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化學藥物復方制劑在藥品注冊申請中已占有相當比例。復方制劑由2種或2種以上藥物組成，其雜質(zhì)包括各原料藥中帶入的雜質(zhì)，各藥物在制劑制備過程和貯藏期間產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，以及各藥物之間、藥物與輔料之間可能的相互作用產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。由于復方制劑所含雜質(zhì)數(shù)目多，來源具有多樣性，使其雜質(zhì)研究工作較單方制劑更為復雜。

復方制劑雜質(zhì)研究工作中需要采用適當?shù)姆椒?，分析確定各雜質(zhì)的來源，對其進行定性研究和歸屬，因為雜質(zhì)限度的確定必須以明確的歸屬為基礎。比如對于毒性雜質(zhì)，需明確歸屬才能嚴格控制，制定合理的限度。即使對于微量的未知雜質(zhì)，由于來源于不同主藥，其可接受的限量可能不同，一般也應確定其來源，除非雜質(zhì)的量小于制劑中含量最小藥物可接受的未知雜質(zhì)限量。因此，復方制劑雜質(zhì)的來源歸屬是雜質(zhì)研究首先要解決的問題之一。

從目前國內(nèi)藥品注冊申請人提供的復方制劑雜質(zhì)（有關物質(zhì)）研究資料來看，一般只是采用HPLC法對雜質(zhì)進行分離后，簡單地用面積歸一化法或自身對照法（與各主藥峰面積之和或某一主藥峰面積進行對照）對雜質(zhì)總量進行考察。所進行的研究工作不夠深入，確定的雜質(zhì)限度缺乏充分依據(jù)，雜質(zhì)來源歸屬研究亦未得到應有的重視。雜質(zhì)研究方面的問題也是復方制劑審評中要求補充資料的主要問題之一。下面簡單介紹復方制劑雜質(zhì)來源歸屬研究的基本思路，供注冊申請人進行有關研發(fā)工作時參考。

復方制劑雜質(zhì)來源歸屬研究，首先需要通過對原料藥化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性等的分析，初步預測復方制劑中可能存在的降解產(chǎn)物（雜質(zhì)的分析預測），然后通過進一步的試驗，對雜質(zhì)來源進行歸屬。

Part1  雜質(zhì)的分析預測

復方制劑中雜質(zhì)來源之一是由原料藥制備過程引入的雜質(zhì)（如殘留的反應原料、中間體、副反應產(chǎn)物等），這部分雜質(zhì)由于在原料藥質(zhì)量標準中已有相應的控制方法，故不是制劑雜質(zhì)研究的重點關注對象。

制劑中需重點關注的雜質(zhì)是降解產(chǎn)物。通過對組成復方制劑各原料藥化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性等的分析，可初步預測復方制劑中可能存在的降解產(chǎn)物。例如存在酯鍵、酰胺鍵的藥物易于水解，通過結(jié)構(gòu)分析基本可以確定因原料藥水解而產(chǎn)生的雜質(zhì)。另外，原料藥及單方制劑的穩(wěn)定性試驗結(jié)果對于復方制劑中雜質(zhì)的預測也具有重要參考意義，原料藥及單方制劑貯藏過程中容易出現(xiàn)的降解產(chǎn)物在復方制劑中一般也會存在。再如對原料藥在高濕、高溫、光照條件下穩(wěn)定性及降解情況的了解，有助于確定不同制劑工藝（如制劑過程是否接觸水分、是否經(jīng)受高溫處理、是否避光等）可能產(chǎn)生的雜質(zhì)；通過對各原料藥化學結(jié)構(gòu)的分析，可初步判斷主藥之間是否存在相互作用而產(chǎn)生雜質(zhì)的可能性。

Part2  通過試驗研究對雜質(zhì)的來源進行歸屬

在對雜質(zhì)分析預測的基礎上，采用適當?shù)脑囼灧椒?，對復方制劑中雜質(zhì)做進一步的歸屬研究。試驗研究首先應當建立雜質(zhì)分離檢測方法。采用的檢測方法應能有效分離各雜質(zhì)，方法的靈敏度除應符合一般要求外，還要關注對制劑中含量較小的藥物所產(chǎn)生雜質(zhì)的檢出能力。由于復方制劑雜質(zhì)數(shù)目多及來源多樣性，采用TLC法難以達到分離檢出要求，故常用HPLC法進行雜質(zhì)的分離檢查。為了有效分離檢出雜質(zhì)，必要時應采用梯度洗脫方法，或采用不同的色譜條件對雜質(zhì)進行分離檢查。

在研究建立了可行的HPLC方法，對復方制劑中各主藥、雜質(zhì)、輔料能夠有效分離檢出之后，可采用以下方法對雜質(zhì)進行歸屬研究：

分別測定各原料藥、原料藥按處方比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品在確定的雜質(zhì)檢查色譜條件下的HPLC圖譜，對上述圖譜進行對比研究，以確定制劑色譜圖中輔料峰、由各原料藥引入的雜質(zhì)峰。另外，可通過比較各原料藥的HPLC圖譜與原料藥混合物的HPLC圖譜初步確定原料藥之間是否有相互作用；通過比較原料藥混合物的HPLC圖譜、輔料的HPLC圖譜以及原輔料混合物的HPLC圖譜，可初步確定原輔料之間是否有相互作用；通過比較原輔料混合物的HPLC圖譜與制劑的HPLC圖譜，可初步確定制劑過程是否引起主藥的降解和雜質(zhì)的增加。

對各原料藥、原料藥按處方比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑分別進行光、熱、濕影響因素試驗，測定試驗前后樣品的HPLC圖譜并進行比較分析，可明確制劑中各藥物在強光、高溫、高濕條件下的主要降解產(chǎn)物，對復方制劑中的降解產(chǎn)物進行歸屬，并可通過上述比較研究，基本確定藥物與藥物之間、藥物與輔料之間在劇烈條件下是否存在相互作用，是否產(chǎn)生新的雜質(zhì)。

對各原料藥、原料藥混合物、輔料、原輔料混合物、制劑分別進行穩(wěn)定性加速試驗（試驗條件一般選擇40℃，相對濕度75％），測定不同時間樣品的HPLC圖譜并進行比較分析，并與制劑長期留樣試驗樣品的測定結(jié)果進行比較。通過這些研究工作，可進一步明確復方制劑中各雜質(zhì)的歸屬，明確各藥物在加速試驗條件下及一般貯藏條件下的主要降解產(chǎn)物，為確定貯藏條件及質(zhì)量控制重點建立基礎。

在上述試驗研究過程中，除需重點考察各試驗樣品的雜質(zhì)檢查結(jié)果及色譜行為外，還要注意觀察樣品外觀性狀、主藥含量等的變化，以與雜質(zhì)檢查結(jié)果相互印證。另外，通過上述試驗研究過程，亦可進一步驗證采用的檢查方法及色譜條件是否可有效分離檢出制劑中的雜質(zhì)。