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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2022-11-07 22:00
摘要: 本文著重介紹了《中藥配方顆粒國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)申報(bào)資料目錄及要求》( 簡(jiǎn)稱《申報(bào)要求》) 的編制目標(biāo)及其 原則，分析了《申報(bào)要求》的關(guān)鍵內(nèi)容與主要特點(diǎn)，并闡明了申報(bào)單位在前期研發(fā)、申報(bào)過程及補(bǔ)充資料等過 程中重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容，為申報(bào)單位正確理解和執(zhí)行國(guó)家藥典委員會(huì)發(fā)布的《申報(bào)要求》相關(guān)內(nèi)容提供技術(shù)指 導(dǎo)，為提升中藥配方顆粒國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的研究和申報(bào)水平，加強(qiáng)產(chǎn)品的監(jiān)管提供保障手段。
2021年2月21日，經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局會(huì) 商國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、國(guó)家醫(yī)療保障局和國(guó)家中 醫(yī)藥管理局聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于結(jié)束中藥配方顆粒試點(diǎn) 工作的公告》［1］，標(biāo)志著中藥配方顆粒試點(diǎn)工作正 式結(jié)束。與公告同步發(fā)布了《中藥配方顆粒質(zhì)量控 制及標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》［2］ ( 以下簡(jiǎn)稱《技術(shù)要求》) ，對(duì)中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)研究的基本原則、工藝 路線設(shè)計(jì)、標(biāo)準(zhǔn)湯劑制備、標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵指標(biāo)及限度制訂 等進(jìn)行了明確規(guī)定，是中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)研究的準(zhǔn) 則與指南。
國(guó)家藥典委于同年2月24日，發(fā)布《有關(guān)中藥 配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)制定的通知》［3］，其附件內(nèi)容中同時(shí) 公布了《中藥配方顆粒國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)申報(bào)資料目錄及要 求》( 簡(jiǎn)稱《申報(bào)要求》) ，為中藥配方顆粒國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 的科研、申報(bào)、審評(píng)提供了具體的統(tǒng)一要求。
01 編制目標(biāo)
1 滿足中醫(yī)臨床需要
中藥配方顆粒的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，前期經(jīng)研發(fā)、審評(píng)、 公示反饋完善，已分階段正式頒布 200 個(gè)品種，并繼 續(xù)接收社會(huì)各界申報(bào)。
目前，中醫(yī)臨床常用中藥品種大約在300 至 500味，在《中華人民共和國(guó)藥典》( 簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥 典》) 2020 年版［4］中收載了616味中藥?！渡陥?bào)要 求》規(guī)定中藥配方顆粒國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的申報(bào)品種，均應(yīng)來源于藥典收載品種，同時(shí)應(yīng)盡量覆蓋常用中醫(yī)臨床的使用范圍。
2 健全中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)體系
《申報(bào)要求》的落地，不僅是中藥配方顆粒國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)申報(bào)的指南，同時(shí)對(duì)省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的研發(fā)、制定、申報(bào)、審評(píng)具重要指導(dǎo)意義。由于省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中多存在 非藥典品種，且存在臨床應(yīng)用的中藥飲片依屬地炮 制規(guī)范炮制、存在省內(nèi)試點(diǎn)生產(chǎn)研發(fā)單位等情況，省 級(jí)中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)成為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的重要補(bǔ)充，而 省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的審評(píng)同樣應(yīng)參考《申報(bào)要求》的內(nèi)容，在 標(biāo)準(zhǔn)體系上一脈相承，豐富并健全了中藥配方顆粒 的標(biāo)準(zhǔn)體系。
3 強(qiáng)化中藥配方顆粒全質(zhì)量體系管控理念
《申報(bào)要求》質(zhì)量管控涉及中藥材、飲片、標(biāo)準(zhǔn)湯劑，藥用輔料與包材、中藥口服固體制劑( 顆粒 劑) 生產(chǎn)、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn); 內(nèi)容涵蓋了《中國(guó)藥典》的凡例、炮制通則、制劑通則、多項(xiàng)指導(dǎo)原則與檢驗(yàn)方法，將中藥配方顆粒從原料( 中藥材、飲片) 選取、質(zhì)量屬性研究( 標(biāo)準(zhǔn)湯劑) 、生產(chǎn)轉(zhuǎn)化( 小試、中試、大 生產(chǎn)) 的各個(gè)階段串接起來，為審評(píng)提供完整的質(zhì) 量控制體系，體現(xiàn)了現(xiàn)代藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、全程有效管控的理念。
4 提高相關(guān)通用技術(shù)與指導(dǎo)原則的普及應(yīng)用
《申報(bào)要求》是對(duì)中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定提出的規(guī)范化要求，其中重點(diǎn)涉及現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》［5］的指導(dǎo)原則有: 原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則、分析方法確認(rèn)、轉(zhuǎn)移、驗(yàn)證指導(dǎo)原則、中藥DNA條形碼分子鑒定法指導(dǎo)原則、中藥有害殘留限量制定、真菌毒素測(cè)定等多項(xiàng)指導(dǎo)原則; 涉及的通用 技術(shù)的方法有光譜法、色譜法、限量檢查法、分子生物學(xué)檢查法( 聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法，應(yīng)用于中藥材多基原品種的 DNA 分子鑒定) 、外源性有毒有害物質(zhì) 檢測(cè)法( 包括重金屬、農(nóng)藥殘留、二氧化硫、真菌毒素) 。在以往的中藥炮制規(guī)范、省級(jí)配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，常僅以顯微鑒別、理化顯色鑒別、薄層鑒別為主，在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的申報(bào)要求中，順應(yīng)了藥品領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)，貼合現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》，引入主流、前沿的通用檢測(cè)技術(shù)與方法，符合最新的制定、檢測(cè)、驗(yàn)證指導(dǎo)原則，全面提高了中藥配方顆粒的行業(yè)水準(zhǔn)。
5 開創(chuàng)國(guó)際間中藥配方顆粒的交流與合作
我國(guó)的中藥配方顆粒的發(fā)展，依靠我國(guó)豐富的中藥資源優(yōu)勢(shì)與日益雄厚的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)平臺(tái)，不斷發(fā)展壯大，經(jīng)過二十余年的經(jīng)驗(yàn)積累，試點(diǎn)企業(yè)積攢了豐富的科研、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，有些品種也遠(yuǎn)銷海外。
目前，在國(guó)際市場(chǎng)配方顆粒也呈較為激烈的競(jìng) 爭(zhēng)態(tài)勢(shì)，尤以日本津村株式會(huì)社為代表的漢方藥顆 粒為代表，占據(jù)一定國(guó)際市場(chǎng)份額，其倡導(dǎo)的均一投料的生產(chǎn)、管理理念也非常值得業(yè)界學(xué)習(xí)。同時(shí)，我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的“科學(xué)中藥”，也是中藥配方顆粒的類似產(chǎn)品，均在北美地區(qū)占有一定市場(chǎng)地位［6］。
我國(guó)的配方顆粒產(chǎn)業(yè)雖起步較晚，但發(fā)展迅猛。標(biāo)準(zhǔn)制定的技術(shù)要求和依此制定的標(biāo)準(zhǔn)，在強(qiáng)調(diào)全 產(chǎn)業(yè)鏈控制基礎(chǔ)上，更趨合理與科學(xué); 在提升國(guó)內(nèi)配方顆粒行業(yè)水平的同時(shí)，也為國(guó)際上品種研發(fā)、交流 提供了有力的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和交流的平臺(tái)，起到加強(qiáng)科 研交流和品種多邊應(yīng)用的作用，加強(qiáng)了中藥配方顆 粒標(biāo)準(zhǔn)在國(guó)際上的影響力，為配方顆粒行業(yè)走向國(guó) 際市場(chǎng)，構(gòu)建了技術(shù)框架。
02 編制原則
2. 1 真實(shí)性原則
《申報(bào)要求》要求申報(bào)的調(diào)研資料、研發(fā)數(shù)據(jù)、 生產(chǎn)工藝及重要參數(shù)等必須真實(shí)可靠，同時(shí)資料中 的匯總數(shù)據(jù)、推論結(jié)果，限度制定，必須表達(dá)規(guī)范、邏 輯嚴(yán)密。
對(duì)于資料中出現(xiàn)的研究、生產(chǎn)( 小試、中試等) 異常數(shù)據(jù)和結(jié)果，均應(yīng)進(jìn)行如實(shí)陳述與結(jié)果分析，并 提出解決控制方案。
由于中藥配方顆粒的研發(fā)主體同樣也是生產(chǎn)企業(yè)，在實(shí)際生產(chǎn)中采用不同的生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵控制參數(shù)，同時(shí)，受場(chǎng)地、資源等條件影響，以及由于特定生產(chǎn)設(shè)備( 特別是濃縮、干燥階段和揮發(fā)油的提取 添加方法) ［7］，對(duì)于藥材飲片中有效物質(zhì)的提煉、產(chǎn) 出有著較為明顯的差異。則申報(bào)資料應(yīng)完整、真實(shí)、 詳盡，這直接影響到審評(píng)的深入，特別是同品種多申報(bào)單位的綜合考評(píng)。
2. 2 科學(xué)性原則
申報(bào)要求中著重突出藥材代表性研究，包括對(duì)多基原品種的質(zhì)量對(duì)比、基原鑒定與研究、對(duì)于野生、栽培、引種資源間的對(duì)比研究、對(duì)于生長(zhǎng)年限、采收時(shí)期、產(chǎn)地加工、炮制差異化的考察，旨在將質(zhì)量審評(píng)核心前移。在此基礎(chǔ)上，對(duì)于中藥飲片炮制也 提出了質(zhì)量對(duì)比研究的要求，特別是炮制前后產(chǎn)生 變化的對(duì)比。
由于中藥配方顆粒是脫胎于中藥煎湯的工業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品，故其與中藥湯劑的異同，也需要進(jìn)行研究。技術(shù)要求對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)湯劑的表征參數(shù)研究進(jìn)行細(xì)化: 對(duì)于出膏率、指標(biāo)成分含量及轉(zhuǎn)移率、特征( 指紋) 圖譜、浸出物的研究及方法學(xué)考察做了詳細(xì)規(guī)定。
對(duì)于生產(chǎn)工藝，要求明確各分步工藝( 提取、分離、濃縮、干燥、成型) 的關(guān)鍵參數(shù)、關(guān)鍵控制點(diǎn)的同時(shí)，提供驗(yàn)證方案論述; 并基于配方顆粒的劑型特 點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)對(duì)制成量的研究、輔料選擇與用量的研究、 如實(shí)反映標(biāo)準(zhǔn)湯劑的揮發(fā)性成分的研究及在成品工藝流程及參數(shù)的研究。
在配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究制定中，要充分考慮中藥材和中藥飲片現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》的規(guī)定，優(yōu)先采用藥典標(biāo)準(zhǔn)中測(cè)定項(xiàng)目與方法，以說明中藥材-中藥飲片-配方顆粒三者的關(guān)聯(lián)性。在配方顆粒與標(biāo)準(zhǔn)湯劑比對(duì)研究中，若其特性有變化或，應(yīng)研究說明有關(guān)原因。配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的重點(diǎn)，在于強(qiáng)化標(biāo)準(zhǔn)的專屬性和特異性，突出配方顆粒本身質(zhì)量屬性，從而建立符合中藥湯劑特點(diǎn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量指標(biāo)性成分選擇及特征指紋圖譜研究上，應(yīng)充分反映標(biāo)準(zhǔn)湯劑的情況，同時(shí)也要兼顧實(shí)際生產(chǎn)情況。通過特征圖譜或指紋圖譜對(duì)中藥配方顆粒進(jìn)行控制，既要要反映其質(zhì)量前段情況--藥材代表性的差異，也需要反映生產(chǎn)控制的特色( 對(duì)于同品種多申報(bào)單位的情況，反映了各申報(bào)單位生產(chǎn)控制的差異) ［8］，所以對(duì)于指紋圖譜中的 對(duì)照?qǐng)D譜，規(guī)定: 應(yīng)為 15 批標(biāo)準(zhǔn)湯劑及 3 批生產(chǎn)批次共同擬合而成。
2. 3 安全性原則
我國(guó)目前對(duì)中藥材及飲片的外源性有毒有害物質(zhì)的防控日益成熟，從改善中藥材種植生態(tài)環(huán)境上、 選取適宜種植的肥料、農(nóng)藥、調(diào)節(jié)劑的使用上、改善種植土壤環(huán)境上( 如調(diào)節(jié)土壤 pH 值，以抑制重金屬 的富集，特別是鎘元素) 等多方面進(jìn)行控制管理［9］， 同時(shí)，監(jiān)管力度也日益嚴(yán)格，如在現(xiàn)行版《中國(guó)藥 典》中便收緊了控制限度，擴(kuò)大了控制范圍。
《申報(bào)要求》強(qiáng)調(diào)對(duì)外源性有毒害物質(zhì)的監(jiān)測(cè)， 在研究階段，必須開展重金屬及有害元素、農(nóng)藥殘留 量的考察，限度與執(zhí)行方法應(yīng)參照現(xiàn)行版《中國(guó)藥 典》通則規(guī)定。對(duì)于較早開始研究的品種，主要以 考察有機(jī)氯類農(nóng)藥殘留，在未來申報(bào)中應(yīng)參照藥典 補(bǔ)充禁限用 33 種農(nóng)藥殘留的考察測(cè)定，同時(shí)有能力 的應(yīng)對(duì)常見允許使用的農(nóng)藥，進(jìn)行殘留量考察。針對(duì)不同產(chǎn)地加工( 發(fā)汗悶潤(rùn)等) 、炮制特點(diǎn)( 如發(fā)汗、 悶潤(rùn)、蜜炙等) ，久置貯藏，或藥材本身特點(diǎn)( 如多含 揮發(fā)油、種子果實(shí)類、富含糖類物質(zhì)) ，應(yīng)防止蟲蛀、 發(fā)霉，則考察產(chǎn)地片的二氧化硫熏蒸情況，以及對(duì)真 菌毒素的全面考察，保證藥材、飲片的質(zhì)量安全。
《申報(bào)要求》中對(duì)于輔料也要開展詳盡安全性考察，特別是輔料種類的選擇上，應(yīng)優(yōu)先選擇常用輔料，對(duì)于非常用口服制劑輔料應(yīng)謹(jǐn)慎使用，如聚乙二 醇、聚維酮等，嚴(yán)格審查用于生產(chǎn)工藝各階段的不溶性輔料的合理性，如二氧化硅、微粉硅膠等，在生產(chǎn)管控中采用噴霧干燥，則應(yīng)研究干燥階段的最小輔 料研究，以及在成型階段的輔料最大用量，以減輕患者的用藥負(fù)擔(dān)。
2. 4 可操作性原則
《申報(bào)要求》針對(duì)審評(píng)，服務(wù)于生產(chǎn)，同時(shí)應(yīng)兼顧到規(guī)范市場(chǎng)，引導(dǎo)合理利用資源的作用。
在尋求藥材資源時(shí)，應(yīng)格外審慎，對(duì)于多基原品種的調(diào)研和制備成配方顆粒的合理性應(yīng)有充分調(diào)研，對(duì)于依賴野生資源的品種應(yīng)做深入普查，積極尋求質(zhì)量穩(wěn)定的栽培資源。
對(duì)于生產(chǎn)工藝，要與標(biāo)準(zhǔn)湯劑的研究緊密貼合， 并兼顧實(shí)際生產(chǎn)需要: 如在生產(chǎn)中選用干法制粒、一步帶式干燥、對(duì)于含高脂肪油、黏液質(zhì)、動(dòng)物蛋白類 物質(zhì)的新型成型制粒技術(shù)等。同時(shí)鼓勵(lì)對(duì)于改善中藥浸膏黏性較差品種( 如富含淀粉、脂肪油、黏液質(zhì)、動(dòng)物蛋白等含量較高的品類) 的新型制粒技術(shù)及輔料添加方法運(yùn)用［10］。
在中藥配方顆粒審評(píng)階段，強(qiáng)調(diào)參與標(biāo)準(zhǔn)湯劑研究的各表征參數(shù)在全質(zhì)量鏈的傳遞，即《申報(bào)要求》指出應(yīng)在報(bào)送資料時(shí)對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總與簡(jiǎn)要分析，涉及藥材、飲片、標(biāo)準(zhǔn)湯劑、成品( 中間體) ， 數(shù)據(jù)類型應(yīng)包括參與標(biāo)準(zhǔn)湯劑研究的重要表征參數(shù)，同時(shí)對(duì)傳遞過程變化應(yīng)有分析，如藥材經(jīng)炮制飲片后在含量轉(zhuǎn)移率上的變化，成品生產(chǎn)分步工藝中出膏率的變化、標(biāo)準(zhǔn)湯劑與成品標(biāo)準(zhǔn)比較在特征圖譜上的傳遞變化( 至少應(yīng)包括特征峰傳遞、特征峰面積) 等等，做到數(shù)據(jù)可回溯，質(zhì)量可控制。
03 結(jié)合《技術(shù)要求》落實(shí)《申報(bào)要求》
3. 1 《申報(bào)要求》對(duì)接《技術(shù)要求》相關(guān)內(nèi)容
《技術(shù)要求》中各相關(guān)章節(jié)的對(duì)應(yīng)《申報(bào)要求》 中的相關(guān)內(nèi)容，《技術(shù)要求》涵蓋了八方面內(nèi)容，其中基本要求、標(biāo)準(zhǔn)湯劑要求、生產(chǎn)工藝的要求是核心內(nèi)容。而《申報(bào)要求》需提交的 10 份資料，一方面是對(duì)接申報(bào)企業(yè)，另一方面規(guī)范體例對(duì)接專家審評(píng)， 是對(duì)《技術(shù)要求》指導(dǎo)原則的落地。
《技術(shù)要求》中的基本要求內(nèi)容，對(duì)應(yīng)資料 1 基 本情況; 研究用樣品及對(duì)照物質(zhì)的要求，對(duì)應(yīng)資料 6 與質(zhì)量相關(guān)的研究資料; 原輔料要求，對(duì)應(yīng)資料 2 原 料研究資料、資料 3 輔料研究資料、資料 10 藥包材 研究資料; 標(biāo)準(zhǔn)湯劑要求，對(duì)應(yīng)資料 4 標(biāo)準(zhǔn)湯劑研究 資料; 生產(chǎn)工藝要求，對(duì)應(yīng)資料 5 生產(chǎn)工藝研究資 料; 標(biāo)準(zhǔn)制定要求，對(duì)應(yīng)資料 7 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究資料、 資料 9 樣品檢驗(yàn)報(bào)告書; 穩(wěn)定性試驗(yàn)要求，對(duì)應(yīng)資料 8 穩(wěn)定性研究資料; 標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核技術(shù)要求，包括在資料 7 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究資料中。
3. 2 《申報(bào)要求》中關(guān)于中藥配方顆?；疽蟮捏w現(xiàn)
目前中藥配方顆粒國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)形成機(jī)制，從單純以企業(yè)為主體，到以藥檢所為主體，最終實(shí)現(xiàn)在國(guó)家藥典委員會(huì)引導(dǎo)下的以企業(yè)為主體制定標(biāo)準(zhǔn)，這是 一個(gè)動(dòng)態(tài)演變過程，它體現(xiàn)了國(guó)家的頂層設(shè)計(jì)和政策思路［11］。但目前標(biāo)準(zhǔn)研究起草的技術(shù)儲(chǔ)備參差不一，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范性欠缺，這就需要在《技術(shù)要求》的框架下，遵循《申報(bào)要求》的內(nèi)容進(jìn)行研發(fā)、規(guī)范。
《技術(shù)要求》中強(qiáng)調(diào)的中藥配方顆粒品種的研制前提是: 必須遵循中醫(yī)藥理論指導(dǎo)，中醫(yī)臨床處方調(diào)配?！渡陥?bào)要求》在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定中沿用相關(guān)品種的功能主治、臨床注意與生熟異治，選擇含量指標(biāo)成分應(yīng)兼顧中醫(yī)理論指導(dǎo)下的臨床藥效特點(diǎn)、主要化學(xué)成分、配方顆粒水煎特點(diǎn)充分論證。
《技術(shù)要求》中明確指出，對(duì)于不適宜制成中藥配方顆粒的品種，原則上不鼓勵(lì)制備?！渡陥?bào)要求》中同樣要求有關(guān)于品種適用性的論述，如動(dòng)物類、礦 物類、菌類、膠質(zhì)類的中藥品種申報(bào)，以及脂溶性成分豐富，但水溶性成分研究較少的中藥品種申報(bào)，申報(bào)資料中除了對(duì)品種的物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量特性應(yīng)有深 入的研究與把控外，對(duì)此類品種是否適宜水煎煮后制成配方顆粒，應(yīng)做出說明: 例如臨床使用配方顆粒情況，水煎煮檢出了什么，煎出了多少，如何做全過程質(zhì)量控制控制等。研究表明，由于自然屬性特點(diǎn) ( 礦物藥( 如石膏等) 、貴細(xì)藥( 如牛黃等) 、毒性飲片 ( 如馬錢子等) 、出膏率極高、黏度較大、需高純度結(jié)晶飲片( 如冰片等) 、主要以難溶活性成分存在的藥材( 如乳香等) ) 、關(guān)鍵質(zhì)量屬性存在爭(zhēng)議( 如馬兜鈴等) 、需特殊管理藥材( 如罌粟殼等) ［12］，在是否可 制成中藥配方顆粒應(yīng)慎重考慮和充分研究論證。
3. 3 《申報(bào)要求》中關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)湯劑內(nèi)容的體現(xiàn)
對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)湯劑的建立與研究，是《技術(shù)要求》的核心內(nèi)容，也是《申報(bào)要求》的重點(diǎn)內(nèi)容，體現(xiàn)了標(biāo)準(zhǔn)湯劑在中藥飲片與配方顆粒關(guān)聯(lián)性之間的橋梁作用， 體現(xiàn)了中醫(yī)理論與中醫(yī)臨床實(shí)踐更好地結(jié)合作用。
中藥配方顆粒中以標(biāo)準(zhǔn)湯劑作為鏈接質(zhì)量前端———藥材飲片，與質(zhì)量后端———生產(chǎn)工藝的參照體系，是反映了中藥質(zhì)量整體控制的創(chuàng)新性管理模 式，同時(shí)反映了中藥配方顆粒的研制初衷，即源于臨 床，用于臨床［13］。
《申報(bào)要求》中反映在要求對(duì)選用研究藥材做充 分的代表性研究; 圍繞《技術(shù)要求》中規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)湯劑各表征參數(shù)進(jìn)行詳細(xì)研究、論證，并依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)湯劑研 究結(jié)果指導(dǎo)實(shí)際成品顆粒劑各項(xiàng)工藝、限度指標(biāo)。
3. 4 《申報(bào)要求》中關(guān)于生產(chǎn)工藝的要求
《申報(bào)要求》對(duì)生產(chǎn)工藝的要求，是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)湯劑研究要求的延伸與實(shí)際應(yīng)用。一方面要求企業(yè)對(duì)生 產(chǎn)分步工藝進(jìn)行研究，與標(biāo)準(zhǔn)湯劑相關(guān)表征參數(shù)進(jìn)行比較，通過因素水平設(shè)計(jì)，確定最佳工藝方案，并 必須進(jìn)行工藝驗(yàn)證與放大生產(chǎn)驗(yàn)證。同時(shí)，也要求申報(bào)企業(yè)明確在生產(chǎn)中的關(guān)鍵控制點(diǎn)及管控處理方 案。鼓勵(lì)對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)控制限、過程管控、質(zhì)量回溯管 理方案進(jìn)行研究，逐步實(shí)現(xiàn)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的中藥制劑現(xiàn)代化。
3. 5 《申報(bào)要求》中關(guān)于全質(zhì)量體系控制( 量質(zhì)傳 遞) 的體現(xiàn)
目前我國(guó)中藥質(zhì)量監(jiān)管理念，從以事后檢驗(yàn)管控為主，向全過程質(zhì)量管控進(jìn)行轉(zhuǎn)變，在中醫(yī)藥理論和中醫(yī)臨床應(yīng)用為導(dǎo)向的前提下，建立起CMC( 即化學(xué)、制造和控制一體化) 的研發(fā)及質(zhì)量控制手段與方案，并在其中強(qiáng)化過程控制和風(fēng)險(xiǎn)控制，為中藥 的國(guó)際化開拓了廣闊的前景［14］。
在《申報(bào)要求》中要求申報(bào)單位提供全質(zhì)量鏈匯總量質(zhì)傳遞數(shù)據(jù)，完成藥材至飲片傳遞，飲片至標(biāo)準(zhǔn)湯劑傳遞，以及飲片至中間體及成品的傳遞，并對(duì)標(biāo) 準(zhǔn)湯劑與放大生產(chǎn)成品的相關(guān)表征參數(shù)進(jìn)行對(duì)比。其中對(duì)于全質(zhì)量鏈中出現(xiàn)離群數(shù)據(jù)應(yīng)標(biāo)注與解釋; 標(biāo)準(zhǔn)湯劑研究過程中剔除批次，應(yīng)補(bǔ)充至最低要求研究 批次后，整體重新研究; 對(duì)于限度制定，應(yīng)參照質(zhì)量鏈各環(huán)節(jié)的傳遞情況，參考標(biāo)準(zhǔn)湯劑的范圍，與實(shí)際生產(chǎn)數(shù)據(jù)結(jié)合進(jìn)行研判。對(duì)于安全性研究數(shù)據(jù)，應(yīng)考察 其在全質(zhì)量鏈中的傳遞情況。如: 苦杏仁配方顆粒， 在《中國(guó)藥典》2020 年版苦杏仁品種項(xiàng)下，重金屬及有害元素項(xiàng)不在單列，執(zhí)行通則要求。申報(bào)審評(píng)中發(fā)現(xiàn)，由于苦杏仁本身特點(diǎn)，富含大量蛋白類物質(zhì)，在藥材、飲片中銅元素不超標(biāo)，在生產(chǎn)加熱提取時(shí)，加速銅元素富集在蛋白類物質(zhì)上，超出藥典通則規(guī)定的 20 mg·kg － 1 限度。審評(píng)要求申報(bào)單位深化品種質(zhì)量屬性研究，加強(qiáng)全質(zhì)量鏈的重金屬跟蹤考察，保證成品的安全，并強(qiáng)化內(nèi)控監(jiān)測(cè)，建立牢靠的質(zhì)量回溯機(jī)制， 從而使量效關(guān)系科學(xué)化，以控制品種整體安全性。
04《申報(bào)要求》中重點(diǎn)應(yīng)注意的問題
4. 1 前期研發(fā)中必須完成的相關(guān)內(nèi)容
中藥配方顆粒國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的申報(bào)，是對(duì)品種有較為完備的研究、生產(chǎn)。在申報(bào)資料的準(zhǔn)備中，特別是針對(duì)前期研發(fā)階段，必須對(duì)原輔料調(diào)研、安全性評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性研究、物質(zhì)基礎(chǔ)深化研究與專屬性研究等內(nèi)容有較為完備的考察。
原料的研究，包括原藥材與炮制后用于生產(chǎn)的飲片。原藥材的代表性研究應(yīng)至少包括基原、資源、 藥用部位、生長(zhǎng)年限、采收期、產(chǎn)地加工等等，應(yīng)以實(shí) 地考察、方法實(shí)際比較、試驗(yàn)數(shù)據(jù)說明選定方式的合理性。
對(duì)于采收期的研究，在現(xiàn)行藥典中一般指明了主要采收期，比如春秋二季，在申報(bào)時(shí)則應(yīng)對(duì)不同采收期進(jìn)行詳細(xì)考察研究，比較說明，明確最佳采收期。
產(chǎn)地加工的研究，目前仍存在很多產(chǎn)地片的情況，對(duì)于在產(chǎn)地發(fā)生的凈制加工、發(fā)汗貯藏、分等級(jí) 或統(tǒng)貨處理均應(yīng)詳細(xì)考察，以區(qū)別質(zhì)量差異，不可僅 以文獻(xiàn)報(bào)道作為調(diào)研。
穩(wěn)定性研究應(yīng)參照相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行，同時(shí)穩(wěn)定性結(jié)果也對(duì)指標(biāo)成分限度制定、貯藏期貯藏方式確定有重要參考意義。如: 干姜配方顆粒，含量測(cè)定指標(biāo)成分為 6-姜辣素，其具熱不穩(wěn)定性，在品種申報(bào)研發(fā)的穩(wěn)定性試驗(yàn)考察試驗(yàn)表明，含量逐漸降低， 并伴有降解產(chǎn)生，根據(jù)復(fù)核檢驗(yàn)及生產(chǎn)結(jié)果，在申報(bào) 審評(píng)階段參照研究結(jié)果調(diào)整含量范圍，同時(shí)繼續(xù)嚴(yán) 格考察貯藏環(huán)境與有效期。
4. 2 與前期申報(bào)工作中新增內(nèi)容的提示
相比前期的配方顆粒申報(bào)，《申報(bào)要求》中明確 了在標(biāo)準(zhǔn)湯劑的表征參數(shù)中應(yīng)加入浸出物的研究。
以往申報(bào)正文標(biāo)準(zhǔn)中的浸出物制定，往往依賴 于實(shí)際生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，且僅規(guī)定了含量下限。加入浸 出物的表征參數(shù)，同樣以標(biāo)準(zhǔn)湯劑為核心，一方面考 核前端藥材的基本質(zhì)量，另一方面防止在放大生產(chǎn) 后過度提取以及輔料混合對(duì)質(zhì)量的影響。這對(duì)于穩(wěn) 定質(zhì)量、提高工藝水準(zhǔn)均有重要意義。
4. 3 小試、中試、放大生產(chǎn)( 商業(yè)批) 的相關(guān)申報(bào)內(nèi)容
中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)符合 GMP 相關(guān)要 求，在具備口服固體制劑生產(chǎn)能力與經(jīng)驗(yàn)的同時(shí)，又需要具備中藥飲片加工炮制的能力，具有較高的行 業(yè)準(zhǔn)入門檻。
對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)湯劑研究后的生產(chǎn)轉(zhuǎn)化與放大，應(yīng)仍以標(biāo)準(zhǔn)湯劑為核心，以表征參數(shù)為參照，兼顧中藥煎劑的質(zhì)量屬性，通過比較試驗(yàn)、因素水平設(shè)計(jì)，確定最佳工藝方案，并必須進(jìn)行工藝驗(yàn)證與放大生產(chǎn)驗(yàn)證。同時(shí)，建立相關(guān)中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
對(duì)于商業(yè)批生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)提供分步工藝控制關(guān)鍵參數(shù)，對(duì)于質(zhì)量發(fā)生重大偏移的情況，應(yīng)提供控制策略，建立應(yīng)對(duì)機(jī)制與質(zhì)量回顧方案。
4. 4 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及復(fù)核工作
《申報(bào)要求》強(qiáng)調(diào)關(guān)于復(fù)核用樣品與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì): 涉及藥材、飲片、成品，應(yīng)申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)湯劑的研究批次 同源; 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)包括對(duì)照品、對(duì)照藥材、對(duì)照提取物， 應(yīng)首選中國(guó)食品藥品檢定研究院( 簡(jiǎn)稱“中檢院”) 可提供的，并分清基原，如遇炮制品種，首選生品對(duì)照藥材，如確生熟品有較大差異的，應(yīng)試驗(yàn)說明，采 用對(duì)照提取物、自制對(duì)照飲片或第三方購(gòu)買的，應(yīng)同時(shí)向中檢院或相關(guān)部門進(jìn)行備案認(rèn)可，以保證試驗(yàn) 數(shù)據(jù)的適用性與科學(xué)性。
對(duì)于復(fù)核單位應(yīng)首選省級(jí)藥品檢驗(yàn)部門，并有相關(guān)復(fù)核中藥配方顆粒品種檢驗(yàn)的第三方檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)的復(fù)核數(shù)據(jù)，如與申報(bào)單位測(cè)定數(shù)據(jù)有較大偏差的，應(yīng)詳細(xì)說明，或酌情請(qǐng)省級(jí)藥品檢驗(yàn)部門再次復(fù)核確認(rèn)。
4. 5 申報(bào)要求中未明確提及，今后應(yīng)補(bǔ)充關(guān)注的問題
在《申報(bào)要求》中，關(guān)于生產(chǎn)工藝中工藝驗(yàn)證方案、共線生產(chǎn)情況、清潔驗(yàn)證的要求，未做詳細(xì)規(guī)定， 申報(bào)單位應(yīng)在依據(jù)自身品種特點(diǎn)加以關(guān)注。
對(duì)于內(nèi)源性有毒有害物質(zhì)的監(jiān)測(cè)與研究，在 《申報(bào)要求》中暫未有詳細(xì)規(guī)定，申報(bào)單位應(yīng)根據(jù)品種特點(diǎn)，深入開展質(zhì)量屬性的研究，并在全質(zhì)量鏈加 以控制，如具腎毒性成分馬兜鈴酸的關(guān)木通、廣防己等，具肝毒性成分吡咯里西啶生物堿，如馬鞭草、千 里光、佩蘭等。對(duì)于有雙重作用成分，即過量具有毒 性，少量具有藥性的品種［15］，應(yīng)建立嚴(yán)格限量要求， 質(zhì)量屬性研究不明確的，建議暫不申報(bào)。
05 小結(jié)
深刻理解和正確執(zhí)行《申報(bào)要求》，是保證中藥配方顆粒質(zhì)量的基礎(chǔ)。《申報(bào)要求》積極貫徹《技術(shù) 要求》中基于科學(xué)與風(fēng)險(xiǎn)的理念，在確保適用性的基礎(chǔ)上，借鑒藥典內(nèi)容，吸收近年來發(fā)展的新方法、 新技術(shù)、新理念，為保障我國(guó)藥品安全有效和質(zhì)量可控，提供技術(shù)與方法上的支持，為提高我國(guó)中藥配方顆粒質(zhì)量控制水平、強(qiáng)化監(jiān)管手段、促進(jìn)行業(yè)健康發(fā)展和增強(qiáng)國(guó)際影響力必將發(fā)揮重要的積極作用。
來源：Internet
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