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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-10-17 02:20
摘 要Abstract
藥品監(jiān)管質(zhì)量管理規(guī)范（GRP）建設，是增強藥品監(jiān)管部門執(zhí)行力公信力、提升藥品全生命周期管理能力、降低藥品技術性貿(mào)易壁壘和推動藥品監(jiān)管職能轉變的制度基礎?；谖覈鳪RP 實施現(xiàn)狀、國際組織互認協(xié)議和部分地方政府監(jiān)管體系等比較分析，本文對GRP 體系的分類與原則、建設內(nèi)容和制度框架進行開拓性研究，提出GRP 建設的國際互認協(xié)議、協(xié)調(diào)層級、地方制度創(chuàng)新、市場監(jiān)管衛(wèi)生健康制度移植和數(shù)字化流程再造等原則，以及基于組織協(xié)調(diào)、工作流程、專業(yè)知識的GRP 建設霍爾三維空間結構， GRP 規(guī)范/ 指南編制的綜合評價方案。
The construction of Good Regulatory Practice (GRP) is the institutional basis for enhancing the executive power and credibility of government, improving the ability of drug life cycle management, reducing drug technical trade barriers, and promoting the transformation of drug regulatory function. Based on the comparative analysis of implementation status of GRP, mutual recognition agreements of international organizations, and supervision systems from several countries, this paper conducted the pioneering research on the classification and principle of GRP system, construction content, and construction framework, and proposed the principles of GRP construction, e.g. the international mutual recognition agreement, government coordination level, local regulatory innovation, system transplantation about market administration and health administration, and the digital process reengineering. Especially this paper studied the Three-dimensional Space Structure of GRP construction based on the organizational coordination, work flow, and the professional knowledge, and put forward the comprehensive evaluation solution for the formation of GRP standard/guideline.
關鍵詞Key words
藥品監(jiān)管質(zhì)量管理規(guī)范；原則；框架；世界衛(wèi)生組織
Good Regulatory Practice (GRP); principle; framework; World Health Organization
基金項目
2021 年中國藥品監(jiān)督管理研究會課題：藥品監(jiān)管質(zhì)量管理規(guī)范（GRP）建設原則和框架研究
《藥品監(jiān)管質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Regulatory Practice，GRP）建設原則和框架，是世界衛(wèi)生組織（WHO）2021 年4 月發(fā)布《醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Regulatory Practice for Medical Products）和《醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管互信質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Reliance Practice for Medical Products） 的主要內(nèi)容?！?ldquo;十四五”國家藥品安全及促進高質(zhì)量發(fā)展規(guī)劃》提出“深入?yún)⑴c國際監(jiān)管協(xié)調(diào)”“強化多部門治理協(xié)同”等藥品安全治理體系建設要求。2017 年6月，我國加入國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（ICH）。2021 年9 月，國家藥品監(jiān)督管理局啟動藥品檢查合作計劃預加入申請工作，對加速我國藥品監(jiān)管體系標準融入國際組織互認協(xié)議進程， 參與國際醫(yī)藥治理具有里程碑意義。對于探索適合我國國情的GRP 制度建設，助力增強政府部門執(zhí)行力公信力、增進國際藥品監(jiān)管機構合作、推進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展和提升藥品監(jiān)管體系和監(jiān)管能力現(xiàn)代化水平具有重大意義。
1 我國GRP 實施現(xiàn)狀分析
1.1 GRP 概述和我國GRP 體系基礎
保障藥品質(zhì)量和安全，不僅僅屬于醫(yī)藥企業(yè)質(zhì)量安全體系范疇， 更是強化藥品監(jiān)管體系規(guī)范的工作重點。2021 年4 月，WHO 發(fā)布《醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管互信質(zhì)量管理規(guī)范》，明確“監(jiān)管體系是用來描述機構、流程、監(jiān)管框架和資源的結合”，并提出醫(yī)療產(chǎn)品國家監(jiān)管體系評估全球基準工具（GBT）。黨的十八大和十九大以來的“放管服”和“機構編制法定化”等改革政策，增進政府機構的職能優(yōu)化、協(xié)同高效，推進了藥品監(jiān)管工作合規(guī)性建設進程。依據(jù)《國家藥品監(jiān)督管理局職能配置、內(nèi)設機構和人員編制規(guī)定》（三定方案）[1]，國家藥品監(jiān)管部門負責標準管理、注冊管理、質(zhì)量管理、上市后風險管理等職責；《國務院關于加強和規(guī)范事中事后監(jiān)管的指導意見》更加明確“分領域制訂全國統(tǒng)一、簡明易行的監(jiān)管規(guī)則和標準”。《國務院辦公廳關于全面加強藥品監(jiān)管能力建設的實施意見》提出“隨著改革不斷向縱深推進，藥品監(jiān)管體系和監(jiān)管能力存在的短板問題日益凸顯”，并明確“對標國際通行規(guī)則”“深入?yún)⑴c國際監(jiān)管協(xié)調(diào)機制，積極參與國際規(guī)則制定”等政策要求。
藥品質(zhì)量安全，不僅依賴于企業(yè)質(zhì)量管理體系， 更依賴于GRP 的建立與完善，并將追溯管理、藥物警戒制度等融入藥品監(jiān)管科學體系。2019 年新修訂《藥品管理法》確立了藥品上市許可持有人（MAH）制度和網(wǎng)絡藥品銷售新業(yè)態(tài)的規(guī)制；《中共中央 國務院關于開展質(zhì)量提升行動的指導意見》明確“實施藥品、醫(yī)療器械標準提高行動計劃，全面提升藥物質(zhì)量水平”。近年來，我國藥品監(jiān)管部門牽頭和主導的藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革，打擊生產(chǎn)銷售假藥劣藥，召開疫苗管理等部際聯(lián)席會議，推進了我國GRP 建設進程。國家和地方GRP 制度文件的制修訂，推進了我國GRP 體系建設進程（表1）。
1.2 我國藥品GRP 進程中存在的問題
2018 年國務院機構改革、“放管服”改革縱深推進和產(chǎn)品備案管理等，推進了藥品監(jiān)管體制機制改革和職能轉變，但配套的藥品監(jiān)管技術尚未跟進，高水平監(jiān)管人員隨著機構的變動流失量大，新進入的監(jiān)管人員缺乏系統(tǒng)的專業(yè)知識和管理經(jīng)驗[2]。董作軍等[3]認為我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）在文本上已經(jīng)同發(fā)達國家相近，但實施效果同發(fā)達國家相比還存在差距，存在的問題包括對監(jiān)管理念認識不深、法規(guī)和指南協(xié)調(diào)性待加強、各省檢查機構管理不統(tǒng)一、檢查員專職化程度不高、內(nèi)外部監(jiān)督不足和懲處不夠完善等問題。首先，藥品審評審批和行政許可的相關事項實施備案，是GRP 框架設計過程中需要考慮的因素。例如，臨床實驗基地和臨床試驗項目采用備案的方式，并不是放松事前監(jiān)管，而是落實“放管服”、優(yōu)化營商環(huán)境政策和強化事中事后監(jiān)管，落實企業(yè)主體責任。其次，2021年5 月，《藥品檢查管理辦法（試行）》合并了許可檢查、GMP 檢查、《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（GSP）檢查等，但是仍未將《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》（GVP）檢查列入以上檢查管理辦法。再者，藥品監(jiān)管系統(tǒng)的組織結構方面，例如風險溝通仍存在著輿情監(jiān)測屬于辦公室、投訴舉報歸口市場監(jiān)管部門、科普宣傳歸口新聞宣傳部門、信訪工作歸口辦公室或者監(jiān)察室等多部門情形。
新業(yè)態(tài)新商業(yè)模式GRP 推進方面，新修訂《藥品管理法》確立了“設置或者指定的藥品專業(yè)技術機構”，承擔依法實施“審評、檢驗、核查、監(jiān)測與評價等工作”，但當前的藥品監(jiān)管工作中很少有第三方機構參與藥品監(jiān)管法定事項。首先，當前與MAH相關的合同外包組織形式（CxO）新業(yè)態(tài)新商業(yè)模式，包括合同研究組織（CRO）、合同生產(chǎn)組織（CMO）、合同銷售組織（CSO）、合同定制生產(chǎn)組織（CDMO），以及藥物警戒第三方服務等機構，均未直接納入到藥品監(jiān)管部門的監(jiān)管范疇，僅僅依賴于臨床實驗數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)可靠性、藥品安全風險等延伸檢查中實施監(jiān)管工作。其次，CMO 的C 證（C 代表接受委托的藥品生產(chǎn)企業(yè)）頒發(fā)也是與MAH 的B 證（B 代表委托生產(chǎn)的MAH）綁定的，在MAH新業(yè)態(tài)委托業(yè)務運營中未能形成良好的市場競爭環(huán)境。再次，如何規(guī)制網(wǎng)絡藥品銷售行為和構建網(wǎng)絡銷售藥物警戒制度，是新技術新業(yè)務新商業(yè)模式的“三新”業(yè)態(tài)監(jiān)管體系建設需要考慮的問題。
1.3 國家和地方GRP 制度建設的探索
我國GRP 體系探索和建設進程，首先體現(xiàn)在藥品監(jiān)管部門的規(guī)范性文件中。例如，《藥品注冊管理辦法》和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》修改的主要內(nèi)容包括[4] ：一是全面落實MAH 制度，負責藥品全生命周期管理；二是優(yōu)化審評審批工作流程，將原來的審評、核查和檢驗由“串聯(lián)”改成“并聯(lián)”，設立突破性治療藥物、附條件批準、優(yōu)先審評審批、特別審批4 個加快通道等；三是落實全生命周期管理要求，增加對藥物非臨床研究機構、藥物臨床試驗機構的監(jiān)管以及藥品安全信用檔案的相關要求；四是強化責任追究，嚴厲打擊數(shù)據(jù)造假等違法違規(guī)行為，營造良好創(chuàng)新環(huán)境等。
藥品安全基層監(jiān)管受資源匱乏、非標準化市場結構、條塊與部門權益分割等諸多限制因素，制約了事中事后監(jiān)管的實際效能[5]。近年來，藥品監(jiān)管部門進行了監(jiān)管體系規(guī)范的地方性實踐探索（表2）。2016 年以來，浙江省組織開展“三網(wǎng)六體系”（三網(wǎng)：安全責任網(wǎng)、電子監(jiān)管網(wǎng)、社會共治網(wǎng)，六體系：監(jiān)管執(zhí)法、風險防控、應急處置、技術支撐、標準法規(guī)、社會監(jiān)督）的全方位監(jiān)管方式探索。當前基層藥品監(jiān)管職責歸口市場監(jiān)管基層機構。例如，2020 年沈陽市將藥品經(jīng)營許可證、醫(yī)療器械經(jīng)營許可證、食品經(jīng)營許可證、第二類醫(yī)療器械經(jīng)營備案憑證等許可證合并為行業(yè)綜合許可證，反映了藥品監(jiān)管基層改革的趨勢和方向。再如，山東、廣東和北京等省市探索醫(yī)療器械許可、藥品許可，以及化妝品許可合并為統(tǒng)一行政許可等。當前，我國麻醉藥品和一類精神藥品實行全產(chǎn)業(yè)鏈全方位的“計劃式、垂直閉環(huán)式、集體責任和管量管價”的管制模式，是我國的成功監(jiān)管實踐經(jīng)驗①。依照《藥品管理法》《禁毒法》《麻醉藥品和精神藥品管理條例》相關規(guī)定，國家和地方政府各部門在各個環(huán)節(jié)中承擔著重要的職責，齊抓共管，各環(huán)節(jié)有主有從，形成了計劃式、垂直閉環(huán)式、全產(chǎn)業(yè)鏈、全業(yè)態(tài)、全品種的管控模式，有效杜絕了麻醉藥品的非法流弊和藥物濫用。
2 GRP 國內(nèi)外制度比較
2.1 我國加入國際組織互認協(xié)議概述
世界各國或地區(qū)在藥品審批、注冊、上市流通的標準和體系上存在較大差異，影響了醫(yī)藥產(chǎn)品貿(mào)易發(fā)展。基于國別之間監(jiān)管體系不同的情形，WHO 于2021年4 月發(fā)布《醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管互信質(zhì)量管理規(guī)范》，通過加入ICH、國際藥品檢查組織（PIC/S）、世界貿(mào)易組織（WTO）國際互認協(xié)議，有助于消除藥品貿(mào)易中的障礙，促進國際GMP 法規(guī)標準及檢查質(zhì)量的一致化。我國于1972 年5月恢復WHO 的合法席位，尤其2015 年以來，藥品監(jiān)管國際化進程加快；2015 年6 月正式加入國際藥品監(jiān)管機構聯(lián)盟（ICMRA），2017 年6 月加入ICH，2021 年9 月預加入申請PIC/S 國際組織（圖1）。我國藥品監(jiān)管部門以加入國際組織方式實施GRP 建設并進行制度移植，一方面滿足了醫(yī)藥對外貿(mào)易快速發(fā)展中國際組織互認的需求，另一方面可降低藥品監(jiān)管制度變遷的成本和相應改革風險。
2.2 WHO 、ICH 和PIC/S 等相關監(jiān)管體系
我國先后與WHO 共同制定了《世界衛(wèi)生組織在中國的國家合作戰(zhàn)略：2004-2008 戰(zhàn)略優(yōu)先事項》《中國- 世界衛(wèi)生組織國家合作戰(zhàn)略（2008-2013）》《中國- 世界衛(wèi)生組織國家合作戰(zhàn)略（2013-2015）》《中國- 世界衛(wèi)生組織國家合作戰(zhàn)略（2016-2020）》等文件，確立了我國與WHO 中長期合作重點領域及方向[6]。2021 年4 月，WHO 第55屆藥物制劑規(guī)范專家委員會（ECSPP）技術報告1033 號（TRS1033）中以附件10 和附件11 的形式正式發(fā)布《醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管互信質(zhì)量管理規(guī)范》，并提出GRP 九大原則和六項實施措施（圖2）。
ICH 于1991 年召開第一屆會議，由歐盟、美國及日本發(fā)起，并由三方成員的藥物管理當局以及制藥企業(yè)管理協(xié)會共同組成，2015 年10 月正式更名為國際協(xié)調(diào)理事會（the International Council for Harmonisation），其包括質(zhì)量（Q）、安全性（S）、有效性（E） 和多學科（M） 四項指導原則體系。PIC/S 成立于1995 年11 月，其宗旨是以統(tǒng)一的標準實施藥品GMP 認證，各成員相互承認官方GMP 認證報告，以降低藥品流通的非關稅貿(mào)易壁壘，節(jié)省人力、時間和物質(zhì)成本[7]。PIC/S 設立6 個工作組，分別是原料藥，計算機化系統(tǒng)，GSP，人體血液、組織、細胞和前沿藥品（ATMPs），質(zhì)量風險管理，《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）和GVP 工作組[8]，旨在促使檢查員在GMP 領域交流信息、起草指南文件，并提供培訓機會。ICMRA 是由全世界不同地區(qū)的29 個藥品監(jiān)管機構組成，WHO 是其觀察員，隨著科技的進步，設立標準，推進決策程序，維持有效的監(jiān)管，從而支持創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品的研發(fā)，同時確保其收益超過相關風險。2021 年8 月，ICMRA 發(fā)布協(xié)調(diào)藥品全球追溯跟蹤體系的框架建議，概述了監(jiān)管機構和行業(yè)如何建立全球協(xié)調(diào)統(tǒng)一的追溯跟蹤體系，監(jiān)管機構可以跟蹤整個供應鏈中的產(chǎn)品。
目前國際上公認的三大國際標準組織包括國際標準化組織（ISO）、國際電工委員會（IEC）和國際電信聯(lián)盟（ITU）， 被稱為“技術聯(lián)合國”，是參與全球治理、促進國際貿(mào)易的重要切入點。ISO 于2014 年發(fā)布ISO 19600《合規(guī)管理體系指南》，我國GB/T 35770—2017《合規(guī)管理體系指南》提出，建立、發(fā)展、實施、評估、維護和改進的合規(guī)管理體系。WTO 以《與貿(mào)易有關的知識產(chǎn)權協(xié)定》（Agreement on Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights，TRIPS） 為主要法則，參與國際公共衛(wèi)生事務的指導原則緊緊圍繞非歧視原則、最惠國待遇原則和國民待遇原則3 項基本原則[9]。WTO 相比于WHO 而言，“市場原則”是其主導的規(guī)范和原則，更強調(diào)通過保護知識產(chǎn)權的方式來激勵藥品等醫(yī)療衛(wèi)生產(chǎn)品的研發(fā)和制造。
2.3 FDA、EMA 等相關監(jiān)管體系
美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA） 于2013 年發(fā)布《推動藥品監(jiān)管科學的戰(zhàn)略和實施規(guī)劃》（Strategy and Implementation Plan for Advancing Regulatory Science for Medical Products），提出藥品監(jiān)管科學的相關知識、方法、標準和工具，提高監(jiān)管決策的確定性和一致性。2016 年12 月，美國公布《21 世紀治愈法案》（21st Century Cures Act）實施計劃，對未來10 年醫(yī)藥領域的美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）、FDA、美國衛(wèi)生及公共服務部（HHS）等組織給予醫(yī)療創(chuàng)新、疾病治療和大健康發(fā)展的資助。2018 年1月，F(xiàn)DA 仿制藥辦公室（OGD）和藥品質(zhì)量辦公室（OPQ） 發(fā)布《ANDA 提交質(zhì)量管理規(guī)范》（Good ANDA Submission Practices）草案和《ANDA 評估質(zhì)量管理規(guī)范》（Good ANDA Assessment Practices），旨在提高FDA 仿制藥審評的效率和可預測性，減少延遲批準仿制藥上市的法規(guī)和技術障礙。2019 年2 月，F(xiàn)DA 發(fā)布《連續(xù)制造的質(zhì)量考量》（Quality Considerations for Continuous Manufacturing） 草案， 并于2019 年9 月和2021 年3 月分別發(fā)布《技術現(xiàn)代化行動計劃》（Technology Modernization Action Plan，TMAP）和《數(shù)據(jù)現(xiàn)代化行動計劃》（Data Modernization Action Plan，DMAP），提出“通過使用預測模型和適當?shù)内厔輵茫?如人工智能） 來支持整個FDA 的轉型”。2020 年11 月，F(xiàn)DA 啟動新藥創(chuàng)新科學技術方法（ISTAND）試點計劃。
2003 年以來，歐盟通過《創(chuàng)新藥物計劃》（Innovative Medicine Initiative，IMI） 利用利益相關團體的聯(lián)合力量， 解決新藥開發(fā)過程中的障礙問題。2020 年3 月，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布《監(jiān)管科學2025 ：戰(zhàn)略思考》（Regulatory Science to 2025: Strategic Reflection）， 提出監(jiān)管科學藥品全生命周期內(nèi)為管理決策提供信息，包括生物醫(yī)學和社會科學，旨在開發(fā)監(jiān)管標準和工具。2020 年7 月，EMA 聯(lián)合歐洲藥品管理局總部（HMA）發(fā)布《2025 年歐盟藥品監(jiān)管網(wǎng)絡戰(zhàn)略》（European Medicines Agencies Network Strategy to 2025），旨在促進科學和技術創(chuàng)新的應用轉化，確保患者及時獲得安全、有效和質(zhì)量可控的藥物。2020 年12 月，《EMA 未來五年藥品監(jiān)管網(wǎng)絡戰(zhàn)略》（EMA Five-year Strategy for Medicines Regulatory Network） 確立監(jiān)管網(wǎng)絡，確保滿足患者需求的藥物供應保障[10]?！禘MA 2025 年監(jiān)管科學戰(zhàn)略》（EMA Regulatory Science to 2025） 提到：細胞與基因療法、藥械組合產(chǎn)品、新的臨床試驗設計、真實世界數(shù)據(jù)、大數(shù)據(jù)及人工智能（AI）等領域的革命性進展，對監(jiān)管機構提出了重大挑戰(zhàn)。2021 年， 歐盟發(fā)布《GMP/GDP 和PMF 遠程評估指南》（Guidance Related to GMP/GDP and PMF Distant Assessments），旨在推動新冠肺炎疫情流行期間成員國藥品監(jiān)管機構相繼出臺指南，以指導遠程非現(xiàn)場開展評估和檢查等。
3 GRP 的分類與原則分析
3.1 GRP 體系分類設置分析
我國GRP 體系分類設置包括市場監(jiān)管環(huán)節(jié)、監(jiān)管工作流程、風險管理理念和組織協(xié)調(diào)機制等方面。
其一，市場監(jiān)管體系規(guī)范是由國家法律法規(guī)、市場監(jiān)管部門規(guī)章、規(guī)范性文件和技術規(guī)范標準等組成，并與藥品GRP 形成一種相互銜接關系。藥品安全相關的研發(fā)、生產(chǎn)、流通和使用等環(huán)節(jié)全生命周期管理，在藥品監(jiān)管系統(tǒng)內(nèi)呈現(xiàn)為閉環(huán)管理模式，是以產(chǎn)品監(jiān)管為主線的審評審批，并采用與生產(chǎn)、流通合并的質(zhì)量體系監(jiān)管方式。市場監(jiān)管體系的制度文件，更多的是針對市場主體監(jiān)管和事中事后監(jiān)管流程，以及所推行信用監(jiān)管、大數(shù)據(jù)監(jiān)管、網(wǎng)格化管理、“雙隨機一公開”、部門協(xié)調(diào)等監(jiān)管方法和手段，與藥品安全領域的“全程管控”全生命周期管理相比較，更具有操作性并付諸實施。
其二，傳統(tǒng)的藥品監(jiān)管業(yè)務是從研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用等環(huán)節(jié)，包括《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）、GCP、GMP、GSP 和GVP 等， 需要融合《關于進一步提高政府監(jiān)管效能推動高質(zhì)量發(fā)展的指導意見》所確立“建立全方位、多層次、立體化監(jiān)管體系，實現(xiàn)事前事中事后全鏈條全領域監(jiān)管”的理念。因而，根據(jù)藥品監(jiān)管內(nèi)部工作流程，又可以分為審評審批、行政許可、監(jiān)管執(zhí)法、檢查檢驗、不良反應監(jiān)測、績效評價等流程，與WHO 提出《醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管質(zhì)量管理規(guī)范》的臨床試驗監(jiān)督、注冊和上市許可、警戒、市場監(jiān)督和控制、許可機構、監(jiān)管檢查和實驗室檢測的7 類監(jiān)管活動相類似。
其三，基于風險管理理念的GRP 體系設置，主要體現(xiàn)在從我國藥品不良反應監(jiān)測報告制度的建立，到新修訂《藥品管理法》確立的“全程管控”“風險管理”和藥物警戒制度。王丹等[11] 認為藥物警戒就是一種藥品風險管理；沈潔等[12] 建議構建藥物警戒全生命周期管理體系。因而，基于風險管理理念的GRP 體系，是以藥品信息追溯管理的藥物警戒機制為特征，已成為藥品監(jiān)管業(yè)務流程制度設計的關鍵性要素。
其四，基于組織協(xié)調(diào)機制的GRP 體系設置，主要是我國藥品監(jiān)管部門積極爭取利用和對標國際組織互認協(xié)議，推動國內(nèi)藥品監(jiān)管體制機制改革和監(jiān)管能力提升。ICMRA 指出，現(xiàn)有的國際監(jiān)管協(xié)調(diào)、合作和信息共享機構包括ICH、PIC/S 和國家藥品監(jiān)管者計劃（IPRP）等，監(jiān)管機構可以通過制定通用程序、指南、要求和可互操作的基礎設施來提高效率[13]。除國際組織互認協(xié)議之外，我國GRP 體系設置，還存在部際聯(lián)席會議、區(qū)域一體化合作、藥品監(jiān)管與市場監(jiān)管、藥品監(jiān)管與衛(wèi)生醫(yī)保、省級藥品監(jiān)管與市縣市場監(jiān)管等組織之間的協(xié)調(diào)機制等。
3.2 GRP 體系的建設原則
WHO 提出GRP 評估九大原則，要求國家監(jiān)管體系具有合法性、公平性、一致性、均衡性、靈活性、有效性、高效性、清晰性和透明性。因此，GRP 建設路徑設計不僅需要關注全球藥品監(jiān)管趨勢，還要考慮我國城市治理體系和自身監(jiān)管能力的發(fā)展程度。具體就建立和完善我國GRP 建設框架而言，應當遵循以下路徑原則：①以藥品監(jiān)管現(xiàn)有相關法律，特別是《藥品管理法》《疫苗管理法》《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》《化妝品監(jiān)督管理條例》為基本依據(jù)。②借鑒國際最佳做法，包括發(fā)達國家和地區(qū)的藥品監(jiān)管體系。③基于目前各省市的監(jiān)管體系發(fā)展水平現(xiàn)狀和實施有效監(jiān)管條件約束的考察。④基于國際組織和歐美對風險高低不同產(chǎn)品的認證、批準情況變化的考察。
具體來說，《藥品管理法》《疫苗管理法》《行政許可法》《中醫(yī)藥法》等法律制度框架下的我國GRP 建設原則，包括以下幾方面：①遵照WHO、ICH 和ISO 等國際組織的國際互認協(xié)議。②構建國際互認、部門協(xié)調(diào)、區(qū)域一體化和職權劃分的協(xié)調(diào)層級。③地方性GRP 實踐和制度創(chuàng)新行動。④市場監(jiān)管和衛(wèi)生健康部門管理活動的制度移植。⑤基于監(jiān)管信息的電子化、數(shù)據(jù)化的工作流程再造。
3.3 GRP 建設維度和內(nèi)容
根據(jù)藥品全生命周期不同的理論和劃分方式，結合藥品監(jiān)管業(yè)務特點、風險分級管理和監(jiān)管實踐經(jīng)驗，可將GRP 分為研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營和使用等環(huán)節(jié)，以及審評、許可、執(zhí)法、檢查檢驗、監(jiān)測和評價等監(jiān)管業(yè)務；并需要從藥品監(jiān)管的上市許可、審評審批、檢查、監(jiān)測、檢驗和評價等維度設計和編制GRP，并覆蓋研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和物流等環(huán)節(jié)（圖3）。同時，編制GRP監(jiān)管體系內(nèi)容時，必須考慮到監(jiān)管主體在對全生命周期監(jiān)管中所涉及的技術規(guī)范編寫和管理時的GRP 體系。因此，根據(jù)WHO 發(fā)布的《醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管互信質(zhì)量管理規(guī)范》建設內(nèi)容，我國GRP 的體系內(nèi)容可包括但不限于[14] ：確定組織的使命、愿景和職能；確保組織對政府、受監(jiān)管對象和公眾負責的機制；評估目標實現(xiàn)情況的可能性；確保結果對申請人、專家和公眾透明的機制；承諾公平；出具使公眾能夠作出決定的論點；合理評估期限（不損害質(zhì)量、安全和可靠性）；加快審查罕見病藥品和具有公共衛(wèi)生價值的藥品；上訴和投訴的規(guī)定；監(jiān)管人員合格且有資格、有必要的設備；公平和透明的機制，誠信正直；具備人力資源發(fā)展計劃；獲得適當?shù)闹R和技術；向公眾提供準確和適當?shù)乃幤沸畔?；確保質(zhì)量的操作程序機制等GRP 體系內(nèi)容。
4 GRP 的建設框架分析
4.1 GRP 建設框架的前提條件
GRP 建設框架的前提條件包括“四個最嚴”“營商環(huán)境”政策、約束條件、監(jiān)管層級和市場監(jiān)管工具等方面。
首先，我國藥品監(jiān)管工作踐行國家確立的“四個最嚴”“營商環(huán)境”“放管服”等政策目標。深入貫徹落實習近平總書記關于食品藥品安全“四個最嚴”要求（最嚴謹?shù)臉藴?、最嚴格的監(jiān)管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責）；堅持科學化、法治化、國際化、現(xiàn)代化的藥品監(jiān)管工作發(fā)展道路[15]。2013 年，黨的十八屆三中全會明確提出“建設法治化營商環(huán)境”的目標。營商環(huán)境的優(yōu)化體現(xiàn)了市場發(fā)展環(huán)境的公平、政策政務環(huán)境的高效以及科技創(chuàng)新環(huán)境的自由[16]，良好的營商軟環(huán)境會有助于促進經(jīng)濟發(fā)展[17]。2015 年5 月，國務院召開全國推進簡政放權放管結合職能轉變工作電視電話會議，首次提出“放管服”改革理念。
其次，GRP 構建的約束性條件，主要是指GRP 體系建設受部門協(xié)調(diào)機制、監(jiān)管工具方法、人的現(xiàn)代化和基層監(jiān)管實踐等多種因素的制約。例如，美國FDA明確了《技術現(xiàn)代化行動計劃》《數(shù)據(jù)現(xiàn)代化行動計劃》提升藥品監(jiān)管能力。ICH 和PIC/S 發(fā)布數(shù)據(jù)可靠性的指南，以及對藥品監(jiān)管工作工具和方法探索和研判，是藥品監(jiān)管數(shù)字化轉型和智慧監(jiān)管行動計劃落實的條件。
再次，國家、省級和基層監(jiān)管層級方面，主要包括：國家藥品監(jiān)管部門負責標準管理、注冊管理、質(zhì)量管理、上市后風險管理等；省級藥品監(jiān)管部門負責藥品生產(chǎn)和批發(fā)經(jīng)營企業(yè)的行政許可和管理工作：市縣市場監(jiān)管部門負責藥品零售和使用的管理工作等。
最后，藥品市場監(jiān)管工具/技術，主要包括風險管理、全生命周期管理、追溯管理、上市后管理等制度，以全產(chǎn)業(yè)鏈、全過程的監(jiān)管理念為基礎。全生命周期管理需要以信息化和數(shù)字化手段為支撐條件，并以藥品監(jiān)管的規(guī)范化和標準化流程再造為基礎，需要開發(fā)GRP 為基礎的市場監(jiān)管工具，通過將標準化和監(jiān)管規(guī)則轉化為工作流程，有效推動藥品監(jiān)管方式轉變。
4.2 GRP 建設框架制度設計的相關要素
作為行政管理領域的GRP，其建設框架設計可借鑒錢學森院士提出的“三個層次一座橋梁”系統(tǒng)科學的體系結構②，分為四層級：監(jiān)管倫理、協(xié)調(diào)機制（基層科學）、系統(tǒng)化體系規(guī)范（技術規(guī)范）、科學監(jiān)管規(guī)范（工程技術），并將大數(shù)據(jù)決策體系合并于系統(tǒng)化體系規(guī)范，構建指導藥品監(jiān)管工作的體系規(guī)范。
首先，藥品監(jiān)管的協(xié)調(diào)機制，包括國際組織、政府部門、區(qū)域一體化、省級藥品監(jiān)管市場監(jiān)管4 個層級，以及藥品監(jiān)管系統(tǒng)內(nèi)部協(xié)調(diào)機制等。國家藥品監(jiān)管部門與WHO、ICH、PIC/S 等國際互認關系；圍繞京津冀、粵港澳大灣區(qū)、長江三角洲、成渝地區(qū)雙城經(jīng)濟圈等區(qū)域監(jiān)管一體化體系，進行藥品監(jiān)管的跨省檢查、聯(lián)合檢查和檢查互認等的區(qū)域協(xié)調(diào)機制；市場監(jiān)管和藥品監(jiān)管協(xié)同機制，體現(xiàn)在各級市場監(jiān)管與藥品監(jiān)管之間在信息報送、稽查執(zhí)法、檢查檢驗、監(jiān)測評價、人員調(diào)派、教育培訓、應急處置等各方面的工作機制。
其次，藥品監(jiān)管工作規(guī)范主要是指國家或地方藥品監(jiān)管部門編制和發(fā)布的多項藥品監(jiān)管體系規(guī)范。調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，這些藥品監(jiān)管規(guī)范性文件仍呈現(xiàn)出碎片化、缺乏系統(tǒng)性等特點，需要對其進行系統(tǒng)化、公式化的知識管理，以形成系統(tǒng)化的監(jiān)管體系規(guī)范。
再次，近些年美國FDA 和歐盟藥品GMP 檢查中發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)造假的案例越來越多，數(shù)據(jù)完整性和可靠性已成為全球衛(wèi)生機構與制藥行業(yè)所關注的重點。很多國外藥品監(jiān)管當局在其執(zhí)法行動中的警告信、進口警報、產(chǎn)品扣留，以及暫時取消或撤銷上市許可中都非常關注數(shù)據(jù)完整性問題。
最后，國家藥品監(jiān)管部門啟動的藥品監(jiān)管科學行動計劃，將項目研究設定在細胞基因治療、藥械組合等前沿性和交叉性技術等方面，依據(jù)錢學森院士“三個層次一座橋梁”體系結構中的工程技術層級知識體系比對來看，其仍屬于科學監(jiān)管工具范疇，不足以支撐我國GRP 建設的制度設計。
4.3 GRP 體系構建框架的制度設計
當前，我國在推進GRP 建設進程中，一方面是積極參與國際組織并對標國際和制度移植，另一方面需要與監(jiān)管責任考評相結合，借鑒市場監(jiān)管和衛(wèi)生健康部門的實踐經(jīng)驗和地方性GRP制度創(chuàng)新活動， 以創(chuàng)建良好的GRP 體系建設的制度環(huán)境（表3）。GRP 建設的框架設計中，藥物警戒制度涉及全生命周期管理的理念。例如，國際醫(yī)學科學組織理事會（CIOMS） 和ICH 對藥物警戒的法規(guī)體系、技術標準的建立發(fā)揮了重要作用。目前，ICH 的藥品注冊技術要求四大指導原則包括質(zhì)量模塊（quality）、安全性模塊（safety）、有效性模塊（efficacy）、多科學性模塊（multidisciplinary），已成為當前我國藥品監(jiān)管制度移植的主要制度集合。
我國藥品監(jiān)管部門在GRP建設框架的制度設計時，諸如部門規(guī)范性文件的制修訂，首先必須嚴格符合《立法法》《重大行政決策程序暫行條例》《國務院辦公廳關于全面推行行政規(guī)范性文件合法性審核機制的指導意見》《國務院辦公廳關于加強行政規(guī)范性文件制定和監(jiān)督管理工作的通知》等；其次是遵循國際互認協(xié)議（ICH、PIC/S、IPRP）、區(qū)域一體化規(guī)劃、部際聯(lián)席會議制度、市場監(jiān)管（信用、大數(shù)據(jù)、網(wǎng)格化、“雙隨機一公開”）等。在GRP 建設原則、框架設計之后，再進行GRP 制度遴選的多目標決策研判；采用霍爾三維空間結構系統(tǒng)分析框架，提出基于邏輯維（組織協(xié)調(diào)）、時間維（ 工作流程）、知識維（專業(yè)知識）的GRP 建設框架制度（圖4）；藥品監(jiān)管的技術科學方面， 可從國際組織互認協(xié)議（WHO、ICH、PIC/S、ISO）和歐美國家或地區(qū)藥品監(jiān)管體系規(guī)范（指南/ 標準）實踐中進行制度移植。
4.4 GRP 規(guī)范/ 指南編制的變量選擇
我國藥品監(jiān)管部門所采用國際互認協(xié)議（WHO、ICH、PIC/S）及借鑒國外政府的指南/ 標準，其背后邏輯是發(fā)起國的制度背景，即歐美日的藥品監(jiān)管體系規(guī)范和技術性貿(mào)易壁壘。我國藥品監(jiān)管部門發(fā)布GRP 規(guī)范/ 指南時，不僅考慮產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展和國際互認協(xié)議，更需要基于監(jiān)管體制機制和基本國情，同時也要轉變當前規(guī)范性文件和指南編制發(fā)布的過密過快工作方式。我國GRP 建設是多目標決策體系，包括GRP投入變量、輸出變量和約束條件，以及決策考核機制（表4），基于指標獲取和分析，實行我國GRP框架制度設置效果的綜合評價。
5 結語
GRP 體系建設，具有增進藥品監(jiān)管國際合作、降低技術性貿(mào)易壁壘、為機構改革職能轉變提供決策參考，以及對提升我國藥品監(jiān)管體系現(xiàn)代化進程有重要意義。WHO 確立的GRP 體系建設是保障公眾健康服務體系的必要組成部分，將公眾的健康和合法權益委托給具有良好GRP 的監(jiān)管機構至關重要?；趪鴥?nèi)的GRP 研究成果和地方實踐仍處于萌芽階段的現(xiàn)況，需要從GRP建設的總體目標、原則、框架、流程和標準等方面，采用制度移植和系統(tǒng)評價方法，盡快建立適合我國國情的數(shù)字化轉型、高質(zhì)量發(fā)展和監(jiān)管資源優(yōu)化等的GRP體系框架，保障藥品監(jiān)管行為依法、規(guī)范、有效。
①“麻醉藥品管制模式的實踐”來自《麻醉藥品和第一類精神藥品價格機制研究》報告（內(nèi)部資料）。
②三個層次一座橋梁：工程技術、技術科學、基礎科學三個層次，和用系統(tǒng)論的“橋梁”連接到哲學層次。
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
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