參照ASTM E2810制定合理的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。該論文更好的一個(gè)做法是給出了不同RSD的調(diào)查和處理方法。另外，該論文也給出了持續(xù)工藝確認(rèn)過程中的中控劑量均勻度的測(cè)試方法，這也符合FDA目前要求的持續(xù)工藝確認(rèn)的理念，這是目前CDE指南中應(yīng)該補(bǔ)充的部分。但是我們可以看出，這份論文并沒有解決FDA的顧慮，它仍然是沒有測(cè)試“位置內(nèi)”的含量差異，它僅僅是收緊了標(biāo)準(zhǔn)，給出了更加細(xì)致的指導(dǎo)而已，那么我們可以猜測(cè)FDA是不會(huì)完全認(rèn)可該論文中的觀點(diǎn)的。
《Assessment of Blend and Content Uniformity. Technical Discussion of Sampling Plans and Application of ASTM E2709/E2810》論文更多的是解釋了ASTM E2709和ASTM E2810的應(yīng)用，我們?cè)诖瞬蛔鲱~外的講解。
《Current Events in Blend and Content Uniformity》論文中并沒有給出具體的采樣方法，但是其更多的解釋了“位置內(nèi)”含量差異與“位置間”含量差異的區(qū)別及影響，在該論文中，其判定無論是“位置內(nèi)”還是“位置間”差異，其都直接影響到最終產(chǎn)品的均勻度，因此，該論文和FDA的觀點(diǎn)類似，認(rèn)為應(yīng)當(dāng)對(duì)所有取樣的樣本進(jìn)行測(cè)試，以了解“位置內(nèi)”含量差異與“位置間”含量差異的結(jié)果，并制定相對(duì)應(yīng)的措施，來提高整個(gè)批次的含量均勻度。雖然在該指南中沒有給出明確的取樣方案和標(biāo)準(zhǔn)，我們可以參考FDA 2011年發(fā)布的行業(yè)指南-工藝驗(yàn)證：一般原則與規(guī)范，將“位置內(nèi)”含量數(shù)值作為“批次內(nèi)”點(diǎn)，將“位置間”含量數(shù)值作為“批次間”點(diǎn)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，使用控制圖及統(tǒng)計(jì)學(xué)工具來計(jì)算整個(gè)過程是否受控。
另外，在該論文中，其列舉了中控劑量單位均勻度標(biāo)準(zhǔn)與該藥品藥代動(dòng)力學(xué)的關(guān)系，其認(rèn)為根據(jù)藥物的藥理特性，每種藥物的限值可能存在顯著差異。治療窗口窄的藥品，可能需要更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)限度，這也是符合ASTM E2810指南目前的做法的。
三、混合均勻度及中控劑量單位均勻度在日常生產(chǎn)過程中的使用
CDE發(fā)布該指南之前，行業(yè)中也存在著不同方式的取樣檢測(cè)混合均勻度或中控劑量單位均勻度的做法，例如在壓片前中后階段取樣。在CDE該指南生效后，毫無疑問，國(guó)內(nèi)企業(yè)會(huì)遵循該指南實(shí)施相應(yīng)的驗(yàn)證。但是該工作一般是在工藝驗(yàn)證階段來完成，很少有企業(yè)將該工作放到日常中控過程中來做，那么我們?cè)诤罄m(xù)生產(chǎn)中要不要將混合均勻度及中控劑量單位均勻度作為日常中控來執(zhí)行呢？這是我們需要考慮的問題，無獨(dú)有偶，在最近CDE給某企業(yè)的發(fā)補(bǔ)資料中，也是要求其將總混粉的休止角、堆密度、振實(shí)密度、引濕性等研究數(shù)據(jù)，酌情定入標(biāo)準(zhǔn)中。該發(fā)補(bǔ)資料引起部分企業(yè)管理人員的高度反響，認(rèn)為CDE老師要求不合理，在工藝驗(yàn)證過程中完成的工作為什么要放入到日常生產(chǎn)過程監(jiān)控中來。
但是結(jié)合ISPE年會(huì)上發(fā)布的這三份文件，我們發(fā)現(xiàn)CDE老師要求的不一定是沒有道理的，對(duì)于部分治療窗口窄的產(chǎn)品，特別是血液濃度過高有可能會(huì)導(dǎo)致不良事件發(fā)生的品種，我們也許需要在日常監(jiān)控過程中對(duì)部分參數(shù)進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量最終符合USP<905>的相關(guān)要求，這也符合持續(xù)工藝確認(rèn)的先進(jìn)理念。在《Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance》指南中，它給出了建議的持續(xù)工藝確認(rèn)過程中的取樣原則，但是我們也應(yīng)該了解，基于我們自己對(duì)產(chǎn)品的認(rèn)識(shí)，針對(duì)不同的產(chǎn)品會(huì)有不同的控制策略，對(duì)于混合工藝比較完備的品種，我們?cè)诠に囼?yàn)證的時(shí)候進(jìn)行就可以了。對(duì)于不容易混合均勻或者治療窗口窄的品種，我們可能需要設(shè)置一定的控制策略來保證產(chǎn)品的質(zhì)量。
四、目前的指南中還存在哪些不足
我們?cè)谏厦嫖恼轮杏懻摿嘶诳茖W(xué)的取樣方法和控制策略，那么對(duì)于CDE和ISPE的指南和資料中，還存在哪些不足呢？
我們看到CDE的指南中給出了中控劑量單位均勻度的合格標(biāo)準(zhǔn)，每個(gè)取樣點(diǎn)的平均值在目標(biāo)劑量的 90.0%－110.0%之間。所有單值在目標(biāo)劑量的 75.0%－125.0%之間。我們都知道，一般片劑的合格標(biāo)準(zhǔn)為90.0-110.0%或者95.0-105.0%，但是在中控劑量單位均勻度監(jiān)測(cè)時(shí)，其允許單片的數(shù)值不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這是為什么呢？
首先我們要知道的是，對(duì)于口服固體制劑來說，每次10多萬片，不可能每片都會(huì)合格，在QRM的原則下，大家也意識(shí)到零風(fēng)險(xiǎn)是不可能存在的事情，因此，對(duì)于口服固體制劑，我們會(huì)允許少數(shù)的產(chǎn)品不在合格范圍之內(nèi)，只要對(duì)患者帶來的風(fēng)險(xiǎn)是低風(fēng)險(xiǎn)，一般是可以接受的。這也就是為什么CDE的指南中允許單值放大到75.0%－125.0%之間。
但是如果我們超出范圍的片劑都被分裝到了同一瓶中時(shí)，對(duì)于患者的風(fēng)險(xiǎn)就大大增加了，例如過量服藥或者未達(dá)到治療效果。因此，在進(jìn)行均值和RSD檢測(cè)的同時(shí)，我們應(yīng)對(duì)壓片過程中的趨勢(shì)進(jìn)行分析，如果片劑出現(xiàn)明顯的分層現(xiàn)象，即使均值和最終的RSD仍在范圍之內(nèi)，我們也應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)目刂拼胧﹣斫档痛祟愶L(fēng)險(xiǎn)。
五、結(jié)論
綜上所述，ISPE年會(huì)上給出的3份論文，并沒有形成一個(gè)統(tǒng)一的結(jié)論。結(jié)合FDA的觀點(diǎn)及3篇論文的觀點(diǎn)，我們認(rèn)為更加科學(xué)的取樣原則如下：
01樣本的舍棄有可能會(huì)忽略“位置內(nèi)”含量差異的波動(dòng)，因此我們?cè)诠に囼?yàn)證階段進(jìn)行BU以及中控劑量單位均勻度測(cè)試的時(shí)候，應(yīng)當(dāng)對(duì)所取的全部樣品進(jìn)行測(cè)試，以了解其含量差異的波動(dòng)，取樣點(diǎn)的選擇和數(shù)量可以參考國(guó)內(nèi)CDE發(fā)布的指南；
02將所有樣本完成檢測(cè)后，我們可以使用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具，將“位置內(nèi)”含量數(shù)值作為“批次內(nèi)”點(diǎn)，將“位置間”含量數(shù)值作為“批次間”點(diǎn)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，使用控制圖及統(tǒng)計(jì)學(xué)工具來計(jì)算整個(gè)過程是否受控；
03無論是含量均勻度還是中控劑量單位均勻度，都應(yīng)基于藥品本身的治療窗口及藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)來制定合理的RSD標(biāo)準(zhǔn)；
04工藝驗(yàn)證結(jié)束后，我們應(yīng)當(dāng)按照工藝驗(yàn)證的數(shù)據(jù)或更早批次的數(shù)據(jù)來確認(rèn)是否受控，必要時(shí)應(yīng)繼續(xù)按照該頻率對(duì)混合均勻度及中控劑量單位均勻度進(jìn)行測(cè)試，來收集數(shù)據(jù)確認(rèn)過程是否受控；
05若過程受控，我們可以參照持續(xù)工藝確認(rèn)的理念減少混合均勻度及中控劑量單位均勻度的取樣點(diǎn)及取樣頻次，我們可以參考《Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance》論文，在該論文中，其給出了持續(xù)工藝確認(rèn)過程中的取樣原則。當(dāng)然，企業(yè)應(yīng)基于自身產(chǎn)品的特性適當(dāng)?shù)男薷脑撛瓌t。
06當(dāng)產(chǎn)品放行檢測(cè)含量均勻度異常時(shí)，我們應(yīng)結(jié)合混合均勻度及中控劑量單位均勻度的檢測(cè)結(jié)果，對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析，調(diào)查含量均勻度不合格原因。
在該文章中，我們基于ISPE年會(huì)的論文及CDE指南，討論了更加科學(xué)的混合均勻度及中控劑量單位均勻度的取樣和測(cè)試。雖然目前FDA在檢查中并未就混合均勻度及中控劑量單位均勻度提出警告信或483，但是隨著持續(xù)工藝確認(rèn)以及QbD理念的開展，后續(xù)如何科學(xué)合理的對(duì)混合均勻度及中控劑量單位均勻度進(jìn)行監(jiān)控，會(huì)逐步納入到官方監(jiān)管范圍內(nèi)，故如何科學(xué)的取樣及判定，是制藥行業(yè)亟需考慮和解決的問題。
來源：注冊(cè)圈
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